氟康唑氯化钠注射液

本品活性成份为氟康唑。化学名称：α-(2,4-二氟苯基)-α-(1 H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1 H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。

分子式：C13H12F2N6O分子量：306.28辅料为：氯化钠、注射用水。

100 mL：氟康唑 0.2 g 与氯化钠 0.9 g

依据本品临床试验结果，本品适用于以下真菌感染：1. 成人（1）本品适用于治疗成年患者的下列真菌感染隐球菌性脑膜炎；球孢子菌病；侵袭性念珠茵病；粘膜念珠菌病，包括口咽、食道念珠菌病，念珠菌尿及慢性皮肤粘膜念珠菌病；口腔卫生或局部治疗效果不佳的慢性萎缩型口腔念珠菌病（义齿性口炎）。

复发风险高的患者的隐球菌性脑膜炎复发；复发风险高的 HIV 感染患者的口咽或食道念珠菌病复发；中性粒细胞减少症患者（例如接受化疗的恶性血液病患者或接受造血干细胞移植的患者）的念珠菌感染。2. 0-17 岁足月新生儿、婴儿、幼儿、儿童和青少年本品适用于治疗粘膜念珠菌病（口咽、食道）、侵袭性念珠菌病、隐球菌性脑膜炎本品适用于预防免疫受损患者的念珠菌感染。本品可用作维持治疗，预防复发风险高的儿童患者隐球菌性脑膜炎复发。

本品可在获知培养结果和其他实验室研究结果之前开始治疗：但是一旦有了结果，应对抗感染治疗作出相应调整。应参考官方指南合理使用抗真菌药物。头癣：现已进行了氟康唑用于儿童头癣治疗的研究。结果显示氯康唑不优于灰黄霉素且总体成功率低于 20%。因此本品不得用于头癣。隐球菌病：有关氟康唑用于其他部位隐球菌病（例如肺部和皮肤隐球菌病）治疗疗效的证据较少，因此不推荐使用，也不提供用法用量的建议。地方性深部真菌病：氟康唑用于治疗其他类型地方性真菌病（例如副球孢子菌病、皮肤淋巴管型孢子丝菌病和组织胞浆菌病）的疗效证据较少，因此不推荐使用，也不提供用法用量的建议。

1. 用量应根据真菌感染的性质和严重程度确定用药剂量。对于需要多剂量治疗的感染应持续用药，直到临床参数或实验室检查表明活动性真菌感染已消退。疗程不足可能导致活动性感染的复发。

老年人应根据肾功能调整剂量（参见“肾功能受损”）肾功能受损本品主要以活性成分原型的形式经尿液排泄。单剂量治疗无需调整剂量。接受多剂量氟康唑治疗的肾功能受损患者（包括儿童），初始剂量应为 50 mg 至 400 mg，视适应症的推荐日剂量而定。初始负荷剂量后，应根据下表确定每日剂量（视适应症而定）：进行血液透析的患者每次血液透析后应接受 100% 推荐剂量治疗，非透析日患者可根据肌酐清除率降低剂量。肝功能受损肝功能受损患者用药的数据有限，因此肝功能不全患者应慎用氟康唑。儿童人群儿童人群的最大剂量不应超过每日 400 mg。与成年类似感染相同，疗程根据临床和真菌学反应而定，氟康唑每天用药一次。关于肾功能受损的儿童患者用药，参见“肾功能受损”部分，尚未在肾功能不全的儿童人群中进行氟康唑的药代动力学研究（主要表现为肾功能不成熟的“足月新生儿”用药参见下文）。婴儿、幼儿和儿童（28 天至 11 岁）

取决于体重和青春期发育，处方医生需要评价哪一种用量（成人或儿童）最为适合。临床数据显示氟康唑在儿童中的清除率高于成年人。与成年人剂量 100、200 和 400 mg 获得近似全身暴露的对应儿童剂量为 3、6 和 12 mg/kg。

新生儿排泄氟康唑的速度较慢。几乎没有支持足月新生儿用量的药代动力学数据。2. 给药方法本品可通过口服（胶囊、口服干混悬粉末和糖浆）或静脉滴注给药（输注液）、给药途径取决于患者的临床状态。由静脉转为口服给药时，不需要改变每日剂量，反之亦然。医生应根据年龄、体重和剂量开出最适用的剂型和规格。胶囊不适用于婴幼儿。该人群更适合使用氟康唑口服液体制剂。静脉滴注速率不宜超过 10 mL/分钟。注射用制剂以氯化钠（9 mg/mL，0.9%）溶液配制，每 200 mg（100 mL）含 Na+和 Cl-各 15mmoL。因注射用制剂是经氯化钠稀释的溶液，所以对于需要限制钠或液体摄入的患者，应考虑液体输注速率。配伍禁忌

a. 5% 和 20% 葡萄糖溶液b. 林格注射液c. Hartmann 氏溶液d. 葡萄糖氯化钾溶液e. 4.2% 和 5% 碳酸氢钠溶液f. 3.5% 混合氨基酸溶液g. 生理盐水h. Dialaflex（6.36% 腹膜透析液）可通过上面所列的溶液中的任何一种通过静脉输液通道输注氟康唑。虽然尚未发现有特殊的配伍禁忌，但不推荐在静脉输注氟康唑前，与其它任何药物混合。本注射液为一次性使用。稀释应在无菌条件下进行。用药前应仔细检查溶液是否含颗粒状物以及是否变色。溶液透明且无颗粒方可使用。任何未用完的药品或废弃物应按照当地法规要求进行处置。

参见

特殊人群用药-儿童人群和

儿童药代动力学。

最常见报告（＞1/10）的不良反应为头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高和皮疹。下表为氟康唑治疗过程中观察到的不良反应及其频率：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10）；少见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000）；极罕见（＜1/10000）；未知（现有资料无法确认）。* 包括固定性药疹儿科人群儿科患者临床研究记录的不良事件与实验室检查异常的类型及发生率与成年患者大致相同。疑似不良反应报告在药品获得许可后报告疑似不良反应很重要，从而可以对药品的获益/风险平衡情况进行持续性监测。要求医疗保健专业人士报告任何可疑的不良反应。

对氟康唑及其无活性成份、或其他唑类药物过敏的患者禁用。根据多剂量药物相互作用的研究结果，多剂量接受氟康唑每日 400 mg 或更高剂量治疗的患者禁止同时服用特非那定。接受氟康唑治疗的患者禁止同时服用可延长 QT 间期和经过 CYP3A4 酶代谢的药物，如西沙比利、阿斯咪唑、匹莫齐特、奎尼丁、红霉素（参见

及

）。

肾系统肾功能不全患者应慎用本品。肾上腺皮质功能不全已知酮康唑会引起肾上腺皮质功能不全。尽管罕见，但氟康唑也适用。与泼尼松合用相关的肾上腺皮质功能不全参见

。肝胆系统肝功能不全患者应慎用氟康唑。偶有患者在使用氟康唑后出现严重肝毒性，包括致死性肝毒性，主要发生在有严重基础疾病或情况者。尚未观察到患者使用氟康唑后出现的肝毒性与其每日用药量、疗程、性别和年龄有关。停用氟康唑后，其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用过程中肝功能异常的患者，应密切监查患者有无更严重肝损害发生。应告知患者严重肝反应的提示症状（严重乏力、食欲减退、持续恶心、呕吐和黄疸）。患者应立即停止氟康唑治疗并向医生咨询。皮肤不良反应氟康唑治疗过程中，偶有患者出现剥脱性皮肤反应，如 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮坏死松解症等。艾滋病患者更易对多种药物发生严重的皮肤反应。如在浅部真菌感染患者服用氟康唑后出现皮疹，应停药。如侵入性/系统性真菌感染患者出现了皮疹，应对其严密监查，一旦出现大疱性损害或多形性红斑，应立即停用氟康唑。特非那定服用氟康唑（每日剂量<400 mg）的患者同时应用特非那定时应予以严密监查（参见

和

）。超敏反应罕见过敏性休克反应报告。心血管系统某些唑类抗真菌药包括氟康唑，与心电图中 QT 间期延长有关。氟康唑通过抑制整流钾通道电流（Ikr）而引起 QT 间期延长。由其他药物（例如胺碘酮）引起的 QT 间期延长可通过抑制细胞色素 P450（CYP）3A4 放大。对使用氟康唑的患者进行上市后安全性监测发现，极少数病例报道有 QT 间期延长和尖端扭转型室速。这些报道包括伴有多种复杂的危险因素（如：器质性心脏病、电解质紊乱及可能导致上述情况的合并用药）的危重病例。低钾血症和晚期心力衰竭患者发生危及生命的室性心律失常和尖端扭转型室速的风险更高。已有潜在引起心律失常病情的患者应慎用氟康唑。接受氟康唑治疗的患者禁止同时使用其他已知延长 QT 间期和由细胞色素 P450（CYP）3A4 代谢的药物。卤泛曲林卤泛曲林在推荐治疗剂量时延长 QTc 间期，且为 CYP3A4 的底物。因此建议氟康唑避免与卤泛曲林同时使用（参见

）。细胞色素 P450氟康唑为 CYP2C9 和 CYP3A4 的中效抑制剂。氯康唑也是 CYP2C19 的强效抑制剂。使用氟康唑治疗的患者，如同时使用经 CYP2C9、CYP2C19 及 CYP3A4 代谢且治疗窗较窄的药物时需密切监测（参见

）。辅料本药品每 mL 含 0.154mmol 钠。限钠饮食患者用药时应予以考虑。对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行氟康唑对驾驶或操作机器能力影响的试验。应警告患者本品用药期间发生眩晕或癫痫的可能性，并建议患者在出现任何上述症状时停止驾驶或操作机器。本品的渗透压摩尔浓度应为 270-320mOsmol/kg。

氟康唑为三唑类抗真菌药物，其主要作用机制为高度选择性抑制真菌细胞色素 P450 酶介导的 14α-羊毛甾醇去甲基化，从而抑制麦角固醇的生物合成。体外试验中的敏感菌体外试验中，氟康唑对大多数种类的临床常见念珠菌（包括白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌）有抗真菌活性。平滑念珠菌的敏感范围较宽，而克柔念珠菌对氟康唑耐药。氟康唑在体外试验中还对新型隐球菌和格特隐球菌以及地方性霉菌皮炎芽生菌、粗球孢子菌、夹膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗真菌活性。药代动力学/药效学关系动物试验中，最低抑菌浓度 MIC 值与对念珠菌引起的实验性真菌病疗效之间存在相关性。临床试验中，AUC 和氟康唑剂量之间几乎呈 1：1 线性关系。AUC 或剂量与口腔念珠菌病以及念珠菌血症（程度略低）成功临床缓解之间同样存在直接（尽管不完全成立）的关系。与之相似，对于氟康唑 MIC 更高的菌株引起的感染，治愈可能性更小。耐药机制念珠菌对唑类抗真菌药物产生多种耐药机制。存在上述一种或多种耐药机制的真菌菌株对氟康唑的最小抑制浓度（MICs）较高，对体内和临床疗效产生不利影响。有除白色念珠菌外的其他念珠菌种类双重感染的报告，这些菌种往往本身对氟康唑不敏感（例如克柔念珠菌）。这些病例可能需要更换抗真菌治疗药物。折点（根据 EUCAST 标准）根据对药代动力学/药效学（PK/PD）数据的分析，体内敏感性和 EUCAST-AFST（欧洲药敏试验委员会-抗真菌药敏试验小组）标准临床缓解确定了氟康唑治疗念珠菌类的折点

。分为主要根据 PK/PD 数据确定，且与特定菌种的 MIC 分布无关的非菌种相关折点，以及人体最经常感染菌种的菌种相关折点。上述折点参见下表：S = 敏感，R = 耐药A. = 非菌种相关折点主要根据 PK/PD 数据确定，与特定菌种的 MIC 分布无关。仅用于无特点折点的微生物治疗。-- = 不建议进行药敏试验，因为该菌种非氟康唑治疗的理想靶标。IE = 关注的菌种作为氟康唑治疗理想靶标的证据不足。

氟康唑静脉注射与口服的药代动力学特性相似。吸收氟康唑口服吸收良好，且血浆浓度（和系统生物利用度）可达同剂量药物静脉给药后浓度的 90% 以上。口服吸收不受进食影响。禁食条件下，服用氟康唑后 0.5-1.5 小时血浆浓度达峰值，血浆消除半衰期接近 30 小时。血浆浓度与给药剂量成正比。氟康唑每日一次给药 4-5 天后，可达到其稳态浓度的 90%。给予氟康唑饱和剂量（第一天），即相当于每日常规剂量的 2 倍后，其血浆浓度可在第二天接近其稳态浓度的 90%。分布表观分布容积接近体内水分总量。氟康唑的血浆蛋白结合率低（11-12%）。研究显示，氟康唑能够很好地渗透到各种体液中，氟康唑在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近。在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑浓度约为同时间血浆浓度的 80%。氟康唑在皮肤角质层、表皮真皮层和分泌的汗液中可达到高浓度，甚至超过其血清浓度。氟康唑可在角质层中蓄积。氟康唑 50 mg，每日一次，用药 12 天后，其浓度为 73 μg/g，停药 7 天后，其浓度仍为 5.8 μg/g。氟康唑 150 mg，每周一次，用药第 7 天，药物在角质层中的浓度为 23.4 μg/g，第二次服药 7 天后，药物浓度仍达 7.1 μg/g。氟康唑 150 mg，每周一次，连用 4 个月后，在正常人和患者指甲中的浓度分别为 4.05 μg/g 和 1.8 μg/g；并且在治疗结束 6 个月后仍可在指甲中检测到氟康唑。生物转化氟康唑代谢程度较低，放射活性剂量中仅 11% 发生转化，从尿液排出。氟康唑是同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 的中效选择性抑制剂（参见

）。氟康唑同样是同工酶 CYP2C19 的强效抑制剂。消除氟康唑的血浆消除半衰期长，约为 30 小时。氟康唑的主要排泄途径为肾脏，接近 80% 剂量的药物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比。未发现血循环中有氟康唑的代谢产物。较长的血浆消除半衰期为阴道念珠菌病采用单剂治疗提供依据。其他适应证采用每天一次或每周一次用药。肾功能受损人群的药代动力学重度肾功能不全的患者（GFR<20 mL/min）体内半衰期从 30 小时增加至 98 小时。因此需要减量用药。氟康唑可通过血液透析消除，腹膜透析消除效果比血液透析差。开始血液透析 3 小时后，约 50% 氟康唑从血液中消除。哺乳期药代动力学在暂时或永久停止母乳喂养其婴儿的 10 名哺乳期妇女中进行了一项药代动力学研究，评估了 150 mg 本品单次给药后 48 小时的血浆和乳汁氟康唑浓度。在乳汁中检出的平均氟康唑浓度约为母亲血浆浓度的 98%。给药后 5.2 小时，乳汁中的平均峰浓度为 2.61 mg/L。根据平均乳汁峰浓度，估计婴儿通过乳汁（假设乳汁的平均消耗量为 150 mL/kg/天）接受的氟康唑日剂量为 0.39 mg/kg/天，约占粘膜念珠菌病推荐新生儿剂量（<2 周龄）的 40% 或占推荐婴儿剂量的 13%。儿童药代动力学曾对 5 项试验，包括 2 项单剂试验，2 项多剂试验，和一项早产新生儿试验中 113 名儿童患者的药代动力学数据进行评估。由于试验过程中制剂途径的变化，无法对来自一项试验的数据进行判读。儿童患者（年龄在 9 个月至 15 岁之间）以 2-8 mg/kg 剂量使用氟康唑后，每 1 mg/kg 剂量对应的 AUC 为 38 μg·h/mL。氟康唑平均血浆消除半衰期为 15-18 个小时，多次用药后分布容积约为 880 mL/kg。单次用药后氟康唑血浆消除半衰期更长，约为 24 小时。与 11 天-11 个月儿童单次静脉用药（3 mg/kg）后氟康唑血浆消除半衰期接近。本年龄组分布容积约为 950 mg/kg。新生儿使用氟康唑的经验仅限于在早产新生儿中进行的药代动力学试验。首剂用药时 12 例早产新生儿的平均年龄为 24 小时（变化范围为 9-36 小时），平均出生体重为 0.9 kg（变化范围为 0.75-1.10 kg），平均胎龄约 28 周。7 例患者完成了治疗方案：每 72 小时氟康唑静脉输注（6 mg/kg）不超过 5 次。第 1 天平均半衰期（小时）为 74（变化范围 44-185），随时间减少至 53（30-131）（第 7 天）和 47（27-68）（第 13 天）。第 1 天曲线下面积（mg·h/mL）为 271（变化范围 173-385），第 7 天升高至均值为 490（变化范围 292-734），第 13 天降低至均值 360（变化范围 167-566）。第 1 天分布容积（mL/kg）为 1183（变化范围 1070-1470），且随时间升高，第 7 天均值达到 1184（变化范围 510-2130）。第 13 天 1328（变化范围 1040-1680）。老年药代动力学22 名 65 岁及 65 岁以上老年受试者单剂口服氟康唑 50 mg，其中 10 人同时服用利尿剂。药代动力学结果显示：给药后 1.3 小时达到血药峰浓度，为 1.54mcg/mL，平均药时曲线下面积为 76.4±20.3mcg·h/mL，平均消除半衰期为 46.2 小时。此药代动力学参数较文献报道的健康年轻男性志愿者的药代动力学参数为高。同时服用利尿剂对药时曲线下面积和血药峰浓度没有显著影响。此外，老年人的肌酐清除率为 74 mL/min，尿中 24 小时内以原形药物排出 22%，肾清除率为 0.124 mL/min/kg，这些数据均校年轻志愿者为低。因此，老年人中氟康唑药代动力学参数与年经人的差异可能与老年人肾功能减退有关。

氟康唑每日 50 mg，连用 28 天，对男性的血浆睾丸酮浓度或育龄妇女的血浆类固醇浓度无影响。氟康唑每日 200 至 400 mg，对男性健康志愿者的内源性类固醇水平或促肾上腺皮质激素刺激效应无明显影响。与安替比林药物相互作用的研究表明，单剂量或多剂量使用氟康唑 50 mg 不影响安替比林的体内代谢。

尚无相关研究资料。

遗传毒性无论有代谢活性或无代谢活性情况下，氟康唑对 4 株鼠伤寒沙门菌和小鼠淋巴瘤细胞 L5178Y 基因突变试验的结果均为阴性。体内细胞遗传学研究（经口给药后的小鼠骨髓细胞微核试验）和体外研究（人体淋巴细胞暴露在浓度为 1000 μg/mL 的氟康唑中）的结果显示，氟康唑未见致染色体突变作用。生殖毒性雄性和雌性大鼠经口给药给予氟康唑 5、10 或 20 mg/kg/天，或注射给药给予 5、25 或 75 mg/kg/天，不影响其生育力。氟康唑剂量为 5 或 10 mg/kg 时对胎仔无影响，剂量达到 25 和 50 mg/kg 或更高时可见胎仔解剖学变异（赘生肋骨、肾盂扩张）和骨化延迟。剂量达到 80 mg/kg 至 320 mg/kg 时，大鼠胚胎死亡率升高，出现波状肋骨、腭裂和颅颌面部骨化异常等胎仔发育异常。氟康唑经口给药 20 mg/kg 可使大鼠分娩略延迟。静脉注射氟康唑 20 mg/kg 或 40 mg/kg 后少数雌鼠出现难产和分娩时间延长。在上述剂量下可见分娩紊乱，表现为活产幼仔数略升高，而新生幼仔存活率降低。大剂量氟康唑对大鼠分娩的影响与其特异性降低该种属的雌激素水平有关。在接受氟康唑治疗的妇女中尚未观察到这种激素水平的变化。致癌性小鼠和大鼠经口给药给氟康唑 2.5、5 或 10 mg/kg/天（约为人用推荐剂量的 2-7 倍）24 个月的致癌性试验显示氟康唑无致癌性证据。雄性大鼠给予氟康唑5 或 10 mg/kg/天后，其肝细胞腺瘤发生率升高。

扬子江药业集团有限公司

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