氘恩扎鲁胺软胶囊

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氘恩扎鲁胺软胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：氘恩扎鲁胺软胶囊商品名称：海纳安®英文名称：Deutenzalutamide Soft Capsules汉语拼音：Daoenzhalu’an Ruanjiaonang

本品活性成份为氘恩扎鲁胺。化学名称：4-［3-［4-氰基-3-（三氟甲基）苯基］ -5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基］-2-氟-N-三氘代甲基苯酰胺

分子式：C21H13D3F4N4O2S分子量：467.45辅料：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯，胶囊用明胶，甘油（供注射用），山梨醇山梨坦溶液，二氧化钛。

本品为类白色椭圆形胶囊，内容物为淡黄色的澄明油状液体。

本品适用于接受醋酸阿比特龙及化疗后出现疾病进展， 且既往未接受新型雄激素受体抑制剂的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。2 / 13

40 mg

推荐剂量氘恩扎鲁胺的推荐剂量为 80 mg（2 粒 40 mg/粒软胶囊），每日一次，口服。患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物GnRHa）治疗或已接受过双侧睾丸切除术 。如果患者未能按时服药，应尽快 在当天补服处方剂量。如果错过服药一整天，应于次日仍按平常日剂量继续服药。给药方法本品为口服，不得 咀嚼、溶解或打开软胶囊，应当用水送服整粒胶囊，空腹或同餐服用均可。剂量调整在治疗期间，如果患者出现 ≥3 级毒性或不可耐受的不良反应，且不能通过给予医学干预减轻，应暂停给药，直至症状改善 至≤2 级或原有级别 ，之后以相同剂量或必要时下调剂量（40 mg）重新用药。特殊人群用药儿童及青少年尚未确定氘恩扎鲁胺在 18 岁以下的儿童或青少年患者中的安全性和有效性。老年人老年患者无需调整剂量（见

和

项）。肝功能不全轻度肝功能损害患者无需调整剂量。中度肝功能损害患者，建议谨慎使用。目前尚无本品在重度肝功能损害患者中的相关数据，故不建议此类患者使用本品（见

项）。肾功能不全轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量（见

项）。重度肾功能损害或终末期肾脏疾病患者应慎用本品（见

项）。3 / 13

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在 HC-1119-04 研究中入组了 417 例目标适应症患者，其中 3 例随机但未用药，至少使用过一次研究药物的患者， 氘恩扎鲁胺组为 274 例，安慰剂组为 140 例。本品和安慰剂的中位治疗时间为 113 天和 84 天。本品治疗组和安慰剂组中报告≥ 3 级不良反应的比例分别为 22.6%和 15.0%。本品治疗组发生率高于 1%的≥ 3 级不良反应包括贫血（6.9%）、乏力（3.6%）、高血压（2.6%）、食欲减退（2.2%）、血小板计数降低（2.2%）、高甘油三酯血症（1.5%）、癌症疼痛（1.1%）、心电图 QT 间期延长（1.1%）。安慰剂组发生率高于 1%的≥3 级不良反应包括乏力（4.3%）、贫血（2.9%）、血小板计数降低（1.4%）、高甘油三酯血症（1.4%）、癌症疼痛（1.4%）。因不良事件而中止治疗的患者比例本品治疗组和安慰剂组分别为 6.9%和 5.7%。氘恩扎鲁胺组导致治疗中止的最常见不良反应为 食欲减退（1.5%）和乏力（1.1%）。本品治疗组发生率比安慰剂组高≥2%的不良反应包括贫血、食欲减退、高甘油三酯血症、蛋白尿、血小板计数降低、白细胞计数降低、尿潜血阳性、高胆固醇血症、淋巴细胞计数降低、高脂血症、瘙痒。氘恩扎鲁胺不良反应发生率 ≥5% 的主要包括乏力、贫血、食欲减退、高甘油三酯血症、蛋白尿、高胆固醇血症、高血糖症、体重降低、心电图 QT 间期延长、血小板计数降低、肝酶升高、白细胞计数降低、尿潜血阳性、外周水肿、恶心。详见 表 1。

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表 1 HC-1119-04 研究中的不良反应氘恩扎鲁胺组（N=274） 安慰剂组（N=140）所有级别发生率 1 ≥ 3 级 所有级别发生率 ≥ 3 级全身性疾病及给药部位各种反应乏力 2 22.3 3.6 23.6 4.3外周水肿 3 5.5 0.4 6.4 0血液及淋巴系统疾病贫血 21.2 6.9 17.9 2.9代谢及营养类疾病食欲减退 20.1 2.2 16.4 0.7高甘油三酯血症 4 11.3 1.5 9.3 1.4高胆固醇血症 5 6.2 0 2.9 0高血糖症 6 5.5 0 6.4 0肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 7 10.2 0 7.9 0各类检查体重降低 8.8 0.4 8.6 0.7血小板计数降低 8.8 2.2 4.3 1.4心电图 QT 间期延长 8.0 1.1 8.6 0.7白细胞计数降低 6.6 0.4 3.6 0尿潜血阳性 8 6.2 0.4 2.9 0肝酶升高 9 5.5 0.7 9.3 0胃肠系统疾病恶心 6.9 0.4 8.6 0.71 不良事件通用术语标准（CTC AE）第 5 版2 包括乏力和疲劳3 包括外周水肿、腹壁水肿、局部水肿、面部水肿、眼睑水肿、阴茎水肿4 包括高甘油三酯血症、血甘油三酯升高5 包括高胆固醇血症、血胆固醇升高6 包括血葡萄糖升高、葡萄糖耐量受损、高血糖症7 包括蛋白尿、尿蛋白检出、尿蛋白8 包括尿潜血阳性、尿潜血、血尿症、尿中带血9 包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常

1） 对本品成分及辅料有过敏史的患者；2） 妊娠期或计划怀孕的妇女（见

项）。5 / 13

惊厥发作在氘恩扎鲁胺已完成的所有临床研究中均未观察到任何级别的惊厥发作发生。在临床研究中已排除了有癫痫病史或惊厥发作诱因的患者。鉴于同类药存在不同程度惊厥发作的风险，氘恩扎鲁胺有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用氘恩扎鲁胺。与其他药品合用氘恩扎鲁胺是药物代谢酶诱导剂，可导致一些药物疗效下降（见

项）。因此，开始本品治疗前应检查合并用药。对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物（见

项），如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与本品合用。应避免与华法林或香豆素类抗凝剂合用。与 CYP2C9 代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）联用，有潜在降低该类药物的暴露量的风险。近期心血管疾病HC-1119-04 研究排除了近期心肌梗死（前 6 个月）或已知的不稳定型心绞痛、纽约心脏协会（NYHA）Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭、QTc 间期＞500 ms 或未控制高血压的患者（静息收缩压＞170 mmHg 或舒张压＞105 mmHg ），故对这类患者处方本品时应考虑上述情况。辅料本品含山梨醇。有罕见的遗传性果糖不耐受问题的患者不得使用本品。对驾驶和使用机器能力的影响氘恩扎鲁胺对于驾驶和使用机器的能力没有影响，但考虑到同类药物有潜在发生癫痫的风险，故应告知患者在驾驶或操作机器时有关可能发生精神或神经系统疾病事件的风险。处置及处理本品时的特别注意事项本品不应由患者及其护理者以外的人处理。已经或可能妊娠的女性不应在无保护（如未戴手套）情况下处理破损或打开的胶囊。本品应放置于儿童不能触及的场所。6 / 13

避孕尚不清楚精液中是否存在氘恩扎鲁胺或其代谢物。动物试验显示出本品有生殖系统毒性（见

项）。患者在治疗期间及治疗结束后 3 个月内与具有生育能力的女性发生性行为时，应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。妊娠本品不适用于女性。禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女。孕妇使用后，可能会对未出生胎儿造成伤害，或产生潜在致流产风险（见

和

项）。哺乳本品不适用于女性。尚不明确氘恩扎鲁胺在人体中是否分布至乳汁，不能排除对哺乳婴儿的风险。生育力尚无氘恩扎鲁胺对生育力影响的临床数据。根据动物实验显示，氘恩扎鲁胺可能会降低有生育能力的男性的生育力（见

项）。

尚无在 18 岁以下儿童或青少年人群使用经验。

在 HC-1119-04 研究中接受氘恩扎鲁胺治疗的患者有 274 例，其中 29.9%的患者年龄在 75 岁及以上。研究结果显示老年患者与年轻患者安全性和有效性总体上没有明显差异。

其他药物对氘恩扎鲁胺暴露量的影响CYP2C8 抑制剂健康男性受试者口服强效 CYP2C8 抑制剂吉非罗齐（600 mg 每日 2 次）后，血浆中活性药物成分（氘恩扎鲁胺 M0 和活性代谢产物 M2）的 Cmax 下降了 19%，AUC 增加了 39%。故本品与 CYP2C8 强效抑制剂合用时无需调整剂量。CYP3A4 抑制剂健康男性受试者口服强效 CYP3A4 抑制剂伊曲康唑（200 mg 每日 1 次）后，血浆中活性药物成分（氘恩扎鲁胺 M0 和活性代谢产物 M2）的 Cmax 增加了 56%，AUC 增加了 29%, 故本品和 CYP3A4 强效抑制剂合用时无需调整剂量。7 / 13

CYP2C8 和 CYP3A4 诱导剂健康男性受试者口服中效 CYP2C8 和强效 CYP3A4 诱导剂利福平（600 mg 每日 1次）后，血浆中活性药物成分（氘恩扎鲁胺 M0 和活性代谢产物 M2）的 Cmax 增加了56%，AUC 增加了 29%, 故本品与 CYP2C8 或 CYP3A4 诱导剂合用时无需调整剂量。氘恩扎鲁胺对其他药物暴露量的影响在人混合肝微粒体中氘恩扎鲁胺对 CYP2C8 具有中度抑制作用， IC50 值为 7.87μM；对 CYP2C9 存在较弱抑制作用，IC50 值为 37.0 μM 。氘恩扎鲁胺在人肝细胞中对CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 的 mRNA 表达水平有潜在的浓度依赖性诱导作用，对CYP3A4 酶活性有诱导潜力。氘恩扎鲁胺未在人体内进行与相应酶底物的研究。建议氘恩扎鲁胺应避免与经CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A4 代谢的药物合用，以免导致这些药物疗效降低或失效。氘恩扎鲁胺与转运体的相互影响体外数据表明氘恩扎鲁胺不是转运体 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 的底物，N-去氘代甲基氘恩扎鲁胺（M2）不是P-gp 或 BCRP 的底物。体外数据表明氘恩扎鲁胺及其主要代谢物在临床相关浓度下对以下转运体无抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 和 MATE2-K以及 BSEP、P-gp 和 BCRP。

目前无药物过量的数据。

作用机制参见

。药效学体外实验显示氘恩扎鲁胺能抑制雄激素与 AR 的结合，可显著抑制 AR 高表达前列腺癌细胞系 LNCaP 细胞的增殖，诱导 LNCaP 细胞凋亡。体内动物实验显示氘恩扎鲁胺可以剂量依赖性地抑制前列腺肿瘤的生长。临床试验显示氘恩扎鲁胺在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中抗肿瘤活性明确，显著降低前列腺特异性抗原 PSA 的水平。8 / 13

药代动力学已在前列腺癌患者和健康男性受试者中评价氘恩扎鲁胺的药代动力学。单次口服给药后，氘恩扎鲁胺的平均终末半衰期（t1/2）为 5.4 天（范围：4.8 ~ 6.6 天）。每日 80mg 连续口服给药时，56 天左右达到稳态，氘恩扎鲁胺蓄积量是首次口服给药的 16.5倍左右。稳态后血浆浓度的每日波动幅度较小（峰谷比为 1.3）。氘恩扎鲁胺主要通过去氘代甲基、N-甲基苯甲酰胺水解和氰基水解等途径代谢，主要经肾脏排泄。吸收氘恩扎鲁胺软胶囊口服吸收迅速，血药浓度在 0.5 ~ 2 小时达到峰值（Cmax）。根据人体物质平衡试验的结果，氘恩扎鲁胺的口服吸收率估计至少为 85.42%。氘恩扎鲁胺不是外排转运体 P-gp 或 BCRP 的底物。氘恩扎鲁胺及其活性代谢物（M2）的平均稳态 Ctrough 值分别为 18.90 μg/mL（CV 为 14.52%）和 3.42 μg/mL（CV 为 20.98%）。食物对本品吸收程度无临床显著影响。在临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。分布在健康受试者中，单次给药 80 mg 后，其表观分布容积 Vd/F 为 40.3 L。在 mCRPC患者中，单次及多次给予 80 mg 后，Vd/F 与健康受试者相当。以上数据提示氘恩扎鲁胺分布于全身体液。氘恩扎鲁胺的血浆蛋白结合率为 98.8%。活性代谢物（M2）与血浆蛋白的结合率为 95%。生物转化氘恩扎鲁胺在人血浆中存在 2 种主要代谢物：N-去氘代甲基氘恩扎鲁胺（M2，有活性）和羧酸衍生物（ M1，无活性）。在尿液中主要有羧酸衍生物和氰基水解产物（无活性）。消除氘恩扎鲁胺在患者体内的平均表观清除率（CL/F）为 0.24 L/h。口服[14C]氘恩扎鲁胺后，总回收率为 94.96%。氘恩扎鲁胺主要通过肾脏排泄，尿中为 85.42%（主要为M1 和氰基水解产物，仅存在极少量氘恩扎鲁胺和 M2），粪便中为 9.54%（原型氘恩扎鲁胺占剂量的 2.13%）。肝功能不全氘恩扎鲁胺的药代动力学（ PK）特征在轻 度肝功能损害 （Child-Pugh：A 级、8例）、中度肝功能损害（Child-Pugh：B 级、8 例）和肝功能正常（8 例）受试者中进行了研究。单次口服氘恩扎鲁胺 80 mg 后，轻、中度肝功能不全受试者血浆活性药物9 / 13

（M0+M2）AUC0-t 与肝功能正常受试者的比值分别为 1.04 和 1.13。因此，轻度肝功能不全受试者服用本品时不需要对临床剂量进行调整。而中度肝功能不全患者，建议谨慎使用。肾功能不全本品尚未在肾功能损害患者中开展临床研究。氘恩扎鲁胺为恩扎卢胺的氘代化合物，其代谢产物水平低于恩扎卢胺。基于恩扎卢胺的群体药代动力学分析，在肌酐清除率（CrCL）≥30 mL/min 的患者中，肾功能对药物及其代谢产物的清除影响甚微。因此，可推断轻至中度肾功能损害（ CrCL≥30 mL/min ）患者使用氘恩扎鲁胺时无需调整剂量。重度肾功能损害（CrCL < 30 mL/min ）或终末期肾病患者尚无数据，应慎用本品。

在 HC-1119-04 研究中评价了本品在 mCRPC 患者中的疗效和安全性。HC-1119-04研究是一项既往醋酸阿比特龙和多西他赛治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。本研究共入组 417 例患者，按 2:1 随机分配接受氘恩扎鲁胺 80 mg（N=276 例）或安慰剂（N=141 例）治疗，每日 1 次口服给药，直至疾病进展或不可耐受。研究中将转移病灶部位（内脏或非内脏）和是否使用过多西他赛作为分层因素。主要疗效指标为研究者评估的无影像学进展生存期 rPFS，根据实体肿瘤疗效评价标准 RECIST1.1（针对除骨病灶之外的所有病灶）或前列腺癌工作组 PCWG3 标准（针对骨骼病灶）定义影像学进展。氘恩扎鲁胺组和安慰剂组患者之间基线的人口统计学和疾病特征分布均衡。两组平均年龄分别为 70.4 岁和 71.8 岁。所有患者的病理类型均为前列腺腺癌。所有患者都接受过醋酸阿比特龙治疗，共 286 例患者（占 68.6%）既往接受过多西他赛治疗（氘恩扎鲁胺组为 68.8%，安慰剂组为 68.1%）。共 116 例患者（占 27.8%）入组时存在内脏转移病灶（氘恩扎鲁胺组为 27.9%，安慰剂组为 27.7%）。患者入组时基线 ECOG 评分为 0 分共 60 例（氘恩扎鲁胺组为 16.3%，安慰剂组为 10.6 % ），ECOG 评分为 1 分共 155 例（氘恩扎鲁胺组为 37.0%，安慰剂组为 37.6 %），ECOG 评分为 2 分共 202 例（氘恩扎鲁胺组为 46.7%，安慰剂组为 51.8%）。研究表明，主要疗效指标 rPFS 的统计分析结果显示：相较于安慰剂组，氘恩扎鲁胺治疗可将影像学进展或死亡的风险降低 42%，具有显著统计学意义（HR = 0.58 ，95%10 / 13

CI: 0. 439, 0.770; p = 0.0001 ）；中位 PFS 分别为 3.7 个月和 5.6 个月。接受过多西他赛治疗 rPFS 的 HR 为 0.61 (95%CI: 0.434, 0.845; p = 0.0027) 。总生存期 OS 的 HR 为 0.95(95% CI: 0.731, 1.239)。表 2 HC -1119-04 研究疗效数据的汇总-意向性分析人群氘恩扎鲁胺组(N = 276)安慰剂组(N = 141)主要疗效终点研究者评估的 rPFSPD 或者死亡 n (%) 135 (48.9) 83 (58.9)中位数(95% CI) 5.55 (4.830, 7.360) 3.71 (2.860, 5.490)分层 HR (95% CI) 0.58 (0.439, 0.770)分层 Log-Rank 检验 p 值 0.0001

图 1 研究者评估的 rPFS Kaplan-Meier 曲线–意向性分析人群（ITT）

药理作用氘恩扎鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路，可竞争性抑制雄激素与雄激素受体结合，进而抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与 DNA 的相互作用。氘恩扎鲁胺主要代谢物 N-去氘代甲基-氘恩扎鲁胺与已上市药物恩扎卢胺主要代谢物 N-去甲基-恩扎卢胺的结构式一致，该主要代谢物对雄激素受体的结合亲和力与

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恩扎鲁胺相似。氘恩扎鲁胺在体外 可抑制前列腺癌细胞增殖并诱导其凋亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低肿瘤体积。毒理研究遗传毒性氘恩扎鲁胺 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性氘恩扎鲁胺在动物重复给药毒性试验中可见与药理作用相关的雄性生育力损伤作用。在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，雌雄大鼠经口给予氘恩扎鲁胺 3、10、30mg/kg/天（以 AUC 计，雄鼠暴露量约为人推荐剂量 80 mg/天的 0.14、0.46、0.96 倍），给药剂量≥3 mg/kg/天时可见雄性大鼠精囊腺萎缩，当给药剂量≥10 mg/kg/天时，可见雄性大鼠睾丸间质细胞增生，前列腺和凝固腺萎缩。各剂量组雄鼠大鼠的精子分析指标未见异常。在犬 4 周重复给药毒性试验中，经口给予氘恩扎鲁胺 10、30、90 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 80 mg/ 天的 0.72、0.83、0.85 倍），给药剂量≥10mg/kg/天时可见睾丸、附睾及前列腺萎缩。在犬 39 周重复给药毒性试验中，经口给予氘恩扎鲁胺 3、10、30 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 80 mg/ 天的 0.41、0.90、0.89 倍），给药剂量≥3 mg/kg/天时可见曲细精管变性/萎缩、附睾附睾管萎缩、精子减少、前列腺萎缩；给药剂量为 3、10 mg/kg/天时可见睾丸间质细胞增生。恩扎卢胺小鼠胚胎-胎仔发育毒性文献资料显示，器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予恩扎卢胺 10 或 30 mg/kg/ 天，可见发育毒性。给药剂量≥10 mg/kg/ 天时可见胚胎-胎仔死亡（着床后丢失和再吸收增加）和肛殖距缩短，给药剂量为 30 mg/kg/天时可见腭裂和腭骨缺失。给药剂量 30 mg/kg/天可导致母体毒性。小鼠试验中 1、10 和 30mg/kg/天剂量时的全身暴露量（AUC）分别约为患者暴露量的 0.04、0.4 和 1.1 倍。兔在器官发生期（妊娠第 6-18 天）给予恩扎卢胺，剂量高达 10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为患者暴露量的 0.4 倍）未见发育毒性。致癌性氘恩扎鲁胺尚未开展致癌性研究。恩扎卢胺致癌性文献资料显示，雌雄大鼠连续两年分别经口给予恩扎卢胺 10、30和 100 mg/kg/ 天，恩扎卢胺在所有剂量水平（以 AUC 计，≥0.3 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠良性胸腺肿瘤、良性睾丸间质细胞瘤发生率增加；在 30 mg/kg/ 天或12 / 13

以上剂量水平（以 AUC 计，≥0.8 倍人体临床暴露量）下可引起雌雄动物垂体远端腺瘤发生率增加； 恩扎卢胺在 100 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，相当于 1.4 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠乳腺纤维腺瘤、膀胱尿路上皮乳头状瘤和膀胱尿路癌发生率增加，雌性大鼠良性卵巢颗粒细胞瘤发生率增加。以上大鼠致癌性试验结果与恩扎卢胺的药理学作用相关，并且间质细胞瘤在大鼠上比人类更易发生。目前大鼠胸腺瘤、垂体腺瘤和乳腺纤维腺瘤与人的关系尚不清楚，其潜在相关性尚不能排除。雌雄 rasH2转基因小鼠连续 26 周、每日 1 次经口给予恩扎卢胺，给药剂量高达 20 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。

密封，不超过 30℃干燥处保存。请在原包装中保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔制成的泡罩包装；外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合袋。14 粒/板，2 板/袋，1 袋/盒。

36 个月

YBH11022025

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