氟[18F]贝他苯注射液

本品活性成份为氟[18F]贝他苯，其中放射性核素为氟[18F]。化学名称：4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[18F]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺

分子式：C21H2618FNO3分子量：358.44辅料：维生素 C、维生素 C 钠、无水乙醇、聚乙二醇 400、注射用水。

50-5000MBq/mL

109.8 分钟

放射性活度：MBq；体积：mL；标示时间：年 月 日 时 分。

本品是一种用于脑正电子发射断层扫描（PET）显像的放射性诊断药，应用于测定阿尔茨海默病（AD）和其他认知功能下降成年患者脑内β-淀粉样蛋白神经炎性斑块的水平。本品阴性显像结果说明图像采集时大脑中未见或仅有少量β-淀粉样蛋白神经炎性斑块沉积，不符合 AD 的神经病理学诊断，提示由 AD 引起的患者认知障碍的可能性较低。阳性显像结果说明大脑中有中度至频繁β-淀粉样蛋白神经炎性斑块沉积。已有的神经病理学检查结果表明，此量级的淀粉样神经炎性斑块可存在于 AD 患者中，但也可能存在于其他类型的神经系统疾病患者以及认知正常的老年人中。本品可以为评价 AD 和其他痴呆症提供辅助检测。使用限制本品图像呈阳性不能确诊为 AD 或任何其他认知功能障碍；本品在以下方面的安全性和有效性尚不明确：预测痴呆症或其他神经系统疾病的进展情况；监测治疗应答。

辐射安全-药物处置本品为放射性药物，处置时需要采取合适的安全性措施以最小化用药期间的辐射暴露（见

）。处置或注射本品时应穿戴防水手套和有效的辐射屏蔽服，包括屏蔽玻璃注射器的铅容器。放射性药物（包括本品）必须由经过专门培训且具有安全使用和处置放射性材料经验的合格医师或在其监督下使用，医师的经验和培训应经相应的政府机构批准，授予放射性药物使用许可。推荐剂量和给药说明本品推荐剂量为 300MBq（8.1mCi），最大化学剂量为 30 μg，通过单次缓慢静脉推注给药（6 秒/mL），注射体积最大不超过 10 mL。根据患者的体重和图像采集参数，剂量可能变化（见

）。用药前检查注射液，如含颗粒物则不得使用。抽取及注射本品时应采用无菌技术和辐射屏蔽，给药体积不得超过放行检验报告中

。本品不得稀释。临注射前使用放射性活度计测定本品的活度。为避免局部外渗导致辐射以及成像伪影，本品必须通过静脉给药。用药前注射生理盐水以确认留置套管通畅。推荐于手臂大静脉注射（6 秒/mL），随后用约 10 mL 生理盐水冲洗。依据适用法规以安全的方式处置未使用的药物。图像采集指南在本品给药后 45-130 分钟内开始采集 PET 图像（推荐给药后 90-110 分钟内开始采集 PET 图像），持续 15-20 分钟。患者处仰卧位，固定头部，使脑部（包括小脑）置于 PET 扫描仪视野中。如需要可使用束带或有弹性的头部固定装置减少头部移动。重建应包括衰减校正，使横断面像素大小在 2-3 mm 之间。图像显示和判读本品图像仅可由成功完成了上市许可持有人提供的电子培训或现场培训的阅片人进行判读（见

）。本品图像判读的目的是提供对脑β-淀粉样蛋白神经炎性斑块密度的评估，而不是做出临床诊断。图像判读应独立于患者的临床表现，单独依据大脑区域图像特征进行判读。图像显示PET 图像应使用灰度或逆灰度于横断面方向显示。出于额外定位目的，也可能使用矢状面和冠状面成像。CT 或 MRI 图像有助于识别脑部的解剖区域，但在图像判读时应按照推荐方法仅使用 PET 横断面图像进行评估。图像判读图像判读采用阅片方法，比较大脑皮层灰质与邻近白质中的显像剂摄取程度。应确定 PET 图像中显示的解剖位置对应于白质结构（如小脑白质或胼胝体压部）区域，以帮助阅片人定位。图像应以系统的方法判读和评估，从小脑开始，移动到外侧颞叶、额叶、后扣带回/楔前叶、顶叶。皮层灰质区域的大多数断层受累，才能被评估为存在“显像剂摄取”。对于每位患者，PET 图像评估被归类为“β-淀粉样蛋白阳性”或“β-淀粉样蛋白阴性”，该判读基于以下 4 个大脑区域中的灰质显像剂摄取：颞叶、额叶、后扣带回/楔前叶、顶叶。“评估规则”

β-淀粉样蛋白阴性：所有 4 个大脑区域中灰质显像剂摄取（即信号强度）均低于白质（无β-淀粉样蛋白沉积）β-淀粉样蛋白阳性：4 个大脑区域中至少 1 个出现灰质显像剂摄取较小面积等同或高于白质，扩展越过白质边界到达外皮质边缘，涉及大多数断层（“中度”β-淀粉样蛋白沉积）；或 4 个大脑区域中至少 1 个出现灰质显像剂摄取大面积等同或高于白质，扩展越过白质边界到达外皮质边缘，涉及整个区域的大多数断层（“明显”β-淀粉样蛋白沉积）。尚无已知能区分“中度”和“明显”β-淀粉样蛋白沉积的临床或病理相关参数。4 个大脑区域的阳性和阴性显像示例见图 1。图 1. 阴性（上排）和阳性（下排）PET 显像的横断面图像

在阴性和阳性图像中均可见白质（箭头）和灰质之间的差异。可以观察到头皮和后矢状窦（箭头尖）中的脑外显像剂摄取。

在阴性图像中可见白质（箭头）的“刺状”或“山状”外观，并且，由于灰质中的显像剂摄取较低，放射性信号不会到达大脑外缘（虚线）。而由于灰质中的显像剂摄取，阳性图像显示出脑实质外缘（虚线）的“饱满”、光滑外观。

在阴性图像中可见额叶中白质（箭头）的“刺状”外观。阳性图像显示，由于灰质信号增加，这些区域中的显像剂摄取具有“饱满”、光滑的外观（虚线）。

胼胝体压部（箭头）附近和后方的区域在阴性图像中显示为低强度“孔”（圆圈），而这个孔在阳性图像中被“填满”（圆圈）。

在阴性图像中，可以很容易地识别顶叶之间的中线（长箭头）；白质具有刺状外观（短箭头），在大脑外缘（虚线）附近的信号较低。而在阳性图像中，顶叶之间的中线相较不容易识别；由于显像剂摄取延伸到大脑的外缘，皮质区域被“填满”并且显示出光滑的外观。一些图像因图像噪声、脑萎缩（皮质变薄）、图像模糊可导致判读困难。如果有融合的 CT 图像，则可能用于显示本品摄取与灰质解剖之间的关系。

成人患者静脉注射本品后估算的内辐射吸收剂量见表 1。表 1. 静脉注射本品估算的内辐射吸收剂量器官/组织每单位注射活度的平均内辐射吸收剂量[mcGy/MBq]肾上腺13脑13乳房7胆囊壁137心脏壁14肾脏24肝脏39下大肠壁35肺部15肌肉10成骨细胞15卵巢16胰腺14红骨髓12皮肤7小肠31脾脏10胃壁12睾丸9胸腺9甲状腺8上大肠壁38膀胱壁70子宫16全身11有效剂量（μSv/MBq）19全屏查看表格成人受试者接受注射 300MBq（8.1mCi），本品产生的有效剂量为 5.8mSv。使用 CT 扫描进行图像重建的衰减校正（如：在 PET/CT 显像中进行的）会增加辐射暴露。使用螺旋 CT 的诊断性头部扫描平均有效剂量为 2.2±1.3mSv（CRCPD Publication E-07-2，2007）。实际的辐射剂量取决于操作员和 CT 设备。因此，本品给药所产生的辐射剂量和随后在 PET/CT 扫描仪扫描过程中暴露的总辐射暴露剂量估算为 8mSv。

本品不适用于儿童。

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，也不能反应临床实践中观察到的不良反应发生率。本品的总体安全性基于 872 例接受 1090 次氟[18F]贝他苯给药的受试者数据。未报告与本品给药相关的严重不良反应。注射本品的受试者中观察到的最常见的药物不良反应为注射部位红斑、刺激、疼痛。所有不良反应均为轻至中度，且持续时间短。本品临床试验中最常报告的不良反应（发生率 ≥ 1%）见表 2。表 2. 临床试验中报告的发生率 ≥ 1% 的不良反应（872 例受试者 1090 次给药）不良反应n（%）注射/给药部位红斑18（1.7）注射部位刺激12（1.1）注射部位疼痛37（3.4）全屏查看表格

无。

图像判读错误及其他错误的风险在图像判读时采用本品评估大脑β-淀粉样蛋白神经炎性斑块密度时可能出现错误（见

）。图像判读应独立于患者的临床信息进行。尚未评估在图像判读时使用临床信息，是否会导致判定错误。在本品的图像中，严重脑萎缩可限制脑灰质和白质的区分，可能发生判定错误。运动伪影会导致图像失真，也可能导致判定错误。本品阳性显像结果说明在图像采集时存在β-淀粉样蛋白神经炎性斑块，而阴性显像结果不能排除将来发展为β-淀粉样蛋白神经炎性斑块的可能性。放射性风险本品与其他放射性药物相似，可导致患者长期蓄积性辐射暴露。长期蓄积性辐射暴露与癌症风险增加相关。确保采用安全处置方式使患者及医护人员免受非故意的辐射暴露（见

）。

氟[18F]贝他苯为18F 标记的二苯代乙烯衍生物，可与脑中β-淀粉样斑块结合。18F 同位素产生正电子信号，可由 PET 扫描仪检测。[3H]氟贝他苯体外结合试验显示 AD 患者额叶皮质匀浆有 2 个结合位点（Kd 为 16nM 和 135nM）。采用放射自显影法检测到的 AD 患者尸检脑样本中氟[18F]贝他苯与β-淀粉样斑块的结合与免疫组织化学和 Bielschowsky 银染（BSS）检测结果均相关。氟[18F]贝他苯不与 AD 患者组织中的 tau 或α-突触核蛋白结合。采用放射自显影技术结合免疫组织化学进行研究，结果表明氟[18F]贝他苯或氟[19F]贝他苯均不与额颞叶痴呆患者脑组织中 AT8 阳性的 tau 沉积结合。

受试者静脉注射 300MBq 本品，10 分钟后约 6% 的注射放射性活度分布于大脑中。注射 20 分钟后氟[18F]贝他苯血浆浓度下降约 75%，50 分钟后下降约 90%。在 45-130 分钟成像窗口期，血液循环中的18F 主要与氟[18F]贝他苯的极性代谢产物相关。氟[18F]贝他苯与血浆蛋白的结合率为 98.5%，主要通过肝胆途径从血浆中消除，平均生物半衰期约为 1 小时。体外研究表明，氟贝他苯代谢主要由 CYP2J2 和 CYP4F2 催化。注射后 12 小时，约 30% 的注射放射性活度随尿液排泄，几乎全部为极性代谢产物，仅检测到痕量的母体氟[18F]贝他苯。采用人肝微粒体的体外试验研究表明，临床给药剂量下，氟贝他苯体内浓度下不会抑制细胞色素 CYP450 酶。

国外在 3 项单臂临床研究（研究 A-C）中对不同程度认知功能障碍受试者的 PET 图像进行了评估，包括同意参加尸检脑组织捐赠计划的临终受试者。受试者接受本品注射（剂量范围从 240MBq 到 360MBq）和 PET 显像，然后由对所有临床信息不知情的独立阅片人判读图像。真实标准（SoT）是基于对所有临床信息（包括 PET 显像结果）不知情的病理学共识小组采用 Bielschowsky 银染法（BSS）对 6 个脑区域进行组织病理学评估。本品 PET 显像结果（阴性或阳性）对应于基于阿尔茨海默病联合登记协作组织（CERAD）标准使用神经炎性斑块计数得出的组织病理学衍生斑块评分（表 3）。对于受试者水平 SoT，如果在 6 个区域中的任何 1 个区域中β-淀粉样蛋白神经炎斑块超过稀疏，则将受试者分类为阳性；如果任何区域的β-淀粉样蛋白神经炎斑块均未被评估为超过稀疏，则将受试者归类为阴性。表 3. β-淀粉样蛋白神经炎性斑块计数与图像结果的相关性斑块计数CERAD 评分氟[18F]贝他苯 PET 图像结果<1无阴性1-5少量6-19中度阳性≥ 20频繁全屏查看表格研究 A 评估了 205 名受试者的 PET 图像，并将结果与研究期间死亡受试者脑β-淀粉样蛋白神经炎斑块密度的尸检真实标准评估进行比较。受试者的中位年龄为 79 岁（范围 48 至 98 岁），52% 为男性。根据病史，该研究包括 137 名 AD 受试者、31 名非 AD 痴呆受试者、5 名路易体痴呆（DLB）受试者、32 名没有痴呆临床证据的受试者。将来自 82 名尸检受试者的图像结果与受试者水平的组织病理学 SoT 进行比较。3 名阅片人在接受面对面阅片培训后，使用临床适用的图像阅片方法判读图像（见

）。在尸检时，受试者水平的脑β-淀粉样蛋白神经炎斑块密度分类为：频繁（n = 31）、中度（n = 21）、少量（n = 17）、无（n = 13）。研究 A 的结果列于表 4 和表 5 中。在研究 B 中，5 名独立盲态阅片人接受临床适用的电子培训图像阅片方法（见

），并评估了研究 A 招募的 82 名临终受试者的 PET 图像。对于 45 名受试者，本品显像和死亡之间的间隔不到 1 年，23 名受试者为 1 至 2 年，14 名受试者为 2 年以上。研究 B 的结果参见表 4 和表 5。研究 C 评估了采用临床适用的电子培训图像阅片方法的可靠性和重现性（见

）；纳入了先前临床研究具有不同诊断结果的受试者的 461 张 PET 图像。5 名新阅片人评估了以随机方式提供的具有真实标准（54 名接受尸检的受试者）和不具有真实标准（51 名轻度认知障碍受试者、182 名 AD 受试者、35 名其他痴呆受试者、5 名帕金森氏病（PD）受试者和 188 名健康受试者）受试者的 PET 图像。在 461 名受试者中，中位年龄为 72 岁（范围 22 至 98），197 名为女性，359 名为高加索人。表 6 中列出了研究 C 中各受试者组的图像重现性数据。所有 5 名阅片人的阅片人间一致性 Kappa 系数为 0.79（95％CI0.77，0.83）。54 名具有 SoT 受试者的评估结果与在研究 A 和 B 中观察到的相似。此外，从 46 张图像（10%）评估了阅片人内重现性；5 名阅片人的阅片人内一致性在 91% 至 98% 之间。表 4. 按阅片人培训方法列出的用 BSS 作为真实标准的阅片结果表 5. 按阅片人培训方法列出的正确和错误阅片结果BSS 为组织病理学真实标准表 6. 各组受试者中阅片人之间阅片结果的重现性aa不包括无显像结果的受试者（每组 2-6%）。b给出的数据为第一列各受试者组中 5 名阅片人均判读为阳性显像的中位数量。阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）、健康志愿者（HV）。其他类型痴呆包括 DLB、额颞叶痴呆、血管性痴呆和伴随 PD 的痴呆。

遗传毒性氟贝他苯 Ames 试验、体外染色体畸变试验结果为阴性。

北京先通国际医药科技股份有限公司

天津原子高科同位素医药有限公司