氟伐他汀钠胶囊

活性成份：氟伐他汀钠化学名称：[R，S-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1 氢-吲哚-2-基]-3，5-二羟-6-庚酸钠分子式：C24H25FNO4Na分子量：433.46

20 mg；40mg

用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常(Fredrickson Ⅱa 和Ⅱb 型)。

在开始本品治疗前及治疗期间，患者必须坚持低胆固醇饮食。常规剂量推荐剂量为 20 或 40 毫克，每日一次。晚餐时或睡前吞服。要根据个体对药物和饮食治疗的反应以及公认的治疗指南来调整剂量。胆固醇极高或对药物反应不佳者.可增加剂量至 40 毫克每日两次。给药后，四周内达到最大降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 作用。长期服用持续有效。肾功能不全患者的剂量由于本品几乎完全由肝脏清除，仅有不到 6% 的药物进入尿中，因此.对轻至中度肾功能不全的患者不必调整剂量。严重肾功能不全的患者不能用本品治疗。

仅对 9~16 岁杂合子家族性高胆固醇血症的青少年患者服用氟伐他汀进行了研究。建议的起始剂量为每天氟伐他汀钠胶囊 20 mg。可以在 6 周内逐渐调整到最大剂量，最大剂量为氟伐他汀钠胶囊 40 mg 每天两次或者氟伐他汀钠缓释片 80 mg 每天一次。应当根据治疗目标使用个体化剂量。对年龄小于 18 岁的患者进行的安全性和有效性研究的治疗期尚未超过 2 年。没有儿童人群的药代动力学数据。

药物不良反应在表 1 中按照 medDRA 系统器官分类列出。在每个系统器官分类中，根据其发生率对不良反应进行排列，最常见的不良反应排在首位。在每一个频率组中，将不良反应以严重性程度为序降序排列。此外，采用下列常规分类方法（CIOMS Ⅲ分类方法），对每项药物不良反应的发生率定义如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100， <1/10）；不常见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）以及非常罕见（<1/10000）。最常见药物不良反应为轻微的胃肠道症状，失眠和头痛。血液及淋巴系统疾病非常罕见： 血小板减少免疫系统疾病罕见：超敏反应，如皮疹、荨麻疹等非常罕见：过敏性反应精神疾病常见： 失眠神经系统疾病常见：头痛非常罕见：与高脂血症有关的感觉异常、感知迟钝，感觉减退血管性疾病非常罕见： 血管炎胃肠道疾病常见：恶心、腹痛、消化不良非常罕见：胰腺炎肝胆疾病非常罕见：肝炎皮肤和皮下组织疾病非常罕见：其它皮肤反应 (如湿疹，皮炎、疱疹)、面部水肿以及血管性水肿肌肉骨骼以及结缔组织疾病罕见：肌痛、肌无力以及肌病非常罕见：横纹肌溶解、肌炎、红斑狼疮样反应实验室检查常见：血肌酸激酶升高、血转氨酶升高其它自发报告和文献报告的药物不良反应（发生频率未知）下列药物不良反应来自来适可上市后经验，通过自发报告和文献报告获得。因为对这些不良反应进行自发报告的人群样本量大小未知，所以不能对不良反应的发生率进行可靠地估算，因此将这些不良反应的发生率归类为“未知”。按照 MedDRA 的系统器官分类对药物不良反应进行列表。在每个系统器官分类中，将药物不良反应以严重性程度为序降序排列。

勃起障碍。儿童人群两项临床试验在患有杂合子型家族性高胆固醇血症的儿童和青少年患者中评价了氟伐他汀的安全性，研究结果与成人患者中进行的一项研究结果类似。两项在儿童和青少年中进行的临床研究中，所有受试者的生长发育情况和性成熟情况都正常。试验室检查异常和其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂及降脂药物一样，使用氟伐他汀可能出现肝功能的生化检查异常。少数患者（1~2%）转氨酶超过正常值上限 3 倍。极少数患者（0.3%~1.0%）的肌酸激酶（CK）超过正常上限值的 5 倍。

已知对氟伐他汀或药物的其它任何成份过敏的患者。活动性肝病或持续的不能解释的转氨酶升高的患者。怀孕和哺乳期妇女以及未采取可靠避孕措施的育龄妇女。

肝功能某些他汀类药物有致死性或非致死性肝功能衰竭的上市后报告，其中包括氟伐他汀钠。尽管此类肝功能衰竭尚无法确认与本品有因果关系，但仍建议患者应报告一切与肝功能衰竭有关的潜在症状或体征（如：恶心、呕吐、食欲降低、黄疸、脑功能损伤、皮肤易破损及出血）。如出现以上症状应考虑停药。和其他降脂药物一样，所有患者要在开始服用药物之前及开始治疗后第 12 周或者剂量增加时，需要定期进行肝功能检查。如果谷丙转氨酶 (ALT) 或谷草转氨酶 (AST) 升高大于正常上限的 3 倍或以上，应该停药。有个别关于可能是药物引起肝炎的报告，停药后可缓解。慎用于有肝脏疾病或大量饮酒的患者。骨骼肌功能服用其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂的患者有发生肌病 (包括肌炎和横纹肌溶解症) 的报告。使用氟伐他汀很少有肌病的报道，肌炎和横纹肌溶解的报道极为罕见。如出现不明原因的弥漫性肌肉疼痛，触痛或无力和/或明显的肌酸激酶 (CK) 水平升高.要考虑肌病，肌炎或横纹肌溶解。因此应该告知患者出现上述情况要立即报告，特别是伴有无力或发热。无论是否确诊出现肌肉相关疾病，只要 CK 水平显著升高 (超过正常上限 5 倍)，则应停止氟伐他汀治疗。肌酸激酶的测定目前在使用他汀类药物的患者中，在无相关症状的情况下没有证据显示需要常规监测血浆肌酸激酶或其他肌肉相关酶类。如果测定肌酸激酶，应该避免剧烈运动或者存在任何可疑的引起 CK 升高的其他情况，否则难以解释和分析。治疗前和其他他汀类药物一样，氟伐他汀应该慎用于具有横纹肌溶解及其并发症的易患人群。在下列情况下，使用前要测定肌酸激酶水平：肾脏损伤；甲状腺功能低下；遗传性肌病的家族史或个人史；既往使用他汀或贝特类药物的肌毒性史；酗酒；脓毒血症；低血压；创伤；大型手术；重度代谢、内分泌病或电解质紊乱；未控制的癫痫；高龄患者（>70 岁），根据是否存在其他的横纹肌溶解的易患因素判断是否需要测定。在此情况下，医生需要评估治疗的风险和相关的效益.并进行临床监测。如果 CK 水平在基线时显著升高 (超过正常上限 5 倍)，在 5-7 天之后需要重复测定来确认结果，如果 CK 水平仍然显著升高 (超过正常上限 5 倍)，不应开始治疗。治疗过程中如果在接受氟伐他汀治疗的患者中出现肌肉相关的症状如疼痛，无力或痉挛，应该测定其 CK 水平.如果 CK 水平显著升高 (超过正常上限 5 倍) 应该停止治疗。如果出现严重的肌肉症状导致日常生活不适，即使 CK 水平小于等于正常上限 5 倍，也应该考虑停止治疗。如果症状缓解，CK 水平恢复正常，可以考虑在密切监测下重新使用最低剂量氟伐他汀或其他他汀类药物。有报道他汀类药物在联合使用免疫抑制药物 (包括环孢素) ，贝特类药物，烟酸或红霉素时，发生肌病的危险性增加。但是在临床试验中，氟伐他汀和烟酸，贝特类药物或环孢素的合用没有观察到这种现象。上市后监测发现个别病例出现氟伐他汀与环孢素联合用药或氟伐他汀与秋水仙素联合用药后出现肌病。本品在这类患者中应该慎重使用 (见

) 。纯合子家族性高胆固醇血症对这种罕见情况，氟伐他汀无临床应用的数据。

药物分类：HMG-CoA 还原酶抑制剂。氟伐他汀是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂，可与 HMG-CoA 还原酶竞争，抑制 HMG-CoA 转化为 3-甲基-3，5-二羟戊酸，而 3-甲基-3，5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成。降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白 (LDL) 受体的合成，提高 LDL 微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。在高胆固醇血症和混合性血脂紊乱的患者中，本品可以减少总胆固醇 (TC)，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，载脂蛋白 B(apo-B) 和甘油三酯 (TG) 水平，增加高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平。在使用药物 2 周内出现良好的治疗效果，从治疗开始 4 周之内出现最大的效应，此效应在整个治疗过程中持续存在。

吸收健康志愿者空腹服用氟伐他汀后，吸收迅速，在 1 小时内达到峰值血药浓度，绝对生物利用度为 24% (9-50%)，进食对生物利用度有所影响，但是不会延长药物的吸收。在稳态状态下与晚饭后 4 小时给药相比，晚饭后即时给药会导致 Cmax 降低 2 倍，Tmax 增加 2 倍。在以超过 20 mg 的剂量进行单次或多次给药后，氟伐他汀表现出饱和的首过效应，致使血浆中氟伐他汀的浓度显著升高。分布氟伐他汀主要作用于肝脏，肝脏也是其代谢的主要器官。氟伐他汀的表观分布容积 (Vz/f) 为 330 升。超过 98% 的循环药物与血浆蛋白结合，这种结合与氟伐他汀，华法令，水杨酸和格列苯脲的血药浓度无关。代谢氟伐他汀主要在肝脏中代谢。循环药物主要为氟伐他汀原形和无药理学活性的代谢产物 N-去异丙基丙酸。羟化的代谢产物有药理学活性，但不进入全身血液循环。氟伐他汀在人类肝脏的代谢途径已经被阐明，氟伐他汀的生物转化是通过多种细胞色素 P450 (CYP) 的替代途径完成的，这使抑制细胞色素 P450 对氟伐他汀的代谢影响很少，而对细胞色素 P450 的抑制是药物相互作用的主要原因。一些体外试验研究了氟伐他汀对细胞色素 P450 同工酶的抑制作用。氟伐他汀只会抑制通过 CYP2C9 代谢的化合物的代谢。这提示了氟伐他汀和以 CYP2C9 为作用底物的化合物可能存在竞争性的相互作用，这些药物包括双氯酚、苯妥英，甲苯磺丁脲和华法令，但临床上尚无数据证实。消除健康志愿者服用3H 标记的氟伐他汀后大约 6% 的放射性活性出现在尿中，93% 在粪便中，排出的氟伐他汀只占不到标记总量的 2%。氟伐他汀的血浆清除率 (CL/f) 为 1.8±0.8l/min。服用氟伐他汀 80 mg/日的稳态血浆浓度未显示蓄积效应。口服 40 mg 后终末半衰期为 2.3±0.9 小时。氟伐他汀和晚餐同时服用与在晚餐后 4 小时服用的 AUC 无明显不同。特殊情况下的药代动力学在一般人群中，氟伐他汀的血浆浓度并不随年龄和性别而改变。但是，在妇女和老人中发现对其治疗反应增强。因为氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。对于具有肝病史以及饮酒过量的患者，应谨慎使用氟伐他汀钠。氟伐他汀的 AUC 和 Cmax 在肝功能不全患者体内增加为正常水平的 2.5 倍。主要是由于肝功能不全导致代谢作用降低。

急性毒性氟伐他汀在小鼠的 LD50大于 2 g/kg，在大鼠的 LD50大于 0.7 g/kg。重复剂量毒性在大鼠.兔子、狗、猴子、小鼠以及仓鼠中进行了深入的毒性研究.评价氟伐他汀的安全性。研究结果与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂的结果相同，例如啮齿类动物非腺型胃部的细胞增生和过度角化，狗出现白内障，啮齿类动物出现肌病。大多数试验动物的肝脏出现轻微的变化，狗、仓鼠和猴子的胆囊出现变化，大鼠甲状腺重量增加、仓鼠睾丸出现病变。尚无试验数据表明，氟伐他汀和其它此类药物对狗 CNS 血管及变性方面有所影响。致癌性以每天 6、9、18 mg/kg 的给药剂量 (一年后将剂量增加到每天 24 mg/kg) 进行的一项大鼠致癌性研究，以获得最大耐受剂量。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量 (口服给药 40 mg) 下血药浓度的 9、13 和 26-35 倍。在每天 24 mg/kg 的剂量水平下，出现胃前鳞状细胞乳头状瘤和胃前癌的机率非常低。此外，对于每天按 18-24 mg/kg 给药的雄性大鼠，甲状腺滤泡细胞瘤以及甲状腺滤泡细胞癌的发病率有所升高。以每天 0.3、15、30 mg/kg 的给药剂量进行小鼠致癌性研究，与大鼠致癌性研究一样，在每天 30 mg/kg 剂量下的雄性和雌性小鼠以及在每天 15 mg/kg 的雌性小鼠，其胃前鳞状细胞乳头状瘤的机率明显增加。在这样的给药剂量下，相当于人治疗剂量 (口服给药 40 mg) 下血药浓度的 0.2，10 和 21 倍。大鼠和小鼠出现胃前肿瘤是由于动物的胃部长期与氟伐他汀直接接触而导致细胞增生，而不是药物具有致癌作用。给予氟伐他汀后，大鼠甲状腺滤泡细胞瘤发生率有所增加，这与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂的试验结果相同。与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂不同的是，氟伐他汀钠并未导致肝脏肿瘤发生率增加。致突变性通过体外试验发现，无论是否存在大鼠肝脏代谢活性，氟伐他汀均没有出现致突变性。主要试验包括：采用鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌的突变菌株进行的微生物突变试验；BALB/3T3 的恶性变异分析：大鼠肝细胞的异常 DNA 合成，V79 中国仓鼠细胞染色体异常：HGPRT V79 中国仓鼠细胞等。并且，氟伐他汀在大鼠或小鼠体外试验中没有出现致突变性。生殖毒性在一项生殖毒性动物试验中，雌性大鼠的给药剂量分别为每天 0.6、2、6 mg/kg，雄性大鼠的给药剂量分别是 2、10、20 mg/kg，氟伐他汀没有出现任何生殖毒性。在一项对大鼠 (1、12 以及 36 mg/kg) 和兔子 (0.05、1 以及 10 mg/kg) 进行的致畸试验中，结果显示氟伐他汀在高剂量下具有母代毒性，但并不具有胚胎毒性和致畸作用。在一项对雌性大鼠进行的试验中，在大鼠怀孕后期到断奶分别按每天 12 和 24 mg/kg 的剂量给予氟伐他汀，结果导致在产前和产后的母体死亡，并伴有子代死亡。在每天 2 mg/kg 低剂量给药下，对母代和子代均没有影响。另一项试验是在怀孕晚期和哺乳期早期的给药剂量分别为每天 2、6、12 以及 24 mg/kg，试验结果与前一个试验相似。在第三项试验中，在怀孕晚期至断乳期间，分别在同时给予 3-甲基-3，5-二羟戊酸或不给予 3-甲基-3，5-二羟戊酸的条件下按每天 12 和 24 mg/kg 剂量给予氟伐他汀，3-甲基-3，5-二羟戊酸为 HMG-CoA 的衍生物，对于胆固醇的生物合成有重要的影响。同时给予 3-甲基-3，5-二羟戊酸完全可预防心脏毒性和子代及母代的死亡率。因此，母代和子代的死亡是氟伐他汀在孕期内药理作用增强的结果。

北京诺华制药有限公司

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