氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂

氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂英文名称：Fluticasone Propionate and Formoterol Fumarate Aerosol for Inhalation汉语拼音：Futikasong Fumoteluo Xiruqiwuji

本品为复方制剂，其活性成份为丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗。活性成分：丙酸氟替卡松化学名称：6α,9α-二氟-17-[[（氟甲基）硫代]甲酰基]-11β-羟基-16α-甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮-17α-基丙酸酯

分子式： C25H31F3O5S分子量： 500.57

活性成分：富马酸福莫特罗化学名称：(土)-N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富马酸盐二水合物

分子式：(C19H24N2O4)2C4H4O42H2O分子量： 840.91辅料：乙醇、色甘酸钠、阿帕氟烷（HFA227）

本品在具有定量阀门系统的耐压容器中的药液为白色混悬液。

本品适用于哮喘的常规治疗。包括：• 使用吸入性糖皮质激素和“按需”吸入短效β2受体激动剂未能充分控制的患者；• 使用吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂可以充分控制的患者。

注：本品 50μg/5μg/揿和 125μg/5μg/揿适用于成人和 12 岁及以上的青少年。本品 250μg/10μg/揿仅适用于成人。

（1）每罐 120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 50μg 和富马酸福莫特罗 5μg，递送剂量为丙酸氟替卡松 46μg 和富马酸福莫特罗 4.5μg（2）每罐 120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 125μg 和富马酸福莫特罗 5μg，递送剂量为丙酸氟替卡松 115μg 和富马酸福莫特罗 4.5μg（3）每罐 120 揿，每揿含丙酸氟替卡松 250μg 和富马酸福莫特罗 10μg，递送剂量为丙酸氟替卡松 230μg 和富马酸福莫特罗 9μg

用法本品用于吸入给药。

为确保正确给药， 应指导患者正确使用吸入器， 建议患者仔细阅读

。对于难以同步进行气雾剂揿压与吸入操作的患者，建议其使用储雾罐加上本品。需告知患者正确使用和维护其吸入器、储雾装置的方法，以确保将吸入药物最佳递送至肺中。当重新将剂量调整至最低有效剂量期间，应始终遵照储雾罐装置说明。用量应当由医生根据患者疾病的严重程度给予含适宜剂量丙酸氟替卡松的本品：成人推荐剂量：50μg/5μg/揿，或 125μg/5μg/揿，或 250μg/10μg/揿，每日两次，每次两吸（喷） ，通常于早晨和晚间使用。12 岁至 18 岁青少年推荐剂量：50μg/5μg/揿，或 125μg/5μg/揿，每日两次，每次两吸（喷） ，通常于早晨和晚间使用。

注：本品 50μg/5μg/揿规格不适用重度哮喘的成人和青少年。本品不适用于哮喘急性症状。 哮喘首次治疗时不应使用本品。 尚未本品在运动诱发性哮喘中的预防性用药的研究。 （见

）

应让患者认识到，本品必须每天使用才能获得最佳获益，即使没有症状时也如此。应用本品的患者不得出于任何原因额外使用长效 β2 受体激动剂。若在两次给药之间出现哮喘症状，应立即使用速效 β2 受体激动剂以迅速缓解症状。对于目前正在接受中高剂量吸入性糖皮质激素治疗、 且根据疾病严重程度需要给予两种维持疗法治疗的患者，推荐的本品起始剂量是 125μg/5μg/揿，每日两次，每次两吸。应由医生进行定期再评估， 以使患者接受本品的最佳剂量， 并且给药剂量仅能遵医嘱改变。 给药剂量应维持在有效控制症状的最低剂量。 当本品最低规格给药可以有效控制哮喘时， 应当定期再评估， 将给药剂量逐步减低， 直至单独使用糖皮质激素吸入制剂。如果患者所需剂量超出本品推荐剂量，则应当给予适当剂量的 β2 激动剂和单独的吸入性糖皮质激素吸入器，或单独给予适当剂量的吸入性糖皮质激素。特殊人群肝肾功能不全：尚无关于肝功能不全或肾功能不全患者的本品用药数据。 医生应定期监测此类患者， 以确保将剂量逐渐降低至维持有效症状控制的最低剂量。 由于进入体内循环的氟替卡松和福莫特罗组分主要经肝代谢消除， 故预期重度肝损害患者中的药物暴露量可能会增加。老年人群：无需调整剂量（见

） 。儿科人群：本品在 12 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定（参见

） 。

临床开发期间与本品有关的不良反应见下表（按系统器官分类列出） 。不良反应分类基于以下发生频率类别 ：十分常见 （≥1/10）、常见 （≥1/100～＜1/10）、偶见（≥1/1000～＜1/100）、罕见（≥1/10,000～＜1/1,000）、十分罕见（＜1/10,000）、和未知（无法根据现有数据进行预估） 。各发生频率组中的不良反应按严重性降序排列。系统器官分类 不良事件 发生频率感染及侵染类疾病 口腔念珠菌病口腔真菌感染鼻窦炎罕见代谢及营养类疾病 高血糖症 罕见精神病类 睡眠障碍（包括失眠） 偶见梦境异常激越罕见精神运动功能亢进、焦虑、 抑郁、 攻击行为、 行为改变（主要发生在儿童）未知各类神经系统疾病 头痛震颤头晕偶见味觉障碍 罕见眼器官疾病 视物模糊 未知耳及迷路类疾病 眩晕 罕见心脏器官疾病 心悸室性期外收缩不常见心绞痛心动过速罕见血管与淋巴管类疾病 高血压 罕见呼吸系统、胸及纵隔疾病 哮喘加重发音困难咽喉刺激偶见呼吸困难咳嗽罕见胃肠系统疾病 口干 偶见腹泻消化不良罕见皮肤及皮下组织类疾病 皮疹 偶见瘙痒 罕见各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉痉挛 罕见全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿乏力罕见由于本品含有丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗， 故可能出现与这两种物质相同的不良反应模式。以下不良反应与丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗有关，但在本品临床

丙酸氟替卡松：超敏反应，包括荨麻疹、瘙痒症、血管神经性水肿（主要出现于面部和口咽部） 、 过敏反应。 吸入性糖皮质激素可导致全身性反应， 特别是在长期高剂量的使用情况下。 其可能包括Cushing 综合征、 类Cushing 综合征特征、 肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨矿物质密度降低、白内障和青光眼、挫伤、皮肤萎缩以及易感染。应激适应能力可能会受损。但是，相较于口服糖皮质激素类，吸入性糖皮质激素所致全身性反应的可能性较低。 长期接受高剂量吸入性糖皮质激素治疗可能导致出现临床显著的肾上腺抑制和急性肾上腺危象。当患者处于应激状态（外伤、手术、感染）期间，可能需要给予额外的全身性糖皮质激素治疗（见

） 。富马酸福莫特罗：超敏反应（包括低血压、荨麻疹、血管神经性水肿、瘙痒、皮疹）、QTc 间期延长、低钾血症、恶心、肌痛、血乳酸水平升高。β2 受体激动剂治疗（例如，福莫特罗）可能导致血液中胰岛素、游离脂肪酸、甘油和酮体水平升高。据报道，使用吸入性色甘酸钠（作为活性成分）的患者出现了超敏反应。虽然本品仅含有低浓度的色甘酸钠辅料，但尚不清楚超敏反应是否呈剂量依赖性。在不太可能发生的本品相关超敏反应的情况下， 应按照其他超敏反应的标准疗法开始治疗， 其中可能包括按需使用抗组胺药和其他治疗。 可能需要立即中止本品治疗，需要时，可能开始替代哮喘治疗。使用本品后，可以通过漱口或用水清洗嘴部或刷牙来缓解发声困难和念珠菌病。症状性念珠菌病可采用局部用抗真菌药治疗，同时可以继续进行本品治疗（见

） 。

对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。

运动员慎用。疾病恶化和急性发作哮喘控制一般应遵循逐步的方案， 并且应通过肺功能检查临床监测患者的临床反应。本品不适用于哮喘急性症状。此类症状应选用快速起效的速效支气管扩张剂。 应建议使用患者已有药物用于哮喘急性发作。尚未研究本品在运动诱发性哮喘中的预防性治疗用药情况。如需用于该用途， 应考虑单独使用速效支气管扩张剂。患者不得在病情恶化期间，或哮喘明显加重或急性发作时开始使用本品。使用本品治疗期间可能出现严重的哮喘相关不良事件和哮喘急性发作。 开始使用本品后，如果哮喘症状仍未得到控制或加重，则要求患者遵医嘱继续治疗。哮喘首次治疗时不应使用本品。如果需要增加速效支气管扩张剂用来缓解哮喘、 如果速效支气管扩张剂疗效不佳或无效，或哮喘症状持续存在，则医生应尽快评估患者，因为上述任何一项情况均可能表明哮喘恶化，可能需要改变患者治疗。突发或进行性的哮喘控制恶化可能会危及生命，患者应立即就医。并应考虑增加糖皮质激素治疗。如果本品的当前剂量未能充分控制哮喘，患者也应接受医学检查。并考虑进行额外的糖皮质激素治疗。哮喘患者不得因恶化风险而突然停止本品治疗。 应在医生的监督下逐渐降低治疗剂量。哮喘临床症状加重可能是由急性呼吸道细菌感染所致， 故治疗可能需要适当添加抗生素、增加吸入性糖皮质激素，并短期使用口服糖皮质激素。使用速效吸入性支气管扩张剂作急救药物。从全身性皮质类固醇治疗改为本品治疗患者改用本品治疗时应谨慎， 特别在有任何推测既往的全身激素疗法已损害肾上腺功能的。吸入性丙酸氟替卡松的治疗获益通常可使口服类固醇激素治疗需求最小化， 但自口服类固醇激素换药治疗的患者在很长时间内仍面临肾上腺储备受损的风险。 既往需要采用高剂量糖皮质激素急救治疗的患者也处于风险之中。 发生紧急情况时应谨记存在出现残余受损的可能性，并在某些情况下可能出现应激反应，须酌情采用糖皮质激素进行治疗。进行选择性手术前，需向专家征求关于肾上腺受损程度的相关意见。在可能出现肾上腺功能受损的情况下，应定期监测下丘脑垂体肾上腺皮质（HPA）轴功能。糖皮质激素的全身作用与所有含糖皮质激素的吸入性药物相同，肺结核、非活动性结核或患有真菌性、病毒性或其他呼吸道感染的患者应慎用本品。 如果使用本品，则任何此类感染必须始终得到充分治疗。任何吸入性糖皮质激素均可能导致全身性作用， 特别是在长期高剂量的使用情况下。但与口服糖皮质激素相比，这些作用的发生率低很多。潜在的全身性作用包括：Cushing 综合征、 类Cushing 综合征特征、 肾上腺抑制、 儿童和青少年生长迟缓、 骨矿物质密度降低、白内障、青光眼以及更罕见的一定范围内的心理和行为方面影响，包括精神运动功能亢进、 睡眠障碍、 焦虑、 抑郁或攻击行为 （尤其是儿童） 。 因此， 对哮喘患者进行常规复查并将吸入性糖皮质激素的剂量降至可维持有效哮喘控制的最低剂量较为重要。使用高剂量吸入性糖皮质激素长期治疗的患者 可能导致肾上腺抑制和急性肾上腺危象。＜16 岁的儿童和青少年接受高剂量丙酸氟替卡松治疗（通常为≥1000μg/天）可能会面临特殊危险。极罕见的病例在使用 500 至低于 1000μg 剂量丙酸氟替卡松出现肾上腺抑制和急性肾上腺危象。 潜在引发急性肾上腺危象的情况包括外伤、手术、感染或剂量以任何形式快速降低剂量。所表现出的症状通常较为模糊，其可能包括厌食、腹痛、体重下降、疲倦、头痛、恶心、呕吐、低血压、意识水平下降、低血糖和惊厥发作。当患者处于压力或择期外科手术时，应考虑给予额外的全身性糖皮质激素治疗。合并症以下患者应慎用本品：患有甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、糖尿病、未校正的低钾血症的患者或易患低血清钾水平、肥厚性梗阻性心肌病、特发性主动脉瓣下狭窄、重度高血压、动脉瘤或其他重度心血管疾病，如缺血性心脏病、心律失常类疾病或重度心脏衰竭。低血钾症和高血糖使用高剂量 β2 受体激动剂可能会导致潜在严重低钾血症。β2 受体激动剂与可诱发低钾血症或可增强降血钾作用的药物（例如黄嘌呤衍生物、类固醇激素和利尿药）合并治疗可能会潜在增加 β2 受体激动剂的降血钾作用。对于采用不同方法使用急救性支气管扩张剂的非稳定型哮喘患者，在其急性重度哮喘发作时，应特别小心，因为发生低氧及低钾血症不良反应可能性增加的其它情况均可增加相关风险， 建议在这些情况下监测血清钾水平。与所有 β2 受体激动剂相同，糖尿病患者需额外对其血糖进行控制。心血管作用对 QTc 间期延长的患者进行治疗时须谨慎。福莫特罗本身可能导致 QTc 间期延长。矛盾性支气管痉挛与其他吸入疗法相同，用药后可能出现矛盾性支气管痉挛，并且哮鸣和呼吸短促症状即刻加重。如果患者在速效吸入性支气管扩张剂给药后出现矛盾性支气管痉挛，应立即接受治疗。并且此时应立即中止本品治疗，需要时，可对患者进行评估并采用替代疗法。视觉障碍全身和局部给予糖皮质激素时，患者可能出现视觉障碍。如果患者出现视力模糊或其他视觉障碍等症状，应考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，包括白内障、青光眼或罕见病，如使用全身性和局部糖皮质激素后报告中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）。肝功能不全由于进入体循环的氟替卡松和福莫特罗组分主要经肝代谢消除， 故预期重度肝损害患者中的药物暴露量可能会增加。对生长的影响针对长期接受吸入性糖皮质激素治疗的儿童， 建议定期监测其身高情况。如果身高增长缓慢，应审查治疗方案，可能的话应以降低吸入性糖皮质激素剂量至可维持哮喘有效控制的最低剂量为目的进行。另外，还应考虑与儿科呼吸科专家一同会诊。报告的关于本品单个成分的潜在全身性作用包括：Cushing 综合征、 类Cushing 综合征特征、肾上腺抑制以及儿童和青少年生长迟缓。儿童还可能出现焦虑、睡眠障碍和行为改变，包括机能亢进和易激惹。对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力无影响或几乎无影响。辅料应告知患者，本品含有极少量的乙醇 （约1.00 mg/揿） ； 但是该乙醇含量可忽略不计，其不会对患者造成风险。

使用储雾罐可能导致肺沉积量潜在增加，并可能增 加全身吸收和全身不良事件。

妊娠目前关于丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗（单药或合并用药；但均通过单独吸入器给药）或此类固定剂量复方制剂的孕妇用药数据有限。动物研究显示出生殖毒性。妊娠期间不建议使用本品，仅当母亲的预期获益超过胎儿的任何潜在风险时，方可考虑给药。如果出现该情况，则应使用维持哮喘充分控制所需的最低有效剂量。由于 β 受体激动剂可能会影响子宫收缩力，仅限于使用本品控制哮喘的获益超过风险的患者人群可在分娩期间使用本品。哺乳尚不清楚丙酸氟替卡松或富马酸福莫特罗是否会分泌至乳汁中。 不能排除对婴儿造成的风险。因此，必须同时考虑哺乳对婴儿的获益和治疗对母体的获益，以决定是否中止哺乳或中止/停止本品治疗。生育力尚无关于本品给药后对生育力影响的相关数据。动物研究示，给予临床相关剂量的单个活性物质后，未发现对生育力的影响。

本品在 12 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年人群无需调整剂量。

尚未对本品开展过正式的药物相互作用研究。本品含有非药理学剂量水平的色甘酸钠。 患者无需中止任何含色甘酸盐的药物治疗。丙酸氟替卡松（本品的有效成分之一）是一种 CYP3A4 底物。预期其与 CYP3A抑制剂（例如利托那韦、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈非那韦、沙奎那韦、酮康唑、泰利霉素、考比泰特）合并治疗会增加全身性副作用风险。除非获益超过所增加的全身性糖皮质激素副作用风险（在这种情况下，应监测患者的全身性糖皮质激素副作用） ，否则应避免合并用药。β 受体激动剂会导致非保钾利尿剂（如环类或噻嗪类利尿剂）给药后可能引起的ECG 变化和/或低钾血症出现急性恶化，尤其当用药剂量超过 β 受体激动剂的推荐剂量时。虽然尚不清楚上述影响的临床意义，但建议 β 受体激动剂与非保钾利尿剂联合用药时应谨慎。黄嘌呤衍生物和糖皮质激素均可能增加 β 受体激动剂的潜在降血钾作用。另外，左旋多巴、左甲状腺素、催产素和酒精均可损害心脏对 β2-拟交感神经药的耐受性。与单胺氧化酶抑制剂（包括特性相似的药物，如呋喃唑酮和丙卡巴肼）合并治疗可能会突然引发高血压反应。患者合并使用卤代烃类麻醉药时，其心律失常的发生风险增高。与其他 β-肾上腺素药物合用时，可能具有潜在的加和作用。对于正在接受洋地黄糖苷治疗的患者，其低钾血症可能会增加心律失常风险。与其他 β2 受体激动剂相同，对于正在接受三环抗抑郁药或单胺氧化酶抑制剂治疗及停药后的最近两周内接受治疗， 或接受已知延长QTc 间期的其他药物治疗 （如抗精神病药 （包括吩噻嗪类） 、 奎尼丁、 丙吡胺、 普鲁卡因胺和抗组胺药） 的患者应慎用富马酸福莫特罗。已知延长 QTc 间期的药物可能会增加室性心律失常风险。应慎用通过任何途径给予的额外肾上腺素药， 因为药理学可预测的福莫特罗交感神经作用可能会增强。β 肾上腺素受体拮抗剂（β 受体阻滞剂）与富马酸福莫特罗合并用药时可能会相互抑制。β 受体阻滞剂也可能使哮喘患者出现重度支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应接受 β 受体阻滞剂治疗，其中包括用于青光眼的 β 受体阻滞剂滴眼剂。但在某些情况下，例如，对于心肌梗死后需要预防性治疗的哮喘患者而言，尚无可接受的 β 受体阻滞剂替代治疗。此时，可以考虑使用心脏选择性 β-受体阻滞剂，但应慎用。

尚无关于本品用药过量的临床试验数据，但是，关于两种单药用药过量的数据如

福莫特罗用药过量可能会扩增 β2 受体激动剂的典型作用；在这种情况下，可能出现以下不良反应：心绞痛、高血压或低血压、心悸、心动过速、心律不齐、QTc 间期延长、头痛、震颤、神经紧张不安、肌肉痛性痉挛、口干、失眠、疲乏、不适、惊厥发作、代谢性酸中毒、低钾血症、高血糖症、恶心和呕吐。福莫特罗用药过量的处理措施包括中止药物治疗， 并采取相应的对症治疗和/或支持治疗，可考虑使用心脏选择性 β-受体阻滞剂，但应谨慎用药，因为此类药物会诱发支气管痉挛。尚无充分证据表明透析可在福莫特罗用药过量的情况下产生获益。故建议进行心脏监护。若因药物的 β 受体激动剂成分用药过量而须停用本品治疗，则应考虑提供适当的替代类固醇疗法。鉴于可能发生低钾血症，故应监测血清钾水平。应考虑钾置换。

丙酸氟替卡松急性用药过量通常未构成临床问题。在短时间内吸入大量药物后，唯一的有害作用是抑制下丘脑垂体肾上腺皮质（HPA）轴功能。正如血浆皮质醇的测量结果所示，HPA 轴功能通常可在几天内恢复。 应采用推荐剂量继续进行吸入性糖皮质激素治疗来控制哮喘。目前已获得关于急性肾上腺危象罕见的病例报告。小于 16 岁的儿童和青少年使用高剂量丙酸氟替卡松：（通常≥1000μg/天）可能存在特定风险（见

）。长期使用极高剂量后，可能出现一定程度的肾上腺皮质萎缩和 HPA 轴抑制。故可能需要监测肾上腺储备。 可能出现的全身性反应包括：Cushing 综合征、 类Cushing综合征特征、肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨矿物质密度降低、白内障和青光眼（见

） 。在慢性用药过量控制期间，若患者出现应激情况下，则可能需要口服或全身性糖皮质激素治疗。所有被视为慢性用药过量的患者均应按类固醇依赖进行处理，并且认为其接受适当的全身性糖皮质激素维持剂量治疗。稳定后，其应继续使用推荐剂量的吸入性糖皮质激素进行治疗，以控制症状。

为期 12 周的成人和青少年临床研究显示，福莫特罗添加至丙酸氟替卡松中可改善哮喘症状和肺功能，并减少急性发作。本品的治疗作用超过丙酸氟替卡松单药治疗的作用。尚无关于比较本品与丙酸氟替卡松的长期数据。一项为期 8 周的临床试验表明本品对肺功能的作用至少等于丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗各自单药治疗作用的加和。 尚未获得本品对比丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗的长期比较数据。在包含成人和青少年患者在内的长达 12 个月的试验中，未出现本品治疗作用减弱的迹象。对于本品长期安全性和有效性的研究，一项在欧洲 5 个国家（德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、英国）的 41 个研究中心开展的 III 临床期试验，证实长达 12 个月的治疗对 472 例需要使用吸入性皮质类固醇的成人和青少年轻度至重度哮喘受试者具有有效性，且安全性和耐受性良好。另一项在全球 6 个国家（阿根廷、墨西哥、秘鲁、罗马尼亚、乌克兰和美国）的56 个研究中心开展的 III 期临床试验的结果同样表明，280 例中度至重度哮喘成人和青少年受试者接受本品连续 60 周的治疗后，安全性且耐受性良好，且受试者的肺功能检查出现了临床显著改善。临床试验总结开展了旨在将本品与联合治疗（即氟替卡松 +福莫特罗，或由氟替卡松加沙美特罗组成的沙美特罗替卡松粉吸入剂） 或与其单个成分单独给药或使用和不使用间隔剂给药进行比较的研究。其中 4 项研究是随机、双盲、平行组、分层和活性比较药对照研究，其中 2 项纳入了安慰剂对照。未在中至重度哮喘受试者中证明本品的量效关系。III 期研究1.本品 vs.氟替卡松与福莫特罗联合治疗在 FLT3503 研究中，将两种规格的本品即 2×50/5 和 2×250/10 μg 与氟替卡松 2×250μg+福莫特罗 2×12 μg 联合治疗，以及与氟替卡松 2 ×250 μg 进行了比较。各治疗均每日两次。这项随机、双盲、平行组、活性对照研究的持续时间为8 周，并入组了 620 例患者：其中本品低剂量组入组了 155 例患者，本品高剂量组入组了 154 例患者，氟替卡松+福莫特罗组入组了 156 例患者，氟替卡松单药组入组了 155 例患者。主要目的是在中至重度持续性哮喘成年患者中证明本品的疗效与氟替卡松和福莫特罗同时给药相比的非劣效性（对于预计的正常值，40%≤FEV1≤80%）。两个次要目的是证明本品高剂量的疗效与氟替卡松单药相比的优效性， 以及证明本品高剂量的疗效与本品低剂量相比的优效性。主要疗效终点为从基线至治疗结束时早晨给药前的 FEV1 的均值变化。共同主要终点为从基线时早晨给药前至治疗结束时早晨给药后 2 h 的 FEV1 的均值变化。从基线至治疗结束时早晨给药前的 FEV1 的最小二乘法均值（LS 均值）变化为：本品高剂量组 0.345 L，氟替卡松+福莫特罗组为 0.284 L。治疗差异为 0.060 L（95% CI：-0.059 至 0.180） 。从基线时早晨给药前至治疗结束时早晨给药后2 h ，本品高剂量组中FEV1 的 LS 均值变化为 0.518 L，氟替卡松+福莫特罗组中为 0.500 L。治疗差异为 0.018L（95% CI ：-0.098 至 0.135） 。两个共同主要终点的结果均证明，本品高剂量与氟替卡松+福莫特罗相比的非劣效性，因为治疗差异的 95% CI 下限超过了-0.2 L 这一非劣效性接受限（p＜0.001）。所有次要肺活量测定终点和基于症状的终点均证明了本品高剂量与氟替卡松 +福莫特罗之间没有具有统计学意义或临床意义的差异。 本研究并非旨在评估高剂量和低剂量本品的相对疗效，但在给予低剂量本品的受试者中治疗结束时 FEV1 相对于基线的均值变化差异与给予高剂量本品的受试者中达到的均值变化差异相似。症状相关终点提示具有量效趋势。2. 本品 vs 氟替卡松或福莫特罗单药开展了三项关键随机、双盲、阳性对照、平行组研究（其中两项也是安慰剂对照研究） 对本品与单个成分单独给药进行了比较。 每项研究的主要目的是证明给药超过12 周时，本品与氟替卡松和福莫特罗单药以及安慰剂相比的疗效。比较了本品 2×50/5 μg 与氟替卡松 2×50 μg、福莫特罗 2×5 μg 和安慰剂。所有治疗均为每日两次。 本研究入组了总共475 例患有轻中度哮喘的青少年和成人受试者。 随机分组至各组的受试者例数分别为 118、119、120 和 118。三个共同主要终点为：从基线时早晨给药前至第 12 周给药前的 FEV1 的均值变化（以确定与氟替卡松单药相比的疗效） 、第12 周给药后 2 h 相对于基线给药前的 FEV1 的均值变化（以确定与福莫特罗单独使用相比的有效性） ，以及第12 周给药后 2 h 相对于因缺乏有效性而终止给药时的FEV1 的均值变化（以确定与安慰剂相比的疗效） 。在每一个共同主要终点方面，本品都优于其对应的比较药。从基线时早晨给药前至第 12 周给药前的 FEV1 均值变化的 LS 均值差异为-0.101 L（95%CI：0.002-0.199；p = 0.045） 。从基线时早晨给药前至第12 周给药后 2 h 的 FEV1 均值变化的 LS 均值差异为-0.200 L（95%CI：0.109-0.292；p＜0.001）。接受本品给药的 7 例（6.1%）受试者、接受氟替卡松给药的 9 例（7.7%）受试者、接受福莫特罗给药的 13 例（11.2%）受试者以及接受安慰剂的 18 例（16.2%）受试者由于缺乏疗效而提前终止。比较了本品 2×50/5 μg 与氟替卡松 2×50 μg 和福莫特罗 2×5 μg。所有治疗均为每日两次。 本研究入组了总共357 例患有轻中度哮喘的青少年和成人受试者。 随机分组至各组的受试者例数分别为 119、119 和 119。 两个共同主要终点为： 从基线时早晨给药前至第 12 周给药前的 FEV1 的均值变化（以确定与氟替卡松单药相比的疗效） 、从基线时给药前至第 12 周给药后 2 h 的 FEV1 的均值变化（以确定与福莫特罗单药相比的疗效） 。在每一个共同主要终点方面， 本品都优于其对应的比较药。 从基线时早晨给药前至第12周给药前的 FEV1 均值变化的 LS 均值差异为 0.118 L（95%CI：0.034-0.201；p = 0.006）。从基线时早晨给药前至第 12 周给药后 2 h 的 FEV1 均值变化的 LS 均值差异为 0.122 L（95%CI：0.040- 0.204；p = 0.004）。在 SKY2028-3-004 中，比较了本品 2×50/5 和 2×125/5 μg 与氟替卡松 2×125 μg、福莫特罗 2×5 μg 和安慰剂。所有治疗均为每日两次。本研究入组了总共 557 例患有轻中度哮喘的青少年和成人受试者。 将受试者随机分组至各组， 每组的受试者例数分别为110、114、113、111 和 109。这三个共同主要终点是关于 250/10 剂量组与其成分和安慰剂的比较。这些终点为：从基线时晨起给药前至第 12 周给药前的 FEV1 的均值变化 （以确定与氟替卡松单药相比的疗效） 、从基线给药前至第12 周给药后 2 h 的 FEV1 的均值变化（以确定与福莫特罗单药相比的疗效） ，以及因缺乏疗效而终止（以确定与安慰剂相比的疗效） 。对于每个共同主要终点，本品 250/10 均优于其各自对应的比较药。 从基线时早晨给药前至第12 周给药前的 FEV1 均值变化的 LS 均值差异为-0.189 L（p＜0.001） 。从基线时早晨给药前至第 12 周给药后 2 h 的 FEV1 均值变化的 LS 均值差异为-0.146 L（p=0.006）。因缺乏疗效而提前终止试验的受试者例数为： 本品 250/ 10 组 11 例（10.2%） 、 氟替卡松组 14 例（12.8%） 、福莫特罗组23 例（20.9%） 、以及安慰剂组41 例（39.0%） 。本研究不是旨在比较两种本品剂量（250/10 和 100/10）的疗效，然而本品 100/10 剂量组显现出与 250/10 剂量组相似的结果。3. 长期疗效在一项长期、开放标签安全性研究（SKY2028-3- 003）中，将疗效作为次要目的评估。受试者被分配至治疗持续时间为 6 个月或 12 个月的亚组中。对两个亚组从基线至每次访视时给药前和给药后 FEV1、预测的 FEV1%、用力肺活量（FVC）以及呼气峰流速（PEFR）的变化进行了总结，并使用配对 t 检验对每个剂量组内的变化进行了分析。对于本品治疗整体以及每个剂量组（100/10 和 250/10 μ g）而言，在 α=0.001 水平，观察到在每个评估时间点的所有疗效评估结果均有临床意义的改善。 其中包括： （Ⅰ）从基线至第 2 周、第 4 周、其后每月及最后访视时给药前评估的均值变化； （Ⅱ）从基线至第 2 周、第 4 周、第 2 个月和第 3 个月给药后 1 h 评估结果的均值变化；以及（Ⅲ）在整个 12 个月的治疗期间，两种剂量的本品持续改善了给药前 FEV1 的均值。以下图 1 所示的数据来自第 1 个月和第 12 个月数据可用的 175 例患者。这些数据表明，给药前 FEV1 在前 4 周有所改善，且对于持续进行本研究的受试者，在接下来的整个 12 个月的治疗期间给药前 FEV1 得到持续改善。图 1：对于达到 12 个月的患者，从第 1 天至第 12 个月的给药前 FEV1 值FEV1 均值（L）

药理作用氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂是一种吸入固定剂量复方制剂。 含两种有效成分： 丙酸氟替卡松为糖皮质激素（ICS），具有抗炎作用；富马酸福莫特罗为长效 β2 肾上腺素受体激动剂（LABA） ，能快速且长效的扩张支气管。毒理研究氟替卡松福莫特罗大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验显示，大鼠吸入给予氟替卡松福莫特罗 1.0/9.7、4.5/40.3、15/143μg/kg 后，中、高剂量组孕鼠体重、摄食量降低；高剂量组着床后丢失率及吸收胎数增加、胎仔平均体重降低、枕骨骨化不全及距骨未骨化发生率增加。兔胚胎-胎仔发育毒性试验显示，兔吸入给予氟替卡松福莫特罗 0.16/1.6、0.75/7.9、4/35μg/kg 未发现母体毒性，各剂量组可见剂量依赖性着床后丢失率增加 、胎仔体重降低、胎仔畸形（包括腭裂、骨骼畸形） ；高剂量组还可见雄性胎仔数少于雌性胎仔数。氟替卡松遗传毒性：氟替卡松 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠皮下给药剂量达 50μg/kg（按照 mg/m2 计算，约为成人每日最大推荐吸入剂量 MRHDID 的 0.2 倍） ， 未见对生殖功能的损害， 可见前列腺的重量显著降低。小鼠和大鼠分别皮下给予丙酸氟替卡松 45μg/kg/天和 100μg/kg/天（按照 μg/m2 计算，约为成人每日最大推荐吸入剂量 MRHDID 的 0.1 倍和 0.5 倍） ，可见胚胎毒性，包括胚胎

发育迟缓、脐疝、腭裂和颅骨骨化延迟。大鼠吸入给予丙酸氟替卡松剂量高达 68.7μg/kg/天（按照 μg/m2 计算，约为 MRHDID 剂量的 0.3 倍），未见致畸作用，≥25.7μg/kg/天可引起胎仔体重减轻和生长发育迟缓。兔皮下给予丙酸氟替卡松剂量高达 4μg/kg/天（按照μg/m2 计算，约为成人 MRHDID 的 0.04 倍），可见胎仔体重减轻和腭裂。小鼠和大鼠皮下或兔经口给予丙酸氟替卡松， 丙酸氟替卡松可通过胎盘屏障。 大鼠围产期皮下给予约为成人 MRHDID 0.05 倍的氚标记的丙酸氟替卡松（按照 mg/m2 计算） ，乳汁中可检测到放射性。 糖皮质激素在试验动物体内已显示以相对较低的剂量水平给药时具有致畸作用。致癌性：小鼠连续 78 周经口给予氟替卡松 1000μg/kg（按照 mg/m2 计算，大约分别是成人和 4 岁至 11 岁儿童的 MRHDID 的 2 倍和 10 倍） ， 大鼠连续104 周吸入给予氟替卡松 57μg/kg（按照 mg/m2 计算，大约分别是成人和 4 岁至 11 岁儿童的 MRHDID 的 0.2和 1 倍） ，均未显示具有潜在致肿瘤作用。福莫特罗遗传毒性：福莫特罗 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性： 雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg（按 mg/m2 计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的 7600 倍） ， 可见生育力和/或生殖行为下降。 在另一项单独研究中， 雄性大鼠经口给予福莫特罗 15mg/kg， 可见睾丸小管萎缩、 精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗 15mg/kg 时， 未见对生育力的影响。 雌性大鼠在器官形成期经口给予福莫特罗≥3mg/kg（按 mg/m2 计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的1500 倍） ，可见胎仔数量减少、胎仔体重下降和胎仔畸形（脐疝及短颌） 。在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 吸入给予福莫特罗1.2mg/kg（按 mg/m2 计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的 600 倍） ，未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠兔在器官形成期经口给予福莫特罗 60mg/kg（按 mg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 61000 倍） ，胎仔囊下肝囊肿发生率和骨骼变异发生率增加，3.5mg/kg（按 mg/m2 计算， 约为成人每天最大推荐吸入剂量的 3600 倍）剂量下未见对胚胎-胎仔发育的影响。在大鼠围产期毒性试验中，0.21mg/kg/d 以上剂量的福莫特罗可降低胎仔/子代的存活率， 在最高剂量 （3.4mg/kg/天）下，子代发育、发育力未见明显影响。大鼠试验测得乳汁中含有少量的福莫特罗。致癌性：CD-1 小鼠 2 年致癌性研究中，经口给予福莫特罗 0.1 mg/kg（按 mg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 25 倍）及以上时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。SD 大鼠 2 年致癌性研究中，在吸入剂量为 130 μg/kg（按μg/m2计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 65 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按μg/m2 计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 10 倍）时，未见肿瘤。其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。

吸收吸入后，丙酸氟替卡松的全身吸收主要通过肺部进行，并且已在 500～2000 微克剂量范围内显示出剂量线性相关。最初快速吸收，之后吸收过程延长。发表研究表明， 丙酸氟替卡松的绝对口服全身生物利用度可忽略不计 （<1%） ， 因为胃肠道吸收不完全且均为广泛的首过代谢。分布静脉注射给药后，丙酸氟替卡松广泛分布于体内。初期时，丙酸氟替卡松迅速分布，符合其高脂溶性和高组织结合特征。平均分布容积为 4.2 L/kg 。丙酸氟替卡松与人血浆蛋白质平均结合率达 91%。丙酸氟替卡松与红细胞的结合力较弱，且可逆，并且无法与人运皮质激素蛋白显著结合。生物转化丙酸氟替卡松的总清除率较高（平均值为 1,093 mL/min） ，肾清除率占总清除率的 0.02%以下。清除率极高表明存在广泛的肝脏清除过程。在人体内检测到的唯一循环代谢产物是丙酸氟替卡松的 17β-羧酸衍生物，经细胞色素 P450 3A4 同种型亚科（CYP 3A4）通路形成。体外研究显示，该代谢产物与人肺胞液糖皮质激素受体之间亲和力（约 1/2000）小于其原型药物。人肝细胞瘤体外培养试验检测到的其他代谢产物在人体内未检测到。消除87%～100%口服剂量经粪便排泄， 其中高达75%为母体化合物。 还存在一种非活性主要代谢产物。静脉注射给药后，丙酸氟替卡松显示出多指数动力学特征，终末消除半衰期约为7.8 小时。 小于5%的放射性标记给药剂量以代谢产物形式经尿液排泄， 其余部分以原型药物和代谢产物形式经粪便排泄。

健康志愿者吸入高于推荐剂量范围的药物剂量后，以及其他疾病（ COPD）患者吸入治疗剂量后，均可收集到福莫特罗的血浆药代动力学数据。吸收健康志愿者吸入单剂量 120μg 富马酸福莫特罗后，福莫特罗迅速被血浆吸收，吸入后 5 分钟内达峰浓度 91.6 pg/mL。在接受富马酸福莫特罗 12 或 24μg b.i.d 治疗达 12周的 COPD 患者中，吸入药物后 10 分钟、2 小时和 6 小时的福莫特罗血浆浓度范围分别为 4.0~8.9 pg/mL 以及 8.0~17.3 pg/mL。一项探究关于吸入干粉（12～96μg）或气雾剂（12～96μg）后福莫特罗和/或其(RR)和(SS)-对映异构体的累积尿排泄量的研究显示，吸收量随剂量呈线性增加。12μg 或 24μg 福莫特罗干粉 b.i.d.给药达 12 周后，哮喘成人患者中福莫特罗原型药物的尿排泄量增加 63%～73%，COPD 成人患者增加 19%～38%，儿童增加 18%～84%，这表明重复给药后血浆中的福莫特罗蓄积情况适度且具有自限性。分布福莫特罗的血浆蛋白结合率为 61～64%（其中 34%主要与白蛋白结合） 。在达到治疗剂量的浓度范围内未出现结合位点饱和情况。 用于评估血浆蛋白结合率的福莫特罗浓度高于单次吸入 120μg 剂量后所达到的血浆浓度。生物转化福莫特罗主要通过代谢消除，直接葡萄糖醛酸化是生物转化的主要途径，另一途径为 O-去甲基化后进一步葡萄糖醛酸化。次要代谢途径包括福莫特罗的硫酸盐结合，以及去甲酰化作用及之后的硫酸盐结合。 多种同功酶可催化福莫特罗的葡萄糖醛酸化（UGT1A1、1A3、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B7 和 2B15）和O-去甲基化 （CYP2D6、2C19、2C9 和 2A6） ， 因此， 代谢药物与药物之间相互作用的可能性较低。 在治疗相关浓度下，福莫特罗未抑制细胞色素 P450 同功酶。单次和重复给药后福莫特罗的动力学特征相似，这表明无自身诱导或代谢抑制作用。消除在接受富马酸福莫特罗 12 或 24μg b.i.d 治疗达 12 周的哮喘及 COPD 患者中，尿液中福莫特罗原型药物的回收量分别约为剂量的 10%和 7%。在哮喘儿童患者中，12和 24μg 多次给药后，尿液中福莫特罗原型药物的回收量约为剂量的 6%。健康志愿者单次给药（12～120μg）以及哮喘患者单次和重复给药后，（R,R）和（S,S）-对映异构体的回收量分别占尿液中福莫特罗原型药物回收量的 40%和 60%。3H-福莫特罗单次口服给药后，尿液中回收量达剂量的 59～62%，粪便中回收量达剂量的 32～34%。福莫特罗的肾清除率为 150 mL/min。吸入给药后， 健康志愿者的福莫特罗血浆动力学和尿液排泄率数据表明存在双相消除， 其中 （R,R）-和（S,S）-对映异构体的终末消除半衰期分别为 13.9 和 12.3 小时。在 1.5 小时内可迅速达到排泄量峰值。尿液中福莫特罗原型药物的回收量约为剂量的6.4%～8%，其中（R,R）-和（S,S）-对映异构体分别占 40%和 60%。

本品多项研究已对本品中丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗的药代动力学特征与单个成分（合并给药和单独给药）进行检验比较。药代动力学研究内以及药代动力学研究之间具有较高变化性，但在一般情况下，丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗固定复方制剂中氟替卡松和福莫特罗的全身暴露量低于单个成分合并的全身暴露量。尚未证明本品与各成分单药之间的药代动力学等效性。 尚未获得本品比较丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗的长期比较数据（见

） 。吸收本品-丙酸氟替卡松健康志愿者吸入单剂量 250μg 丙酸氟替卡松（2 揿本品 125μg/5μg）后，丙酸氟替卡松迅速被血浆吸收，吸入后 45 分钟内达到氟替卡松平均血浆达峰浓度为 32.8pg/mL。本品的丙酸氟替卡松单次给药治疗的哮喘患者，接受 100μg/10μg（2 揿本品50μg/5μg）和 250μg/10μg（2 揿本品 125μg/5μg）给药后 20 分钟和 30 分钟内平均血浆达峰浓度为 15.4 pg/mL 和 27.4 pg/mL。在健康志愿者的多次给药研究中 ， 剂 量 为 100μg/10μg 、 250μg/10μg 以及500μg/20μg 的本品导致氟替卡松的平均血浆达峰浓度分别为 21.4、25.9～34.2 和 178pg/mL。100μg/10μg 和 250μg/10μg 剂量数据是在通过使用无储雾罐的给药装置情况下所获得的数据，500μg /20μg 剂量数据是在通过使用配有储雾罐的给药装置情况下获得的数据。与仅通过定量压力气雾剂给予本品相比，使用储雾罐可使健康志愿者中的氟替卡松平均全身生物利用度（相当于肺部吸收）增加 35%。本品-富马酸福莫特罗健康志愿者接受本品单次给药，2 揿本品 250μg/10μg 得到的 20μg 富马酸福莫特罗剂量吸入后 6 分钟内，福莫特罗的平均血浆达峰浓度为 9.92 pg/mL 。多次给药后，2 揿本品 250μg/10μg 得到的 20μg 富马酸福莫特罗导致福莫特罗的平均血浆达峰浓度为 34.4 pg/mL。与仅通过定量压力气雾剂用药相比， 使用本品配合储雾罐可使健康志愿者中的福莫特罗平均全身生物利用度降低 25%。 这可能是由使用储雾罐时胃肠道吸收量减少所致，其抵消了肺部吸收量的预期相应增幅。分布目前尚无关于来自 本品的丙酸氟替卡松或富马酸福莫特罗的特异性血浆蛋白结合率的相关信息。生物转化目前尚无关于 本品吸入给药后丙酸氟替卡松或富马酸福莫特罗代谢相关的特定数据。消除丙酸氟替卡松吸入丙酸氟替卡松（2 揿本品 250μg/10μg）后，丙酸氟替卡松的终末消除半衰期约为 14.2 小时。富马酸福莫特罗吸入富马酸福莫特罗（来自 2 揿本品 250μg/10μg）后，富马酸福莫特罗的终末消除半衰期约为 6.5 小时。尿中排泄量占用本品的富马酸福莫特罗单次给药后尿液中排泄量小于 2%。

密闭，不超过 25℃保存。不得冷藏或冷冻。

采用气雾剂用铝罐和药用气雾剂阀门包装，密封于铝箔袋。配备驱动器。1 罐/袋。

24 个月。打开铝箔袋后使用期限为 3 个月，并且不得超出本品药品有效期。

JX20230103

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揿压器配有一个剂量指示器，显示剩余的揿数（喷数） 。该计数器也采用颜色编码方式。其从绿色开始显示，当剩余数量少于 50 喷（揿）时，其将变为黄色，而当少于 30 喷（揿）时，其将变为红色。计数器在从 120 倒数至 60期间，间隔计数为 10，在从 60 倒数至 0 期间，间隔计数为 5。当计数接近于零时，应建议患者联系其处方医生更换吸入器。剂量计数器读数显示为“0”后，不得使用吸入器。启动吸入器在首次使用吸入器之前， 或者3 天或 3 天以上未使用吸入器的情况下， 或者暴露于冷冻或冷藏条件下之后，须在使用前启动吸入器： 取下咬口盖并摇匀吸入器。 将吸入器避开脸部并按压（喷）。该步骤必须进行4次。 在每次使用前应立即摇匀吸入器。无论何时，患者在使用吸入器时应尽可能保持直立站姿或坐姿。

1. 取下咬口盖，检查吸嘴是否干净、有无灰尘和污垢。2. 在释放各揿（喷）药物之前应立即摇动吸入器，以确保吸入器内容物均匀混合。3. 尽可能舒缓且深度呼吸。4. 垂直握住储药罐并将罐体朝上，之后用嘴唇含住喷嘴。垂直握住吸入器，拇指放于吸嘴底部，食指放于吸入器顶部。不要用力咬吸嘴。5. 通过口腔缓慢深呼吸。 开始吸气后， 向下按压吸入器顶部， 释放一揿 （喷）药物， 并持续平稳深吸 （儿童最佳吸气时间约为2～3秒， 成人约为4～5秒） 。6. 屏气时，从口中取出吸入器。患者在未出现不适感的情况下应持续屏气。不得向吸入器方向呼气。7. 使用第二揿（喷）药物时，保持吸入器垂直放置，然后重复步骤2～6。8. 使用后，请将咬口盖重新盖好。注意：请勿过快执行步骤 2～6。建议患者在镜子前练习用药方法。 如果吸入后出现喷雾 （无论是来自吸入器还是吸嘴侧方） ，应从步骤2 开始重复操作。对于手部无力的患者， 双手握住吸入器可能更容易进行操作。 因此， 两个食指应放于吸入器罐顶部，两个拇指放于吸入器底部。吸入后，患者应冲洗嘴部、用水漱口或刷牙， 并吐出残渣液，以便尽可能降低口腔念珠菌病或发声困难的风险。

应建议患者仔细阅读患者说明书， 以获取清洁操作指南： 应每周清洁一次吸入器。 取下咬口盖。 不得将储药罐从塑料外壳中取出。 用干布或纸巾擦拭吸嘴内外及塑料外壳。 按正确方向盖上咬口盖。 不得将金属罐置于水中。如果患者需要使用储雾罐装置，则须建议其阅读生产商提供的使用说明，以确保其正确使用、清洁并维护装置。