氟唑帕利胶囊

第1页

核准日期：2020 年 12 月 11 日修改日期：2021 年 02 月 23 日修改日期：2021 年 06 月 22 日修改日期：2022 年 01 月 21 日修改日期：2022 年 02 月 14 日修改日期：2023 年 01 月 11 日修改日期：2023 年 03 月 22 日修改日期：2023 年 08 月 04 日修改日期：2024 年 05 月 15 日修改日期：2024 年 05 月 31 日修改日期：2024 年 XX 月 XX 日

氟唑帕利胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：氟唑帕利胶囊商品名称：艾瑞颐英文名称：Fuzuloparib Capsules汉语拼音：Fuzuopali Jiaonang

本品活性成份为氟唑帕利化学名称：4- [[3-[[2-(三氟甲基)-5,6,7,8- 四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡嗪-7-基]羰基]-4-氟苯基]甲基]-1(2H)-酞嗪酮

分子式：C22H16F4N6O2分子量：472.40辅料：聚维酮，羧甲淀粉钠，二氧化硅，硬脂酸镁，明胶空心胶囊

本品内容物为白色粉末。NNHOFNON NNFFF

第2页

1、 适用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。2、适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。3、 适用于晚期上皮性卵巢癌、 输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。4、单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变 ( gBRCAm) 的人表皮生长因子受体 （HER2） 阴性转移性乳腺癌成年患者。 激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者既往需接受过内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。

50 mg

本品须在有抗肿瘤治疗经验的医生指导下用药。针对伴有胚系 BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌或伴有胚系BRCA 突变(gBRCAm)的HER2阴性乳腺癌： 患者在服用本品治疗前， 应采用国家药监局批准的检测方法， 确定患者存在有害或疑似有害的gBRCA1/2突变。针对铂敏感复发性卵巢癌维持治疗：患者应在含铂化疗结束后的4-8周内开始本品治疗。针对晚期卵巢癌一线维持治疗：患者应在含铂化疗结束后的4-12周内开始本品治疗。推荐剂量卵巢癌治疗：本品推荐剂量为每次150 mg（3粒），每日服用2次（早晚各1次）。伴有胚系BRCA突 变（gBRCAm）的HER2阴性乳腺癌：(1) 单药治疗： 本品推荐剂量为每次150 mg（3粒），每日服用2次（早晚各1次）；(2) 联合治疗：本品推荐剂量为100 mg（2粒），每日服用2次（早晚各1次），联合甲磺酸阿帕替尼500 mg，每日1次，口服。疗程既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗以及铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗：患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗：患者在开始接受本品治疗后，可持续治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成2年治疗。2年治疗后，完全缓解（影像学无肿瘤证据且CA-125小于等于正常值上限） 的患者应停止治疗， 影像学显示有肿瘤或CA-125大于正常值上限，且临床医生认为患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以持续治疗超过2年。单药或联合甲磺酸阿帕替尼治疗伴有胚系BRCA突 变（gBRCAm）的HER2阴性乳腺癌： 患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。给药方法口服给药，应整粒吞服。本品在进餐后或空腹时均可服用（推荐进餐后服用）。漏服如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。剂量调整针对不良事件为处理不良事件，可参见表1进行减量或暂停用药。单药治疗：如果需要减量，推荐首先从每次150 mg（3粒）减至每次100 mg（2粒），每日服用2次。如果需要进一步减量，则推荐从每次100 mg（2粒）减至每次50 mg（1粒），每日服用2次。联合甲磺酸阿帕替尼治疗：可酌情考虑患者具体情况先进行甲磺酸阿帕替尼剂量调整，后进行

第3页

氟唑帕利剂量调整， 建议按照如下进行①第一次调整剂量： 甲磺酸阿帕替尼375 mg/次 ，每 日1次 ，氟唑帕利100 mg/ 次，每日2次；②第二次调整剂量：甲磺酸阿帕替尼250 mg/ 次，每日1次，氟唑帕利100 mg/次， 每日2次； ③第三次调整剂量： 建议根据患者情况， 酌情考虑甲磺酸阿帕替尼永久停药，继续使用氟唑帕利100 mg/次，每日2次，或调整为甲磺酸阿帕替尼250 mg/次，每日1次，氟唑帕利50 mg/次，每日2次。表 1：本品推荐的剂量调整方案不良事件严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）进行分级。

合并使用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂NCI 毒性分级 血液学毒性的剂量调整3 级血液学毒性（单纯淋巴细胞计数降低除外） 不伴有发热的 3 级白细胞减少症； 不伴有发热的 3 级中性粒细胞减少症• 暂停用药并对症处理， 待毒性恢复到≤2 级，再按原剂量继续治疗；• 再次发生 3级血液学毒性， 暂停用药至毒性恢复后， 下调一个剂量水平继续用药；• 如后续再次发生， 暂 停用药至毒性恢复到≤2 级，进一步下调一个剂量水平继续用药 伴有发热的 3 级中性粒细胞减少症； 合并 2 级血小板减少症/2 级贫血的 3 级白细胞减少症或3 级中性粒细胞减少症； 3 级血红蛋白降低或 3 级血小板减少症• 首先暂停用药并对症处理， 待毒 性恢复到≤2 级，下调一个剂量水平继续用药；• 如再次发生， 暂 停用药至毒性恢复到≤2 级，进一步下调一个剂量水平继续用药4 级血液学毒性• 首先暂停用药并对症处理， 待毒性恢复到≤2 级，下调一个剂量水平继续用药；• 如再次发生， 暂 停用药至毒性恢复到≤2 级，进一步下调一个剂量水平继续用药NCI 毒性分级 非血液学毒性的剂量调整3 级非血液学毒性• 暂停用药并对症处理， 待毒性恢复到≤1级，再按原剂量继续治疗，或酌情下调一个剂量水平继续用药；• 如再次发生， 暂 停用药至毒性恢复到≤1 级，下调剂量继续用药4 级非血液学毒性• 暂停用药并对症处理， 待毒性恢复到≤1 级后，下调一个剂量水平继续用药；• 若再度发生 4级毒性， 则酌情进一步下调剂量继续用药或终止治疗

第4页

本品治疗期间避免合并使用CYP3A4强抑制剂。 如必须使用， 可以停用氟唑帕利； 在停止合并使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除 5-7个半衰期后，可恢复氟唑帕利至原给药剂量和频率。如与CYP3A4中等抑制剂合用时，建议下调氟唑帕利剂量至50 mg。本品治疗期间应避免合并使用CYP3A4强诱导剂或中等诱导剂（见

） 。特殊人群肝功能损害轻度肝功能损害对氟唑帕利清除率未观测到显著影响，轻度肝功能损害（根据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute ，NCI）-器官功能障碍工作组（Organ Dysfunction Working Group，ODWG）标准）患者服用本品无需进行额外剂量调整（见

）。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用本品。肾功能损害轻度肾功能损害对氟唑帕利清除率未观测到显著影响，轻度肾功能损害（肾损伤程度由肌酐清除率CLCR决定， 可通过Cockcroft-Gault方程进行估算）患者服用本品无需进行额外剂量调整（ 见

）。中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肾功能损害患者使用本品。儿童或青少年尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性和疗效。不推荐18岁以下患者使用。老年人群本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下使用。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能由氟唑帕利引起的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结汇总五项研究中共计630例接受了氟唑帕利 （150 mg/次 ，每 日2次） 单药治疗患者的安全性数据，肿瘤类型涵盖： 卵巢癌 （84.0%）、乳 腺 癌（10.6%）、输 卵 管 癌（3.8%） 以及原发性腹膜癌 （1.0%）等恶性肿瘤。中位药物治疗持续时间为13.2个月（范围：0.1-37.7个 月 ）。在上述接受氟唑帕利单药治疗的630例患者中，所有级别的不良反应发生率为97.5%，下文以及表2所列的不良反应发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。 最常见的不良反应 （发生率≥10%）包括：白细胞减少症（63.3%）、贫血（61.4%）、中性粒细胞减少症（50.6%）、血小板减少症（48.1%）、恶心（47.8%）、乏力（31.9%）、高脂血症（30.8%）、淋巴细胞减少症（25.4%）、血肌酐升高（24.8%）、ALT/AST升高（22.5%）、其他实验室检查异常（22.4%）、 呕 吐 （21.4%）、食欲下降（19.8%） 、高血糖症（14.1%）、肌肉骨骼疼痛（14.0%）以及尿路感染（12.4%）。最常见的≥3级不良反应 （发生率≥2%）包括：贫血（27.9%）、中性粒细胞减少症 （13.8%）、血小板减少症（13.5%）、白细胞减少症（11.9%）、淋巴细胞减少症（7.1%）和高脂血症（2.2%）。氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼的安全性数据来自四项研究中接受了氟唑帕利（100 mg/次，每日2次） 和甲磺酸阿帕替尼 （500 mg/次， 每日1次） 联合治疗的223例患者， 涵盖的肿瘤类型包括： 乳腺癌（38.1%）、前列腺癌（30.0%）、卵巢癌（28.3%）及输卵管癌（3.6%）。氟唑帕利的中位治疗持续时间为6.4个月（范围：0.1-38.5个月）。在上述接受氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗的223 例患者中，所有级别的不良反应发生率为96.9%，下文以及表2所列的不良反应发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常

第5页

见的与氟唑帕利有关的不良反应 （发生率≥10%）包括 ：贫血（49.8%） 、白细胞减少症（48.0%）、恶心（37.7%）、血小板减少症（36.8%）、中性粒细胞减少症（36.3%）、高脂血症（34.5%）、乏力（34.5%）、食 欲 下 降（32.3%）、ALT/AST升 高（31.4%）、呕 吐（30.0%） 、 淋巴细胞减少症 （19.7%）、其他电解质紊乱（19.7%）、其他实验室检查异常（19.7%）、腹泻（18.4%）、头痛（17.9%）、体重降低 （17.5%）、高 血 糖 症（12.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高 （12.1%） 、 肌肉骨骼疼痛 （11.7%）、头晕（11.2%）、血肌酐升高（10.8%）、尿路感染（10.8%）。45.3%接受氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗的患者发生过至少一次≥3级与氟唑帕利有关的不良反应。最常见的≥3级不良反应（发生率≥2%）包括：贫血（16.6%）、血小板减少症（9.9%）、中性粒细胞减少症（8.5%）、白细胞减少症（6.7%）、高 脂 血 症（6.7%） 、 淋巴细胞减少症 （3.6%） 、 其他电解质紊乱 （3.1%）、乏 力（2.7%）。不良反应汇总表表2汇总了630例接受氟唑帕利单药治疗患者及223 例接受氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗患者发生的不良反应， 并按照系统器官分类和发生频率列出。 发生频率定义如下： 十分常见 （≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），偶见（≥1/1000至<1/100）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。表 2：接受氟唑帕利治疗的患者发生的不良反应*单药治疗（N=630） 联合甲磺酸阿帕替尼治疗（N=223）血液和淋巴系统疾病十分常见 白细胞减少症， 贫血a， 中性粒细胞减少症b，血小板减少症c，淋巴细胞减少症d贫血a，白细胞减少症，血小板减少症b，中性粒细胞减少症c，淋巴细胞减少症d胃肠系统疾病十分常见 恶心，呕吐e 恶心，呕吐e，腹泻f常见 腹泻f，便秘g，胃食管反流病 便秘g，口腔黏膜炎h，胃食管反流病全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 乏力i 乏力i，体重降低常见 疼痛j，体重降低，水肿k，发热l 疼痛j，水肿k，发热l代谢及营养类疾病十分常见 高脂血症m，食欲下降n，高血糖症o 高脂血症m，食欲下降n，高血糖症o常见 低白蛋白血症p 低白蛋白血症p肾脏及泌尿系统疾病常见 肾功能损害偶见 肾功能损害，排尿困难 排尿困难血管与淋巴管类疾病常见 静脉血栓q偶见 静脉血栓q各类神经系统疾病十分常见 头痛，头晕r常见 头痛各种肌肉骨骼及结缔组织疾病十分常见 肌肉骨骼疼痛s 肌肉骨骼疼痛s皮肤及皮下组织类疾病偶见 色素沉着t 色素沉着t感染及侵染类疾病十分常见 尿路感染u 尿路感染u

第6页

单药治疗（N=630） 联合甲磺酸阿帕替尼治疗（N=223）常见 上呼吸道感染v，肺部感染w 上呼吸道感染v偶见 唇感染x 唇感染x，肺部感染w精神病类常见 失眠y，嗜睡 失眠y呼吸系统、胸及纵隔疾病常见 呼吸困难 咳嗽，咳痰z，呼吸困难偶见 肺部炎症，咳痰z，肺栓塞，鼻衄 鼻衄眼器官疾病偶见 干眼症aa内分泌系统疾病常见 甲状腺功能减退症良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）偶见 骨髓异常增生综合征，急性髓系白血病各类检查十分常见 血肌酐升高bb，ALT/AST升高，其他实验室检查异常ccALT/AST升高，其他电解质紊乱dd，其他实验室检查异常cc，γ-谷氨酰转移酶升高，血肌酐升高bb常见 γ-谷氨酰转移酶升高，其他电解质紊乱dd，大便潜血阳性ee 大便潜血阳性ee本表列出了由研究者判定为与氟唑帕利的关系为“肯定有关”、“可能有关”、“无法判定”和相关性缺失的治疗期间发生的不良事件。不良反应首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA）v26.0（中文版）进行编码。*本表所示的不良反应频率可能不完全归因于氟唑帕利，也可能受潜在疾病或合并使用的其他药物影响。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。a. 贫血（贫血、红细胞计数下降、血红蛋白降低）b. 中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数降低、发热性中性粒细胞减少症）c. 血小板减少症（血小板计数降低、血小板减少症）d. 淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数降低、淋巴细胞百分比降低）e. 呕吐（呕吐、干呕）f. 腹泻（腹泻、排便频率增加）g. 便秘（便秘、排便困难）h. 口腔黏膜炎（口腔黏膜炎、口腔溃疡）i. 乏力（乏力、疲劳、精神疲劳、肌无力）j. 疼痛（疼痛、胸部不适、肛部痛、口咽疼痛、尿道疼痛、皮肤疼痛、乳头疼痛、腋痛、胸痛、乳房疼痛、腰肋疼痛、三叉神经痛）k. 水肿（全身性水肿、外周水肿、外周肿胀、面部水肿）l. 发热（发热、体温升高）m. 高脂血症（高甘油三酯血症、血甘油三酯升高、高胆固醇血症、血胆固醇升高、低密度脂蛋白升高、高脂血症）n. 食欲下降（食欲减退、消化不良）o. 高血糖症（高血糖症、血葡萄糖升高）p. 低白蛋白血症（低白蛋白血症、血白蛋白降低、低蛋白血症）q. 静脉血栓（深静脉血栓形成、四肢静脉血栓形成、栓塞、外周栓塞）r. 头晕（头晕、眩晕、晕厥）s. 肌肉骨骼疼痛（肌痛、骨骼肌肉疼痛、背痛、肢体疼痛、关节痛、肌痉挛、骨痛、关节周围炎、胸部肌肉骨骼疼痛）t. 色素沉着（皮肤色素沉着过度、指甲色素沉着）u. 尿路感染（尿路感染、无症状性菌尿、尿道炎）v. 上呼吸道感染（上呼吸道感染、喷嚏、咽炎、喉部疼痛、喉部不适）

）。因贫血导致剂量暂停或剂量减少的比例为 27.8%，其中剂量减少的比例为 18.7%。白细胞减少症的发生率为 63.3%（≥3 级为 11.9%），入组至首次发生≥3 级中位时间为 125.0 天（范围：8-727 天） ，至首次缓解的中位时间为5.0 天（范围：1-36 天） ，可通过中断治疗或减量控制（见

） 。因白细胞减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 19.4%， 其中剂量减少的比例为 5.9%。中性粒细胞减少症的发生率为 50.6%（≥3 级为 13.8%） ， 入组至首次发生≥3 级中位时间为 85.0天（范围：8-786 天） ，至首次缓解的中位时间为5.0 天（范围：2-43 天） ，可通过中断治疗或减量控制 （见

） 。 因中性粒细胞减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 17.1%， 其中剂量减少的比例为 5.7%。血小板减少症的发生率为 48.1%（≥3 级为 13.5%） ，入组至首次发生≥3 级中位时间为 62.0 天（范围：11-631 天） ，至首次缓解的中位时间为8.0 天（范围：2-21 天） ，可通过中断治疗或减量控制 （见

） 。 因血小板减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 18.9%， 其中剂量减少的比例为 10.5%。淋巴细胞减少症的发生率为 25.2%（≥3 级为 7.1%），因淋巴细胞减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 3.2%，其 中剂量减少的发生率为 0.3%。骨髓异常增生综合征或急性髓系白血病（MDS/AML）的发生率为 0.3%(2/630)，其中 1 例患者发生骨髓异常增生综合征，入组至发生时间为 231 天，另 1 例患者发生急性髓系白血病，入组至发生时间为 603 天，事件结局均为死亡。经氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗的患者中报道了与氟唑帕利相关的血液学相关不良反应，其总体发生率为 76.2%（170/223）； ≥3 级血液学不良反应总体发生率为 28.3%（63/223）。贫血的发生率为 49.8%（111/223）， ≥3 级贫血的发生率为 16.6%（37/223），其中 13.5%（15/111）需要接受输血治疗进行贫血纠正。入组至首次发生≥3 级贫血的中位时间为 127.0 天（范围：29-540天） ，至首次缓解的中位时间为13.0 天（范围：2-84 天） 。可通过中断治疗和减量控制贫血（见

）。因贫血导致剂量暂停或剂量减少的比例为 14.8%，其中剂量减少的比例为 2.2%。白细胞减少症的发生率为 48.0%（≥3 级为 6.7%），入组至首次发生≥3 级中位时间为 211.0 天（范围：11-547 天） ，至首次缓解的中位时间为5.5 天（范围：2-77 天） ，可通过中断治疗或减量控制（见

） 。因白细胞减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 7.2%，其中剂量减少的比例为 0.4%。中性粒细胞减少症的发生率为 36.3%（≥3 级为 8.5%） ， 入组至首次发生≥3 级中位时间为 134.0

第8页

天（范围：7-650 天） ，至首次缓解的中位时间为6.0 天（范围：1-77 天） ，可通过中断治疗或减量控制（见

） 。因中性粒细胞减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 7.6%，其中剂量减少的比例为 0.4%。血小板减少症的发生率为 36.8%（≥3 级为 9.9%） ，入组至首次发生≥3级中位时间为 128.5 天（范围：20-821 天） ，至首次缓解的中位时间为8.0 天（范围：1-26 天） ，可通过中断治疗或减量控制 （见

） 。因血小板减少症导致剂量暂停或剂量减少的比例为 12.1%，其中剂量减少的比例为 0.4%。淋巴细胞减少症的发生率为 19.7%（≥3 级为 3.6%），因淋巴细胞减少症导致剂量暂停的比例为1.8%，未发生剂量减少。在治疗的最初 3 个月内，推荐在基线进行全血细胞计数检测以及随后每 2 周监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。根据这些变化可能需要暂停用药或减量和/或进一步治疗（见

和

） 。胃肠道毒性经氟唑帕利单药治疗的患者中报道了胃肠道不良反应，其总体发生率为 64.9%（409/630）； ≥3级胃肠道不良反应总体发生率为 1.7%（11/630）。恶心的发生率为 47.8%（≥3 级为 0.3%），入组至首次发生恶心的中位时间为 4.0 天（范围：1-672 天） ， 绝大多数患者恶心为1 级， 因恶心导致剂量暂停或剂量减少的比例为 2.1%， 其中剂量减少的比例为 1.1%。呕吐的发生率为 20.6%（≥3 级为 0.8%），入组至首次发生呕吐的中位时间为 15.5 天（范围：1-659 天） ， 绝大多数患者呕吐为1 级， 因呕吐导致剂量暂停或剂量减少的比例为 1.0%， 其中剂量减少的比例为 0.3%。经氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗的患者中报道了与氟唑帕利相关的胃肠道不良反应，其总体发生率为 69.1%（154/223）； ≥3 级胃肠道不良反应总体发生率为 3.6%（8/223）。恶心的发生率为 37.7%（≥3 级为 0.9%） ，入组至首次发生的中位时间为4.0 天（范围：1-425天） ，绝大多数患者恶心为1 级，因恶心导致剂量暂停的比例为 2.7%，未发生剂量减少。呕吐的发生率为 29.6%（≥3 级为 0.4%） ，入组至首次发生的中位时间为4.0 天（范围：1-251天） ，绝大多数患者呕吐为1 级，因呕吐导致剂量暂停的比例为 1.8%，未发生剂量减少。≥2 级的恶心、呕吐可通过中断治疗、减量和/或止吐药治疗控制。其他实验室结果在 630 例接受氟唑帕利单药治疗的患者中，血肌酐值较基线出现≥2 级升高的发生率为 2.2%，丙氨酸氨基转移酶（ALT） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（AST）较基线出现≥2 级升高的发生率分别为 4.3%、2.4%。在 223 例接受氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗的患者中，血肌酐值较基线出现≥2 级升高的发生率为 4.5%，ALT、AST 较基线出现≥2 级升高的发生率分别为 4.9%、4.0%。这些实验室结果的异常通常无临床症状，且无明显临床后遗症。

对本说明书

项下的活性成份和辅料过敏的患者禁用。治疗期间和末次给药后1个月内停止哺乳（参见

） 。

血液学毒性在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低和淋巴细胞计数降低等临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤1级） ，患者不应开始接受本品治疗。在治疗最初的 3 个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每 2 周监测一次，之后定

第9页

期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化（见

）。如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断 4 周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。针对心脑血管高危患者，需要加强贫血相关监测，必要时进行剂量调整。骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）在 PARP 抑制剂治疗肿瘤的临床研究中有报道，部分事件结局为死亡。MDS/AML 发生的时间为接受 PARP 抑制剂数月至数年不等，患者存在既往接受含铂化疗，和/或其他 DNA 损伤药物治疗包括放疗。部分患者有骨髓发育不良的病史。在实际使用过程中，如果疑似发生 MDS/AML，应由血液病学专家对患者作进一步会诊检查，包括骨髓分析以及采血进行细胞遗传学检查。如果在对较长时间的血液学毒性进行检查后确诊MDS/AML，则停用氟唑帕利，并对患者进行适当治疗。胚胎-胎儿毒性根据本品的作用机制（聚ADP核糖聚合酶抑制）及动物试验，当妊娠女性服用本品时，可能对胎儿造成伤害。在妊娠期间不应服用本品。 如果患者在服用药物期间怀孕， 应告知患者本品对胎儿潜在的危害。建议育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后6个月内必须使用有效的避孕措施。与其他药品的相互作用CYP3A4 抑制剂在本品治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂，包括博西泼韦、考比司他、丹诺普韦、利托那韦、埃替格韦、 西柚汁、茚地那韦、 伊曲康唑、酮康唑、 洛匹那韦、 帕利瑞韦、奥比他韦、 达萨布韦、 泊沙康唑、 沙奎那韦、 特拉普韦、 替拉那韦、 泰利霉素、 醋竹桃霉素、 伏立康唑、 克拉霉素、依达拉西布、 奈法唑酮、 奈非那韦等。如必须使用，需停用氟唑帕利（见

和

） 。应避免合并使用 CYP3A4 中度抑制剂，包括阿瑞匹坦、环丙沙星、考尼伐坦、克唑替尼、环孢素、地尔硫卓、 决奈达隆、红霉素、 氟康唑、氟伏沙明、 伊马替尼、托非索泮、维拉帕米等。如必须使用，需降低氟唑帕利剂量（见

和

） 。氟唑帕利治疗期间避免食用含有 CYP3A4 抑制剂的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁等。CYP3A4 诱导剂在本品治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强效诱导剂，包括阿帕他胺、卡马西平、恩扎卢胺、米托坦、 苯妥英钠、 利福平、 贯叶连翘等，和中效诱导剂，包括波生坦、依非韦伦、依曲韦林、 苯巴比妥和扑米酮等。 如必须使用， 本品的疗效可能会显著降低 （见

和

） 。对驾驶和操作机器能力的影响本品可能出现乏力等不良反应（参见

） ，出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。

避孕育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后 6 个月内，育龄期女性必须采取有效的避孕措施（见

） 。妊娠期动物研究显示本品在雌性大鼠中具有生殖毒性（见

） 。尚无孕妇使用氟唑帕利的数据， 但是基于氟唑帕利的作用机制， 治疗期间和本品最后一次给药后6个月内，妊娠期和未使用可靠避孕措施的育龄期女性不得使用氟唑帕利。哺乳期尚未开展氟唑帕利分泌至乳汁的动物研究。尚不清楚氟唑帕利或其代谢产物是否会分泌至人乳

第10页

汁中，根据本品的药理学特征，建议本品治疗期间和最后一次给药后 1 个月内停止哺乳（参见

）。生育力尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，氟唑帕利可影响雌性大鼠生殖功能，降低孕鼠子宫、怀孕子宫、胎盘子宫及胎仔重量。 （参见

） 。

尚未确立氟唑帕利在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。

在接受氟唑帕利单药治疗的630例患者中，有42例（6.7%）患者年龄>65岁，年龄≤65岁的患者与年龄>65岁的患者所有级别的药物不良反应发生率分别为97.4%和97.6%，3级及以上的药物不良反应发生率分别为48.8%和57.1%。在接受氟唑帕利联合甲磺酸阿帕替尼治疗的223例患者中， 有54例（24.2%） 患者年龄>65岁 ，年龄≤65岁的患者与年龄 >65岁的患者所有级别的与氟唑帕利相关的不良反应发生率分别为96.4 %和98.1%，3级及以上的与氟唑帕利相关的不良反应发生率分别为42.6%和53.7%。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下使用。

CYP3A4抑制剂和诱导剂对氟唑帕利的影响体外代谢酶研究表明， 氟唑帕利主要由CYP3A4代谢。 目前已开展了CYP3A4强抑制剂/中等抑制剂和强诱导剂/中等诱导剂对氟唑帕利的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究 （FZPL-I-109） ， 一项氟康唑对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究 （FZPL-I-108） ， 一项利福平对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究 （FZPL-I-110），一项依非韦伦对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究（SHR3162-I-121）。FZPL-I-109研究结果表明，与氟唑帕利单药口服给药相比，健康男性受试者口服伊曲康唑与氟唑帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞分别升高了51.0%，325%和381%。在CYP3A4强抑制剂伊曲康唑作用下， 对氟唑帕利的暴露量AUC表现出中强水平的影响。 临床用药中建议避免同时使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用，可以停用氟唑帕利；在停止合并使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除5-7个半衰期后，可恢复氟唑帕利至原给药剂量和频率。FZPL-I-108研究结果表明，与氟唑帕利单药口服给药相比，健康男性志愿者口服氟康唑与氟唑帕利联合给药时， 血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞分别升高了32.4%，104.5%和109.6%。在CYP3A4中等抑制剂氟康唑作用下， 对氟唑帕利的暴露量AUC表现出中等水平的影响。 临床上氟唑帕利和CYP3A4中等抑制剂合用时，建议下调氟唑帕利剂量至50 mg。FZPL-I-110研究结果表明，健康男性受试者口服利福平与氟唑帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞是氟唑帕利单药口服给药阶段的32.0%、10.4%、10.4%。在CYP3A4强诱导剂利福平作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出强水平的影响。临床用药中建议避免同时使用CYP3A4强诱导剂。SHR3162-I-121研究结果表明， 健康男性受试者口服依非韦伦与氟唑帕利联合给药时， 氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞是氟唑帕利单药口服给药阶段的47%、22%和22%。提示在CYP3A4中等诱导剂依非韦伦的作用下，氟唑帕利的暴露量表现出中等水平的下降。临床用药中建议避免同时使用CYP3A4中等诱导剂。氟唑帕利对其他药物的影响人肝微粒体体外试验显示，氟唑帕利抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A-M（咪达唑仑为底物） 和CYP3A-T（睾酮为底物） 的IC50值分别为>300、228、163、55.9、106、147、146和59.0 μM。氟唑帕利对CYP3A-M、CYP3A-T存在一定的时间依赖性抑制作用。

第11页

人原代肝细胞体外试验显示，氟唑帕利在5 μM浓度下对CYP1A2、CYP2B6酶活性有诱导作用，可诱导CYP2B6、CYP3A4 mRNA水平上升。体外细胞试验显示， 氟唑帕利抑制P-gp、BCRP的IC50值分别为97.1、56.4 μM，抑制OAT1、O AT 3、OCT2、O ATP 1B 1、O ATP1B3、MAT E1和MATE2K的IC50值分别为11.9、39.3、20.9、34.5、45.1、4.83和5.81 μM。目前已开展氟唑帕利对CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8和CYP2B6底物在复发性卵巢癌患者中的药代动力学影响的临床研究 （FZPL-I-120）。FZPL-I-120研究结果表明， 在复发性卵巢癌患者中，当与氟唑帕利联用时，CYP1A2底物咖啡因的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别下降了4.8%、20.1%、20.2%；CYP3A底物咪达唑仑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别增加了7.1%、20.0%、20.2%；CYP2C9底物S-华法林的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别降低了7.7%、31.9%、34.0%； CYP2C19底物奥美拉唑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别降低了38.2%、44.2%、25.2%；CYP2C8底物瑞格列奈的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别降低了26.0%、35.9%、36.0%；CYP2B6底物安非他酮的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞分别降低了28.9%、30.3%、31.1%。提示氟唑帕利是CYP3A的弱抑制剂，是CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8和CYP2B6的弱诱导剂，弱的药物药物相互作用可能不具有临床意义，具体使用可参考其他底物药物的说明书。

尚未确定本品用药过量的临床症状。少数患者服用本品日剂量达450 mg，无非预期不良反应报告。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症及一般支持治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学暂无药物相关 PD 数据；尚未开展单药 QT/QTc 间期延长的研究。药代动力学在一项 I 期研究（研究编号：HR-FZPL-I-AST-TOL/PK）中，评估了共计 79 例中国晚期实体瘤患者口服氟唑帕利的药代动力学。结果显示，在 10-150 mg 剂量范围内氟唑帕利单次给药的血浆暴露量 AUC0-t 和峰浓度 Cmax 随给药剂量增加而增加。口服本品 150 mg，每天给药两次，连续给药 13天后，血药浓度已达到稳态，平均稳态蓄积比为 1.86，表明多次给药后没有明显蓄积。同时在另一项既往经过二线及以上化疗的伴有 gBRCA1/2 有害性或疑似有害性突变的复发性卵巢癌中进行的单臂、 开放、 多中心Ib 期临床研究 （研究编号：HR-FZPL-Ib-OC）中，评估了20 例患者的药代动力学特征。吸收在一项 I 期研究（HR-FZPL-I-AST-TOL/PK）中，口服氟唑帕利 150 mg 单次给药后，吸收较迅速，血药浓度中位达峰时间为 2.5 h，平均血药峰浓度约为4.77±1.21 µg/mL，每天给药两次，连续给药 13 天后，平均血药峰浓度约为 8.45±1.83 µg/mL。高脂餐后给药， 氟唑帕利的吸收速率明显延缓 （血药浓度达峰时间由3 h 延长至 6 h） ， 但对氟唑帕利吸收程度没有明显影响（Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞分别降低 18.6%、8.4%和 8.6%）。分布氟唑帕利人血浆蛋白结合率为 74.3%~81.6%。人体同位素物料平衡研究表明，氟唑帕利全血/血浆分配比在 0.567-0.687 之间， 表明药物相关物质不倾向进入红细胞。 稳态表观分布容积为34.6±14.5 L。在高表达 P-糖蛋白的 MDCK 细胞模型中的研究表明氟唑帕利是外排转运体 P-糖蛋白的底物。代谢晚期实体瘤患者口服[14C]氟唑帕利后， 血浆中最主要的放射性成分均为原形药物M0， 占血浆提

第12页

取液总放射性的 66.7±9.8%。除原形药物外，鉴定的血浆中主要代谢产物有单氧化代谢产物 M1-1（SHR165202） ， 单氧化并加氢代谢产物M2-1 和 M2-2， 这些代谢产物均低于血浆总放射性的10%。排泄I 期研究（HR-FZPL-I-AST-TOL/PK）实体瘤患者中，150 mg 氟唑帕利多次给药后平均末端消除半衰期约为 9.14±2.38 h。晚期实体瘤患者口服[14C]氟唑帕利后回收率均较高，尿和粪中放射性物质总回收率为 103±4%，其中粪中占 44.2±10.8%，尿中占 59.1±9.9%，表明经尿的肾排泄是药物的主要排泄途径， 粪便是次要排泄途径。 尿液和粪便中的主要存在形式为原形药物和单氧化代谢产物M1-1（SHR165202） 。 在女性卵巢癌和男性前列腺癌患者， 原形药物在尿中的排泄量分别占给药量的15.8%和 16.8%。潜在影响药动学参数的因素群体药代动力学结果表明， 尽管白蛋白对清除率 （CL/F） 以及白蛋白和体重对分布容积 （V2/F）有显著性影响，但基于现有数据分析，上述协变量对肿瘤患者单药氟唑帕利暴露量的影响尚不具有临床意义。与氟唑帕利单药相比， 联合甲磺酸阿帕替尼时肿瘤患者氟唑帕利稳态AUC0-12h 和 Cmax 分别增加28%和 27%。特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。肝功能受损基于 HR-FZPL-I-AST-TOL/PK 试验结果， 通过比较轻度 （总胆红素TB ≤正常值上限 ULN，谷草转氨酶 AST>ULN 或 TB>ULN，≤1.5×ULN，n=11）肝功能受损患者与肝功能正常患者（TB≤ULN，AST≤ULN，n=68）的氟唑帕利清除率，来评价肝功能受损对氟唑帕利清除率的影响。结果显示， 轻度肝功能受损对氟唑帕利清除率没有明显影响。 尚未在中度 （TB>1.5×ULN，≤3.0×ULN）和重度（TB>3.0×ULN）肝功能受损患者中进行氟唑帕利清除率的研究。肾功能受损基于HR-FZPL-I-AST-TOL/ PK试验结果， 通过比较轻度 （肌酐清除率CLCR=60-89 mL/min，n=30）肾功能受损患者与肾功能正常患者 （CLCR≥90 mL/min，n=49） 的氟唑帕利清除率， 来评价肾功能受损对氟唑帕利清除率的影响。结果显示，轻度肾功能受损对氟唑帕利清除率没有明显影响。尚未在中度（CLCR=30-59 mL/min）和重度（CLCR=15-29 mL/min）肾功能受损患者中进行氟唑帕利清除率的研究。遗传药理学目前尚无针对影响氟唑帕利疗效或代谢的遗传药理学研究。

gBRCA 突变的铂敏感复发性卵巢癌的治疗HR-FZPL-Ib-OC研究为一项在既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCA1/2 有害性或疑似有害性突变的复发性卵巢癌患者中开展的开放性、 多中心、 单臂、Ib期临床研究， 评价氟唑帕利单药的有效性和安全性。入组的患者必须为携带有gBRCA1/2有害性或疑似有害性突变的复发性高级别浆液性卵巢癌、 输卵管癌、 原发性腹膜癌， 或≥Ⅱ级的卵巢子宫内膜样癌患者； 前期须经过2~4次/线含铂方案治疗，且末次/线含铂治疗（完成≥4个治疗周期）至疾病复发、进展时间≥6个月；至少有1个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。研究共计入组113例患者， 患者入组后将连续口服氟唑帕利150 mg/次， 每日2次， 直至疾病进展、毒性不耐受、撤回知情同意书或研究者判断必须终止用药。研究的主要有效性终点是基于 RECISTv1.1标准的客观缓解率 （ORR） ， 次要有效性终点包括缓解持续时间 （DoR） ， 无进展生存期 （PFS），基于RECIST v1.1及GCIG CA-125标准的缓解率和总生存期（OS）。

第13页

至少服用一次氟唑帕利的113例患者纳入全分析集（FAS集），患者的中位年龄为52岁，其中有9例（8.0%） 患者年龄≥65岁 ；基 线ECOG体力状态评分为0分（58.4%）或1分（41.6%）；13例（11.5%）患者既往病史合并乳腺癌。所有患者既往均经过≥2线含铂方案化疗，其中，77例（68.1%）既往经过2线含铂方案化疗，29例（25.7%）既往经过3线含铂方案治疗，7例（6.2%）既往经过4线含铂方案治疗；86例（76.1%）患者自末次含铂治疗结束至进展/复发时间<12个月。所有患者的中位随访时间为 15.9 个月，基于 IRC 评估的关键有效性结果见表 3。表 3：HR-FZPL-Ⅰb-OC 研究的疗效结果IRC 评估(N=113)最佳疗效[n(%)]CR 5 (4.4%)PR 74 (65.5%)SD 28 (24.8%)PD 3 (2.7%)无法评估 3 (2.7%)客观缓解率(CR+PR), %（n/N） 69.9% (79/113)95%CI [60.6, 78.2]疾病控制率(CR+PR+SD), %（n/N） 94.7% (107/113)95%CI [88.8, 98.0]mDoR†（月），（95%CI） 10.2 (8.28, 11.99)mPFS†（月），（95%CI） 12.0 (9.26, 13.86)†基于 Kaplan-Meier 方法估计中位数。IRC：独立评审委员会；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；mDoR：中位缓解持续时间；mPFS：中位无进展生存期；95%CI：95%置信区间。

铂敏感复发性卵巢癌维持治疗（FZPL-III-301-OC）FZPL-III-301-OC研究为一项氟唑帕利胶囊对比安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评价氟唑帕利单药对比安慰剂在铂敏感复发性卵巢癌维持治疗中的有效性和安全性。入组的受试者为既往至少经过两线含铂治疗，且末次含铂治疗疗效必须达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），病理诊断为高级别（或中低分化）浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；≥Ⅱ级的卵巢子宫内膜癌。随机化分层因素包括：gBRCA1/2突变情况、倒数第二次化疗自末次铂治疗至疾病进展时间（＞6-12个月和＞12个月），最后一次含铂化疗的肿瘤缓解（CR或PR）。研究共计入组252例受试者，按照2：1比例进行随机，试验组167例，对照组85例，受试者入组后将连续口服氟唑帕利胶囊150mg bid（3粒/次，每日2次）或安慰剂模拟胶囊 （3粒/次，每 日2次），每28天为一个治疗周期， 直至疾病进展、 毒性不耐受、 撤回知情同意书或研究者判断必须终止用药。研究的主要有效性终点为BIRC基于RECIST v1.1标准的全人群及gBRCA1/2突变人群的无进展生存期（PFS）。接受本品治疗的患者年龄范围为34-75岁， 接受安慰剂治疗的患者年龄范围为29-73岁，96%的患者为汉族。 基线时，65.9%接受本品治疗的患者及63.5%接受安慰剂治疗的患者ECOG评分为0分；50.3%接受本品治疗的患者末线含铂治疗疗效为完全缓解（CR）；33.5%接受本品治疗的患者倒数第二次含铂化疗结束至复发时间为6-12个月；接受本品治疗的gBRCA1/2突变患者比例为39.5%；22.8%接受

第14页

本品治疗的患者既往经过3线及以上治疗。在期中分析时（数据截止日期：2020 年 7 月 1 日），所有患者的中位随访时间为8.54 个月，针对全人群， 随机分配至氟唑帕利组受试者的PFS 较安慰剂组有统计学显著性改善，HR 为 0.245（95%CI:0.1660-0.3628；单 侧p< 0.0001]（表 4，图 1）。伴 有gBRCA1/2 突变的卵巢癌患者 （N=100，39.5%）在氟唑帕利单药维持治疗中获益最大，HR 为 0.136（95% CI:0.0685-0.2682；单侧p＜0.0001）； 在 非gBRCA1/2 突变的患者中也观察到显著临床获益，HR 为 0.462（95%CI:0.2904-0.7362）。gBRCA1/2 突变人群和非 gBRCA1/2 突变人群， 氟唑帕利组分别收集到22.7%和 39.6%的 PFS 事件数， 中位PFS 尚不成熟。表 4：FZPL-III-301-OC 研究 BIRC 评估的 PFS，基于期中分析（全人群 ITT 集）氟唑帕利组（167 例） 安慰剂组（85 例）事件情况，n （%） 55 (32.9) 60 (70.6)疾病进展 54 (32.3) 60 (70.6)死亡 1 (0.6) 0Kaplan-Meier 法估计（月）中位数（95% CI [1]） 12.9* (11.07, NR) 5.5 (3.75, 5.55)组间比较风险比（Hazard Ratio）[2] 0.24595% CI [2] 0.1660-0.3628单侧 P 值 [3] <0.0001* 氟唑帕利组仅收集到 32.9%PFS 事件数，中位 PFS 尚未成熟。[1] 采用 Brookmeyer and Crowley(log-log 转换)法估计。[2] 基于随机分层因素的分层 Cox 比例风险模型。[3] 基于随机分层因素的分层 Log-rank 检验得到。图 1：FZPL-III-301-OC 试验总人群中的 PFS，基于期中分析（ITT 人群，N=252）Hazard ratio, 0.245 (95% CI, 0.1660-0.3628) 单侧P<0.0001

药理作用氟唑帕利为小分子 PARP 抑制剂， 对PARP1 酶分子水平抑制作用的 IC50 值为 2.0 nM，对 MDA-MB-436 细胞 PARP1 酶活性抑制作用的 IC50 值为 8.0 nM。 氟唑帕利可抑制BRCA1/2 功能异常细胞中的 DNA 修复过程，诱导细胞周期阻滞，进而抑制肿瘤细胞增殖。毒理研究遗传毒性氟唑帕利 Ames 试验结果为阴性，CHL 细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验均为阳性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 4 周至交配期间经口给予氟唑帕利 10、30、100 mg/kg，雌性大鼠于交配前2 周至妊娠第 7 天经口给予氟唑帕利 1、5、30 mg/kg，各剂量组雄鼠生育力未见明显影响；1 mg/kg 及以上剂量组可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘及胎仔重量降低；5 mg/kg 及以上剂量组可见活胎总重、子宫系数、活胎数、妊娠率降低，吸收胎数、着床后丢失数、总丢失数、 总丢失率、 有吸收胎妊娠鼠百分率升高。 氟唑帕利雄鼠生育力与早期胚胎发育毒性NOAEL为 100 mg/kg（以体表面积计， 约为人推荐剂量的3.2 倍） ， 雌鼠生育力与早期胚胎发育毒性NOAEL低于 1 mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量的 0.032 倍）。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠第6-15 天经口给予氟唑帕利 0.5、2、8、20 mg/kg，0.5 mg/kg及以上剂量组可见妊娠子宫、胎盘子宫、胎盘、卵巢重及脏脑系数降低，胎仔体重、身长、尾长降低，并可见内脏和骨骼畸形；2 mg/kg 及以上剂量组子宫重及子宫系数、活胎数、妊娠率降低，吸收胎数、着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎妊娠鼠百分率升高。 氟唑帕利大鼠胚胎 -胎仔发育毒性NOAEL 低于 0.5 mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量的 0.016 倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠第 6 天至 18 天经口给予氟唑帕利 2、6、20 mg/kg，未见给药相关的母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性；各剂量组胎仔脐带血可检出氟唑帕利，浓度约为母体血浆浓度的 2%；母体氟唑帕利暴露量（AUC）随剂量增加而增加，暴露量增加比例低于剂量增加比例。氟唑帕利兔胚胎-胎仔发育毒性 NOAEL 为 20 mg/kg （妊娠第 18 天暴露量为 5107 ng/mL·h，约为人推荐剂量下 AUC0-10h 的 0.08 倍）。

第19页

致癌性氟唑帕利尚未开展致癌性研究。

密封，30℃以下保存。

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片及药用铝箔热合密封包装，12 粒/板，3 板/盒。聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔，12 粒/板，5 板/盒；12 粒/板，3板/盒。

24个月。

YBH08112021

国药准字 H20200014

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司注册地址：连云港经济技术开发区黄河路 38 号邮政编码：222047联系方式：800-8283900 400-8283900传真号码：0518-85463261网址：http://www.hengrui.com

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司

（1） 连云港经济技术开发区黄河路 38 号（2） 连云港经济技术开发区临港产业区东晋路

（1）222047（2）222000电话号码：800-8283900 400-8283900传真号码：0518-85463261网址：http://www.hengrui.com