氟替美维吸入粉雾剂

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氟替美维吸入粉雾剂说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：氟替美维吸入粉雾剂商品名称：全再乐/TRELEGY ELLIPTA英文名称：Fluticasone Furoate, Umeclidinium Bromide and Vilanterol TrifenatatePowder for Inhalation汉语拼音：Futimeiwei Xirufenwuji

本品为复方制剂， 其活性成份为糠酸氟替卡松、 乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。

活性成份：糠酸氟替卡松化学名称：(6,11,16,17)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二亚乙基三胺-17-糠酸甲酯

分子式：C27H29F3O6S分子量：538.58

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活性成份：乌美溴铵化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷

分子式：C29H34NO2·Br分子量：508.5

活性成份：三苯乙酸维兰特罗化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚

分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2分子量：774.8辅料：乳糖（C12H22O11·H2O）、硬脂酸镁。

本品为多剂量吸入粉雾剂，糠酸氟替卡松、乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内（铝箔条 1 含糠酸氟替卡松，铝箔条 2 含乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗），置塑料装置中，泡囊中的内容物均为白色粉末。

本品适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗，每日一次使用。OHNHOHOOClClOHPh3CCO2H3

糠酸氟替卡松 100µ g 、乌美溴铵（以乌美铵计）62.5µ g 与三苯乙酸维兰特罗 （以维兰特罗计）25µ g。

本品仅用于经口吸入。吸入后，患者应用清水漱口，但不要将水咽下，以减少口咽部念珠菌病的风险。本品应在每天同一时间使用，每日一次，每次一吸。每日使用本品不要超过 1 次。使用的重要限制：本品不适用于减轻急性支气管痉挛或治疗哮喘。老年患者、 肾功能不全患者、轻度、 中度或重度肝功能不全患者无需进行剂量调整（参见

）。对于中至重度肝功能不全患者，应慎用本品（参见

）。

安全性特征概要本品报告的最常见不良反应是鼻咽炎（7%）、头痛（5%）和上呼吸道感染（2%）。不良反应汇总表本品的安全性信息/数据主要基于 3 项三期临床研究。第一项研究以阳性药物作为对照， 包括911 例接受本品治疗的 COPD 患者的安全性数据，每日一次治疗，最长持续 24 周，其中 210 例患者接受本品延长治疗至 52 周（研究CTT116853，FULFIL）。第二项研究包括两组 COPD 患者的安全性数据： 一组527 例 COPD 患者接受本品治疗，另一组 528 例 COPD 患者接受糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI，100/25µg）+乌美溴铵 （UMEC，62.5µg），每日一次治疗，最长持续 24 周（研究 200812）。4

第三项研究以两种阳性药物作为对照，包括 4,151 例接受本品治疗的 COPD 患者的安全性数据，每日一次治疗，持续 52 周（研究 CTT116855，IMPACT）。不同研究的同一不良反应发生率不同时，下文以较高频率列出。按 MedDRA 系统器官分类列出了这些临床试验中监测到的不良反应。采用下述约定定义不良反应频率：十分常见（≥1/10）、常见（≥ 1/100 ～ < 1/10 ）、偶见（≥ 1/1000 ～ < 1/100）、罕见（≥ 1/10000 ～ < 1/1000）；十分罕见（< 1/10000）以及未知（从已有数据无法评估）。系统器官分类 不良反应 频率感染及侵染类疾病 肺炎上呼吸道感染支气管炎咽炎鼻炎鼻窦炎流感鼻咽炎口腔以及咽喉念珠菌病尿路感染常见病毒性呼吸道感染 偶见神经系统疾病 头痛 常见眼部疾病 视物模糊 （参见

） 未知心脏疾病 室上性快速性心律失常心动过速心房颤动偶见呼吸系统、胸腔及纵隔疾病咳嗽口咽疼痛 常见5

发音困难 偶见胃肠道疾病便秘 常见口干 偶见肌肉骨骼及结缔组织疾病 关节痛背痛常见骨折 偶见

部分不良反应的描述肺炎在总共 1810 例重症 COPD 患者中（筛选时使用支气管扩张剂后 FEV1 占预计值百分数平均为 45%，标准差（SD）为 13%），65%的患者在入选 FULFIL 研究的前一年内出现中度/重度 COPD 加重，接受本品治疗的患者在 24 周内报告肺炎事件的发生率（20 例患者，2%）高于接受布地奈德/福莫特罗（BUD/FOR）的患者（7 例患者，<1%）。其中 1%接受糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗（FF/UMEC/VI）给药和<1%接受 BUD/FOR 给药的患者在 24 周内发生了需要入院治疗的肺炎。 接受本品治疗的患者中报告了 1 例致死性肺炎病例。在接受最长 52 周治疗的 430 例患者子集中，FF/UMEC/VI 组和 BUD/FOR 组报告的肺炎事件发生率均为 2%。FF/UMEC/VI 组的肺炎发生率与糠酸氟替卡松/维兰特罗 （FF/VI） 治疗COPD 的临床研究中的 FF/VI 组（100/25µ g）相当。在一项为期 52 周的研究中（IMPACT 研究），共有 10,355 例在过去 12 个月内有中度或重度急性 COPD 加重史 （筛选时使用支气管扩张剂后 FEV1 占预计值百分数平均为 46%；SD 为 15%）的COPD 患者，FF/UMEC/VI 组（4,151 例） 的肺炎发生率为8%（317 例患者） ，FF/VI 组（4,134 例）为 7%（292 例受试者），UMEC/VI 组（2,070 例）为 5%（97 例受试者）。4,151 例接受 FF/UMEC/VI 的患者中有 12 例发生致死性肺炎（0.35/100 患者-年），4,134 例接受 FF/VI 的患者中有 5 例（0.17/100 患者-年），2,070 例接受 UMEC/VI 的患者中有 5 例（0.29/100 患者-年）。6

对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。对乳蛋白重度过敏的患者禁用。

严重哮喘相关事件--住院、气管插管和死亡

哮喘患者应用本品的安全性和有效性尚不明确。本品不适用于治疗哮喘。在 COPD 受试者中开展临床试验的现有数据未表明COPD 患者使用长效 β2 肾上腺素能激动剂（LABA）时死亡风险增加。不能做为急救药物使用没有临床数据支持使用本品治疗急性支气管痉挛发作，或治疗急性 COPD 加重（即作为急救治疗）。疾病恶化为了缓解症状增加短效支气管扩张剂的使用次数，可能提示疾病控制发生恶化。如果在本品治疗期间出现 COPD 恶化，则应对患者病情和 COPD 治疗方案重新评估。在没有医生监督下，患者不应该停止本品的治疗，因为症状可能会在停药后复发。矛盾性支气管痉挛使用 FF/UMEC/VI 可能在给药后马上出现喘息和气促等矛盾性支气管痉挛症状，并可能危及生命。如果出现矛盾性支气管痉挛，应立即停止本品的治疗。应对患者进行评估，如果必要，应启动其他替代治疗方案。心血管效应在毒蕈碱受体拮抗剂和拟交感神经药 （包括UMEC/VI） 分别给药后可能出现心血管效应（例如房颤和心动过速等心律失常）。因此，患有不稳定或危及生命的心血管疾病的患者应该慎用本品。肝功能损害患者7

对于接受本品治疗的中至重度肝功能损害患者， 应监测全身性糖皮质激素相关不良反应（参见

）。糖皮质激素的系统性作用任何吸入性糖皮质激素都有可能引起系统反应，特别是长期大剂量使用。 但与口服糖皮质激素相比，这些作用出现的可能性要小很多。吸入性糖皮质激素的局部效应本品含有糠酸氟替卡松。采用经口吸入含糠酸氟替卡松药品治疗的受试者曾出现过口腔和咽部白色念珠菌局部感染。出现此类感染时，可在继续使用本品治疗的情况下采用适当的局部或全身（口服）抗真菌治疗，但是有时需要暂停使用本品。建议患者在吸入本品后用清水漱口，但不要将水咽下，以便减少发生口咽部念珠菌病的风险。从全身性糖皮质激素治疗换用本品的患者由于哮喘患者从全身使用糖皮质激素换用至吸入性糖皮质激素 （ICS） 期间或之后曾因为肾上腺功能不全而出现死亡，因此需要对从全身性糖皮质激素换用至 ICS 的患者进行特殊管理。在停用全身性糖皮质激素后，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能的恢复需要数月。既往使用 20 mg 或以上的强的松（或相当药物）进行维持治疗的患者最为易感，尤其是完全停用全身性糖皮质激素时更是如此。在 HPA 受到抑制期间，当患者有外创、接受手术、感染（特别是胃肠炎）的情况或其它与重度电解质丢失有关的疾病时，即有可能出现肾上腺功能不全的症状和体征。对于 COPD 患者，在由全身性糖皮质激素使用转换到 ICS 期间， 虽然本品可以控制COPD 症状，但在推荐治疗剂量下，吸入的糖皮质激素水平低于全身性糖皮质激素的正常生理水平，因此在机体出现上述急症时，不能表现出应对急症所需的盐皮质激素样作用。在应激或 COPD 重度加重期间，应告知停用全身性糖皮质激素的患者迅速恢复大剂量的口服糖皮质激素，并联系医生，以便获得进一步的指导。此外还应告知此类患者携带一张警告卡片，提示其在遇到应激或 COPD 重度加重期间需要补充全身性的糖皮质激素。需要口服糖皮质激素的患者在换用本品后，应逐渐停用全身性糖皮质激素。在采用本品治疗期间，可通过每日减少 2.5 mg，按周递进的方式减少强的松的服用量。在停用口服糖皮质激素过程中， 应对肺功能 （FEV1--- 1 秒用力呼气量） 、β 受体激动剂的使用和 COPD8

症状进行仔细监测。此外还应对患者的肾上腺功能不全的症状和体征进行观察，如疲倦、乏力、无力、恶心和呕吐及低血压。患者从全身性糖皮质激素治疗换用本品时，此前被全身性糖皮质激素抑制的免疫反应可能会被激活（如鼻炎、结膜炎、湿疹、关节炎、嗜酸性粒细胞方面的疾病等）。在停用口服的糖皮质激素期间，虽然呼吸功能会获得维持甚至改善，但是部分患者可能会出现全身性糖皮质激素戒断症状（如关节和/或肌肉疼痛、乏力、抑郁）。肾上腺皮质功能亢进和抑制吸入性 FF 会吸收进入体循环，并产生全身活性。未发现 FF 在本品治疗剂量下对HPA 轴有影响。但是在超过推荐剂量时或与强效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂合并给药时，则可能会导致 HPA 功能障碍（参见

）。敏感患者在使用 ICS 后有可能会发生显著的全身吸收，因此应注意观察接受本品治疗的患者是否存在全身糖皮质激素效应。当患者术后或应激期间表现出肾上腺反应不足时应对其特殊监护。有少数对肾上腺皮质亢进和肾上腺抑制（包括肾上腺危象）等全身性糖皮质激素效应敏感的患者有可能会出现此类效应。如果发生了此类效应，则应考虑使用适当的治疗。视觉障碍系统性和局部使用糖皮质激素可能引起视觉障碍。如果患者出现视物模糊或其他视觉障碍等症状，应考虑将患者转诊给眼科医生，评价可能的原因，原因可能包括白内障、青光眼或罕见疾病，例如中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR），使用系统性及外用糖皮质激素后报告过这些反应。合并症本品应慎用于有惊厥性疾病或甲状腺功能亢进的患者以及对 LABA 发生异常反应的患者。在肺结核患者或存在慢性或未控制感染的患者中谨慎使用本品 。抗胆碱能活性9

患有窄角型青光眼或尿潴留的患者应该慎用本品。应告知患者急性窄角型青光眼的症状和体征，并应告知患者。如果出现这些症状或体征，应停用本品，并立即联系医生。COPD 患者出现肺炎在接受 ICS 的 COPD 患者中观察到肺炎（包括需要住院治疗的肺炎）发生率升高。有一些证据表明，随着糖皮质激素剂量的增加，肺炎风险升高，但这未在所有研究中得到确凿证实。尚无确实的临床证据证明，在 ICS 这一类别内，不同产品之间的肺炎风险存在等级差异。由于肺炎临床表现与 COPD 急性加重的症状重叠，医生应该对 COPD 患者发生肺炎的可能性保持警觉。COPD 患者发生肺炎的风险因素包括目前吸烟、 高龄、 体重指数 （BMI） 低和重度COPD。低钾血症LABA 可能在一些患者中产生明显的低钾血症，这可能产生不良心血管效应。由于血清钾下降通常是短暂的，不需要予以补充。在采用本品推荐治疗剂量的临床研究中未观察到低钾血症的临床相关效应。本品与其他可能导致低钾血症的药品一起使用时应谨慎（参见

）。高血糖LABA 可能在一些患者中产生暂时性高血糖。在采用推荐治疗剂量的 FF/UMEC/VI 临床研究中，未观察到对血糖的临床相关效应。接受 FF/UMEC/VI 治疗的糖尿病患者中，报告过血糖水平升高，对有糖尿病病史的患者处方本品时，应考虑此种可能性。开始本品治疗时，应该更密切地监测糖尿病患者的血糖。免疫抑制与健康者相比，使用免疫系统抑制药物的患者更易发生感染。例如，使用糖皮质激素的易感儿童或成人在出现水痘和麻疹后，会出现更严重甚至致死性的事件。对于未患有此类疾病或未接受过适当免疫接种的患儿和成人来说，应特别注意避免感染。10

糖皮质激素给药的剂量、途径和疗程如何影响发生播散性感染的风险尚不明确。基础疾病和/或既往糖皮质激素的治疗对该风险的促进作用也不明确。如果患者有可能被传染水痘，应采用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）进行预防性的治疗。如果患者有可能被传染麻疹，可采用肌肉注射免疫球蛋白（IG）的方式进行预防性治疗（VZIG 和 IG 的完整处方信息请见各自的说明书）。如果发生了水痘，可考虑使用抗病毒药物治疗。存在活动性或静止性呼吸道结核感染、全身真菌、细菌、病毒或寄生虫感染的患者应慎用 ICS。过敏反应（含速发过敏反应）本品给药后可能会发生过敏反应， 如速发过敏反应、 血管性水肿、 皮疹和荨麻疹。如果发生此类反应，则应停用本品。有报道对牛奶蛋白重度过敏的患者在吸入含有乳糖的其他干粉剂型的药物后，发生过速发过敏反应。因此，对牛奶蛋白重度过敏的患者不应使用本品，（参见

）。骨密度降低已观察到长期使用含 ICS 的产品出现骨密度（BMD）降低。BMD 的小幅改变在骨折等长期后果方面的临床显著性意义尚不明确。对于存在骨矿物质含量降低为主要风险的患者，例如长期卧床、骨质疏松家族史、绝经后、吸烟、老年、营养不良或长期使用可减少骨量的药物（如抗惊厥药、口服糖皮质激素），应对这些患者进行检测并使用既定的标准方法进行治疗。因为 COPD 患者通常存在 BMD 下降的多种风险因素，因此建议在开始使用本品前对BMD 进行评价， 随后定期评价。 如果已经发生了BMD 的显著下降， 而本品对患者的COPD的治疗仍具有重要的医学意义，则应该强烈考虑使用治疗或预防骨质疏松的药物。辅料本药品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者不应使用本品。对驾驶和操作机械能力的影响本品对驾驶和操作机械的能力无影响，或者影响可忽略。11

运动员慎用。需核对世界反兴奋剂组织（WADA）的年度禁用成分列表以确定其是否为运动员允许服用药物。

妊娠期FF/UMEC/VI 用于孕妇的数据有限。动物研究显示在远高于临床相关暴露量下具有生殖毒性（参见

）。只有当对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险时，才能考虑对孕妇使用本品。哺乳期不清楚 FF、UMEC、VI 或其代谢产物是否会分泌到人乳汁中。然而，在人乳中检测到其他糖皮质激素、 毒蕈碱受体拮抗剂和 β2-肾上腺素能激动剂。 无法排除对新生儿/婴儿的风险。必须在考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对哺乳妇女的获益后才可作出停止哺乳或中止本品治疗的决定。生育力没有 FF/UMEC/VI 对人类生育力影响的数据。动物研究表明，不会对生育力产生影响（参见

）。

本品不适用于儿童。尚不明确儿科患者使用本品的安全性和有效性。

在 65 岁以上的患者中无需进行剂量调整（参见

）。

由于吸入给药后达到的血浆浓度低，在临床剂量下预期不太可能出现 FF/UMEC/VI 介导的临床显著药物相互作用。与 β 阻断剂的相互作用12

β2 肾上腺素能阻断剂可能减弱或拮抗 β2 肾上腺素能激动剂（例如 VI）的作用。如果需要使用 β 阻断剂，应考虑心脏选择性 β 阻断剂，但同时使用非选择性的和选择性 β 阻断剂应谨慎。与 CYP3A4 抑制剂的相互作用FF 和 VI 均通过 CYP3A4 酶介导的广泛首过代谢迅速清除。当与强效 CYP3A4 抑制剂（如，酮康唑、利托那韦、含科比司他 cobicistat 的药品）联合给药时应谨慎，因为 FF 和 VI 的系统暴露可能增加，导致不良反应的可能性增加。应避免联合给药，除非其获益大于增加的全身性糖皮质激素引起的不良反应风险，在这种情况下，应监测患者是否出现全身性糖皮质激素不良反应。采用FF/VI（200μg/25μg）和酮康唑（400mg；一种强效 CYP3A4 抑制剂）在健康受试者中开展了一项重复给药研究。联合给药使 FF 的平均 0-24 小时血药浓度-时间下曲线下面积（AUC（0-24））和血药浓度峰值 （Cmax）分别增加了 36%和 33%。FF 暴露量的增加使 0-24 小时加权平均血清皮质醇降低了 27%。联合给药使得 VI 的平均 AUC（0-t）和 Cmax 分别增加了 65%和 22%。VI 暴露量的增加未导致β2 受体激动剂相关的对心率或血钾的全身效应。与 CYP2D6 抑制剂的相互作用/CYP2D6 多态性UMEC 是细胞色素 P450 2D6（CYP2D6）底物。在缺乏 CYP2D6 的健康志愿者（弱代谢者） 中评估了UMEC 的稳态药代动力学。 在为治疗剂量的8 倍剂量下， 未观察到对UMECAUC 或 Cmax 的影响。在增加剂量至 16 倍的情况下，观察到 UMEC AUC 增加约 1.3 倍，对UMEC Cmax 没有影响。 基于这些改变的幅度， 预计向存在CYP2D6 活性遗传缺陷的患者 （弱代谢者）合并给予 FF/UMEC/VI 与 CYF2D6 抑制剂时，不会发生临床相关的药物相互作用（参见

）。与 P-糖蛋白抑制剂的相互作用FF、UMEC 和 VI 是 P-糖蛋白转运蛋白 （P-gp） 底物。 在健康志愿者中评估了中度P-gp抑制剂维拉帕米（240 mg ，每日一次）对 UMEC 和 VI 的稳态药代动力学的影响。未观察到维拉帕米对 UMEC 和 VI Cmax 的影响。观察到 UMEC AUC 增加约 1.4 倍，对 VI AUC 没有影响。基于这些改变的幅度，预计合并给予FF/UMEC/VI 与 P-gp 抑制剂时，不会发生临床相关的药物相互作用。未开展特定的 P-pg 抑制剂与 FF 相互作用的临床药理学研究。13

其他长效抗毒蕈碱药和长效 β2 肾上腺素能激动剂尚未研究本品与其他长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）或长效 β2肾上腺素能激动剂（LABA）合并给药，也不推荐该合并给药，因为这可能增强不良反应（参见

和

）。与单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药的相互作用和其他 β2 受体激动剂类似， 接受单胺氧化酶抑制剂、 三环类抗抑郁药或已知可延长QTc间期的药物治疗的患者及在此类药物停药后 2 周内使用维兰特罗时应非常谨慎，这是因为此类药物可能会增强肾上腺素能激动剂对心血管系统的影响。已知可延长 QTc 间期的药物会增加发生室性心律失常的风险。抗胆碱能药物与抗胆碱能药物合用时，有可能会发生叠加作用。因此应该避免本品与其他含有抗胆碱能制剂的药物同时使用，以避免抗胆碱能不良反应增加（见

）。低钾血症使用甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾利尿剂进行伴随低钾血症治疗可能会增强 β2肾上腺素能激动剂的低钾血症效应，因此应谨慎（参见

）。

药物过量可能会产生与个体成分的药理作用相关的体征、症状或副作用（例如库欣综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、骨矿物质密度降低、口干、视觉调节障碍、心动过速、心律失常、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖及低钾血症）。没有针对本品药物过量的特殊治疗。如果出现药物过量，应给予患者支持性治疗，并根据需要进行适当的监测。仅在 VI 严重过量效应具有临床相关性并且支持治疗无效时，才应考虑心脏选择性的 β受体阻断剂。在支气管痉挛病史的患者中使用心脏选择性 β 阻断药物时须谨慎。

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本品临床有效性基于 5 项全球三期临床研究， 研究 FUFILL、研究 IMPACT、研究200812、研究 200109 和研究 200110。在 2 项阳性对照研究和 1 项单一非劣效性研究中，对临床诊断为 COPD 的患者每日一次给予本品进行治疗，并评估其有效性和安全性。这 3 项研究均为多中心、随机、双盲研究，要求患者有症状，CAT 评分≥10，在入组研究前接受为期至少 3 个月的 COPD 维持治疗。心脏电生理学未进行全面 QT 间期（TQT）研究以评价 FF/UMEC/VI 对 QT 间期的影响，但 FF/VI和 UMEC/VI 的 TQT 研究未显示临床剂量的 FF、UMEC 和 VI 对 QT 间期的临床相关影响。在 911 例暴露于 FF/UMEC/VI 最长 24 周的 COPD 受试者，或暴露最长 52 周的 210 例受试者子集中，对中心读取的心电图进行的审查未观察到对 QTc 间期产生有临床意义的影响。研究 FULFIL此项为期 24 周的研究（N = 1,810），在一组受试者（n = 430）中延长至 52 周，且在该研究中，将本品与 BUD/FOR（400µ g/12µ g）每日两次给药，进行比较。在筛选时，使用支气管扩张剂后测定 FEV1 占预计值百分比平均为 45%，65%的患者在过去一年中报告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。研究 IMPACT此项为期 52 周的研究（N = 10,355 ），将本品与 FF/VI （100µ g/25µ g）和 UMEC/VI（62.5µ g/25µ g）进行比较。在筛选时，使用支气管扩张剂后测定 FEV1 占预计值百分数平均为 46%，99%以上的患者在过去一年中报告有一次或多次中度/重度急性加重的病史。在研究入组时，FULFILL 和 IMPACT 研究中报告最多使用的 COPD 治疗药物是 ICS +LABA +LAMA（分别为 28%，34%），ICS + LABA（分别为 29%，26%），LAMA + LABA15

（分别为 10%，8%）和 LAMA（分别为 9%，7%）。这些患者也可能合用其他 COPD 药物（例如化痰剂或白三烯受体拮抗剂）。研究 200812此项为期 24 周的非劣效性研究 （N = 1,055），比较了本品作为每日一次单个吸入器治疗与 FF/VI（100µ g/25µ g）+ UMEC （62.5µg）两个吸入装置每日一次合并给药，入组受试者为在前 12 个月中有中度或重度急性加重病史的患者。肺功能FULFILL 研究在治疗的第一天即明显表现出本品的支气管扩张效应， 并且在24 周的治疗期间保持不变 （FEV1 与基线相比，平均变化在第 1 天为 90-222 mL， 在第24 周为 160-339mL）。本品显著改善了肺功能 （第24 周时 FEV1 谷值较基线平均变化； p <0.001，见表 1），并且在继续治疗至第 52 周的亚组患者中的效应维持改善。表 1. FULFIL 研究中的肺功能

FF/UMEC/VI（n= 911）BUD/FOR（n=899）治疗差异 （95% CI）与 BUD/FOR 比较第 24 周 FEV1（L）谷值，相对于基线变化的LS 均值（SE）a0.142（0.0083）-0.029（0.0085）0.1710.148，0.194FEV1 = 1 秒钟用力呼气量；L = 升；LS =最小二乘；SE =标准误，N =意向治疗人群的人数；CI =置信区间，a与 BUD/FOR 相比， 在其他评估时间点 （第2、4 和 12 周） 也观察到FF/UMEC/VI 具有统计学意义的治疗差异。在 IMPACT 研究中，与 FF/VI 和 UMEC/VI 治疗组相比，FF/UMEC/VI 组在 52 周的时间内显著改善了肺功能（p <0.001，见表 2）。表 2. IMPACT 研究中的肺功能

FF/UMEC/VI(N = 4,151)FF/VI(N = 4,134)UMEC/VI(N = 2,070)治疗差异（95% CI）FF/UMEC/VI与 FF/VI 比较FF/UMEC/VI与 UMEC/VI 比较第 52 周 FEV1（L）谷值， 相对基线变化的 LS 均值（SE）a0.094(0.004)-0.003(0.004)0.040(0.006)0.0970.085, 0.1090.0540.039, 0.06916

FEV1 = 1 秒钟用力呼气量；L =升；LS =最小二乘；SE =标准误，N =意向治疗人群的人数；CI =置信区间，a 与 FF/VI和 UMEC/VI 相比，在其他评估时间点（第4、16、28 和 40 周）也观察到 FF/UMEC/VI 具有统计学意义的治疗差异。在研究 200812 中，与 FF/VI + UMEC 相比，本品相对于在两个吸入器中合并给药，在第 24 周时 FEV1 谷值相对于基线的改善非劣效。预先定义的非劣效界值为 50 mL。COPD 急性加重IMPACT 研究中，在 52 周给药期间，与 FF/VI（发生率；1.07/患者-年）相比，本品使中度/重度急性加重的年发生率显著降低了 15%（p <0.001 ，95% CI ：10，20）（发生率：0.91/患者-年） ， 与UMEC/VI 相比 （发生率：1.21/患者-年） ，本品年发生率显著降低了 25%（95% CI：19，30）（发生率：0.91/患者-年）。FULFILL 研究中，根据 24 周的数据，与BUD/FOR 相比，本品使中度/重度急性加重的年发生率显著降低了 35%（p = 0.002，95% CI：14，51）。IMPACT 研究中， 与FF/VI 相比 （14.8%；95 % CI：9.3，19.9） 以及与UMEC/VI（16.0%；95% CI：9.4，22.1）相比，本品延长了首次中度/重度急性加重发生的时间并且显著降低了中度/重度急性加重的风险（p <0.001 ，以首次急性加重的时间进行评估）。FULFILL 研究中， 与BUD/FOR 相比本品在 24 周内显著降低了中度/重度急性加重的风险 （33%；p = 0.004，95% CI：12，48）。IMPACT 研究中，与 FF/VI 相比，本品治疗使 COPD 重度急性加重（即需要住院治疗或导致死亡）的年发生率降低了 13%（p = 0.064 ，95% CI：-1，24）。与 UMEC/VI 相比，使用本品治疗使重度急性加重的年发生率显著降低了 34%（p <0.001，95% CI：22，44）。健康相关的生活质量FULFILL（第 24 周）研究中，与 BUD/FOR 相比，本品显著改善了生活质量（以圣乔治呼吸问卷 SGRQ 总分进行评估，-2.2 单位；p <0.001 ，95% CI ：-3.5，-1.0）。IMPACT（第 52 周）研究中，与 FF/VI（-1.8 单位；95% CI ：-2.4，-1.1）和 UMEC/VI（-1.8 单位；95% CI：-2.6，-1.0）相比，本品也显著改善了生活质量。FULFILL 研究中， 在第24 周接受本品治疗的患者中， 与 BUD/FOR 相比，SGRQ 总分具有临床意义改善的患者比例分别为 50%和 41%， 缓解与无缓解的优势比为1.41（95% CI：17

药理作用本品为糠酸氟替卡松、乌美溴铵、维兰特罗组成的复方制剂。糠酸氟替卡松是一种合成的三氟化糖皮质激素，具有抗炎活性。糠酸氟替卡松改善COPD 症状的确切作用机制尚不清楚。炎症是 COPD 的重要发病机制。糖皮质激素已被证明可广泛作用于炎症反应所涉及的多种细胞 （例如， 肥大细胞、 嗜酸性粒细胞、 中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和炎性介质（例如，组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子）。糠酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用， 包括激活糖皮质激素反应成分、 抑制NFκB 等促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上M3 型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。维兰特罗是选择性长效 β2-肾上腺素受体激动剂（LABA），对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化 ATP 转化为 3’,5’-环磷酸腺苷（cAMP），从而升高cAMP 水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。毒理研究遗传毒性糠酸氟替卡松 Ames 试验、 体外小鼠淋巴瘤细胞试验、 大鼠体内微核试验结果均为阴性。乌美溴铵 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。维兰特罗 Ames 试验、 体外叙利亚仓鼠胚胎 （SHE） 细胞试验、 大鼠程序外DNA 合成试验、体内大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。生殖毒性20

糠酸氟替卡松和维兰特罗妊娠大鼠在胚胎器官形成期单独吸入糠酸氟替卡松或维兰特罗（按 μg/m2 计算，分别相当于单药临床最大推荐吸入剂量（MRHDID）100μg 和 25μg 的 9 倍和 40 倍），或联合吸入糠酸氟替卡松和维兰特罗 95μg/kg/d，未见结构畸形。糠酸氟替卡松雄性和雌性大鼠分别吸入糠酸氟替卡松高达 29μg/kg/d 和 91μg/kg/d（按 AUC 计算， 分别约为成人 MRHDID 的 8 倍和 21 倍），未见对生育力的不良影响。妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入糠酸氟替卡松高达 91μg/kg/d 和 8μg/kg/d（按μg/m2 计算， 分别约为MRHDID 的 9 倍和 2 倍），未见致畸性，但大鼠可见发育迟缓，兔在母体毒性剂量水平可见流产增加。母鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松高达 27μg/kg/d（按 μg/m2 计算，约为MRHDID 的 3 倍），未见对子代发育的不良影响。乌美溴铵雄性和雌性大鼠皮下注射乌美溴铵高达 180μg/kg/d 或吸入乌美溴铵高达 294μg/kg/d（按 AUC 计算，分别约为成人 MRHDID 的 100 倍和 50 倍），未见对生育力的不良影响。妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入乌美溴铵高达 278μg/kg/d 和皮下注射乌美溴铵高达 180μg/kg/d（按 AUC 计算，分别约为 MRHDID 的 50 倍和 200 倍），未见明显致畸性。母鼠于妊娠晚期和哺乳期皮下注射乌美溴铵高达 60μg/kg/d（按 AUC 计算， 约为MRHDID的 26 倍），未见对子代发育的不良影响，在 180μg/kg/d（按 AUC 计算，约为 MRHDID 的61 倍）剂量下，母鼠体重增长和摄食量降低，幼仔断乳前体重降低。维兰特罗雄性和雌性大鼠分别吸入维兰特罗高达 31500μg/kg/d 和 37100μg/kg/d（按 AUC 计算，约为 MRHDID 的 5490 倍）未见对生育力的不良影响。21

妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入维兰特罗高达33700μg/kg/d（按 μg/m2 计算，约为 MRHDID 的 13000 倍）和 5740μg/kg/d（按 AUC 计算，约为 MRHDID 的 1000 倍），大鼠在最高剂量下，兔在 591μg/kg/d（按 AUC 计算，约为 MRHDID 的 160 倍）剂量下均未见致畸性。 妊娠兔吸入维兰特罗5740μg/kg/d 或皮下注射维兰特罗 300μg/kg/d（按 AUC 计算，相当于 MRHDID 的 1000 倍）可导致胎仔骨骼畸形，包括颈椎椎体和掌骨骨化减少或缺失。兔吸入维兰特罗，还可导致与其他2 受体激动剂相似的典型生殖毒性，如腭裂、开眼睑、胸骨融合和肢体弯曲/旋转障碍。母鼠于妊娠晚期和哺乳期经口给予维兰特罗 1000μg/kg/d（按体表面积 μg/m2 计算，约为 MRHDID 的 3900 倍），未见对子代发育的不良影响。大鼠哺乳期皮下注射乌美溴铵， 在约为MRHDID 的 25 倍剂量下，2/54 幼仔可检测到量化水平的乌美溴铵，提示乌美溴铵可泌入大鼠乳汁。致癌性糠酸氟替卡松在 2 年致癌性试验中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松高达 9μg/kg/d 和 19μg/kg/d（按μg/m2 计算，约与成人 MRHDID 相当）未见给药相关的肿瘤发生率增加。乌美溴铵在 2 年致癌性试验中， 大鼠和小鼠分别吸入给予乌美溴铵高达137 和 295/200μg/kg/天（雄性/雌性）（按 AUC 计算，分别约为成人 MRHDID 的 20 倍和 25/20 倍）未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。维兰特罗在 2 年致癌性试验中， 小鼠吸入维兰特罗 29500μg/kg/d（按 AUC 计算， 约为成人 MRHDID的 8750 倍），雌性小鼠可见卵巢小管基质腺癌发生率显著增高，在 615μg/kg/d 剂量下未见肿瘤发生率异常改变 （按AUC 计算， 约为成人 MRHDID 的 530 倍） ； 大鼠吸入维兰特罗，在≥84.4μg/kg/d 剂量下（按 AUC 计算，约为成人 MRHDID 的 45 倍），雌性大鼠可见卵巢系膜平滑肌瘤发生率显著增高， 垂体瘤潜伏期缩短， 在10.5μg/kg/d 剂量下未见肿瘤发生率异22

常改变（按 AUC 计算，约为成人 MRHDID 的 2 倍）。上述啮齿类动物肿瘤与以往报道的其他 β 肾上腺素受体激动剂诱导的肿瘤相似，与人相关性尚不明确。

当健康受试者使用单个吸入器通过吸入途径联合使用 FF、UMEC 和 VI 时，每种成分的药代动力学与每种活性物质以 FF/VI 联合或以 UMEC/VI 联合给药或 UMEC 单药治疗时相似。使用在 821 例 COPD 受试者中 开展的 3 项三期研究的合并药代动力学数据集进行了FF/UMEC/VI 的群体药代动力学分析。一个吸入器中的 FF/UMEC/VI（三联）给药后 FF、UMEC 和 VI 的全身药物水平（稳态 Cmax 和 AUC）在 FF/VI + UMEC 以两个吸入器给药、二联药物（FF/VI 和 UMEC/VI）及个体药物（FF、UMEC 和 VI）单个吸入器给药后观察到的范围之内。协变量分析显示，当 FF/VI 与 FF/UMEC/VI 进行比较时，FF 表观清除率较高（42%）；然而，并不具有临床相关性。群体药代动力学分析还评价了人种、性别和体重对 FF、UMEC 及 VI 药代动力学的影响。在 113 例从单个吸入器接受 FF/UMEC/VI（27%的受试者）的东亚 COPD 受试者（日本及东亚裔）中，与白人受试者相比，FF AUC （ss）估计值平均高 30%。然而，这些较高的系统暴露量仍低于 FF 松诱导血清及尿皮质醇下降阈值， 且被认为无临床相关性。 在COPD受试者中，人种对 UMEC 或 VI 的药代动力学参数没有影响。未观察到需要根据人种、性别或体重调整 FF、UMEC 或 VI 的剂量的临床相关差异。吸收糠酸氟替卡松在健康受试者吸入 FF/UMEC/VI 后，FF 达到 Cmax 的时间为 15 分钟。以 FF/VI 吸入给药后，FF 的绝对生物利用度为 15.2%，主要由于吸入肺部的部分吸收所致，而经口吞咽的部分吸收可忽略不计。在重复吸入糠酸氟替卡松/维兰特罗后，在 6 天内达到稳态，蓄积率高达 1.6。23

乌美溴铵在健康受试者吸入 FF/UMEC/VI 后，UMEC 达到 Cmax 的时间为 5 分钟。 吸入性UMEC的绝对生物利用度平均为 13%， 经口吸收部分可忽略不计。 在重复吸入 UMEC 后， 在7 - 10天内达到稳态，蓄积率为 1.5 - 2。维兰特罗在健康受试者吸入 FF/UMEC/VI 后，VI 达到 Cmax 的时间为 7 分钟。吸入性 VI 的绝对生物利用度为 27%，经口吸收部分可忽略不计。在重复吸入 UMEC/VI 后，在 6 天内达到稳态，蓄积率高达 1.5。分布糠酸氟替卡松健康志愿者静脉内给予 FF 后， 稳态时FF 的平均分布容积为 661 升。FF 与红血细胞的结合率较低。FF 的人体体外血浆蛋白结合率较高，平均>99.6%。乌美溴铵健康志愿者静脉注射给予 UMEC 后，UMEC 的平均分布容积为 86 升。人体体外血浆蛋白结合率平均值为 89%。维兰特罗健康志愿者静脉注射给予 VI 后，VI 的稳态平均分布容积为 165 升。VI 与红血细胞的结合较低。人体体外血浆蛋白结合率平均值为 94%。生物转化糠酸氟替卡松体外研究表明，FF 主要由细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）代谢，并且是 P-gp 的底物。FF 的主要代谢途径为通过S-氟甲基硫代碳酸酯基团的水解作用被代谢为糖皮质激素活性显著降低的代谢物。代谢产物的系统暴露量低。乌美溴铵24

体外研究表明，UMEC 主要由细胞色素 P450 2D6（CYP2D6） 代谢， 并且是P-gp 底物。UMEC 的主要代谢途径是氧化 （羟基化、O-脱烷基化） ， 其次为结合 （葡萄糖醛酸化等） ，产生一系列药理学活性降低或药理学活性尚不确定的一系列代谢产物。代谢产物的系统暴露量低。维兰特罗体外研究表明，VI 主要由细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4）代谢，并且是 P-gp 底物。VI 的主要代谢途径为通过脱烷基化成为一系列 β1 和 β2 受体激动剂活性显著降低的代谢产物。 在一项人体放射性标记研究中VI 口服给药后的血浆代谢谱与高首过代谢一致。 代谢产物的系统暴露量低。消除糠酸氟替卡松FF/VI 吸入给药后，FF 的表观血浆消除半衰期平均为 24 小时。静脉给药后，平均消除半衰期为 15.1 小时。静脉给药后的血浆清除率为 65.4 L/小时。经尿排泄量约占静脉给药剂量的 2%。 口服给药后， 糠酸氟替卡松在人体中主要经由代谢消除， 代谢物几乎全部在粪便中被排出，小于 1%的放射活性剂量在尿液中消除。乌美溴铵吸入给药 10 天后，UMEC 血浆消除半衰期平均为 19 小时，稳态下 3%-4%的活性物质以原形药物经尿液排泄。静脉给药后的血浆清除率为 151 L/小时。静脉给药后，给予的放射性标记剂量中大约 58%经粪便排泄，给予的放射性标记剂量中约 22%经尿液排泄。静脉给药后粪便中排泄药物相关物质表明药物分泌至胆汁中。口服给药后，给予的放射性标记剂量中 92%主要经粪便排泄。小于 1%的口服给药剂量（为回收的放射性的 1%）经尿液排泄，表明口服给药后的吸收可以忽略不计。维兰特罗吸入给药 10 天后，VI 血浆消除半衰期平均值为 11 小时。静脉给药后的维兰特罗血浆清除率为 108 L/小时。放射性标记的维兰特罗口服给药后，70%的放射性标记经尿液排泄，30%经粪便排泄。VI 的主要消除途径为代谢，代谢产物在尿液和粪便中排出。25

特殊人群老年人在群体药代动力学分析中评价了年龄对 FF、UMEC 和 VI 药代动力学的影响。未观察到需要进行剂量调整的临床相关作用。肾功能不全未在肾功能不全受试者中评价 FF/UMEC/VI 的影响。但使用 FF/VI 和 UMEC/VI 进行了研究，结果未显示 FF、UMEC 或 VI 的系统暴露量升高。进行了重度肾功能不全受试者与健康志愿者之间的体外蛋白质结合研究， 未观察到显著临床意义的蛋白结合率改变证据。尚未对血液透析的影响进行研究。肝功能不全未在肝功能不全受试者中评价 FF/UMEC/VI 的影响。但使用 FF/VI 和 UMEC/VI 进行了研究。在所有严重程度的肝功能不全（Child-Pugh A、B 或 C 级）患者中，对本品中的 FF/VI组分进行了评估。对于 FF，中度肝功能损害患者接受 FF 200 µg后，系统暴露量升高达三倍；而在重度肝功能损害患者中接受 FF 100 µg后，未观察到对系统暴露量的影响， 所以不建议根据肝功能调整具体的剂量。但是建议对中至重度肝功能不全患者应谨慎用药。VI 的系统暴露量无显著升高。中度肝功能不全患者中未见 UMEC 或 VI 系统暴露量（Cmax 和 AUC）升高的证据。未在重度肝功能不全患者中对 UMEC 进行评价。其他特殊人群就其他患者特征而言，在 CYP2D6 弱代谢者中开展的一项研究显示，没有证据表明，CYP2D6 遗传多态性对 UMEC 全身性暴露量存在具有临床意义的影响。

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密封，不超过 30℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在首次使用前取出。如果冷藏，则至少在使用前 1 小时将吸入器恢复至室温。使用后不超过 30° C干燥处保存。本品需置于儿童无法触及的地方。

每盒内装 1 个易纳器 （ELLIPTA），密封于复合铝箔盒中， 盒内放有硅胶干燥剂袋。易纳器内置 2 条铝箔泡囊条，每条排列 14 个或 30 个泡囊，一条含糠酸氟替卡松 100µ g/泡囊，另一条含乌美溴铵（以乌美铵计）62.5µ g和三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25µ g/泡囊。14 吸/盒；30 吸/盒，3 盒×30 吸/盒。

24 个月。本品开启密封盒后6 周或计数器示数为“0”（所有泡囊均已使用） 时丢弃本品，以时间较早者为准。易纳器不得重复使用且不得拆卸。

进口药品注册标准 JX20190139

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公司名称：GlaxoSmithKline Trading Services Limited公司地址：Currabinny, Co. Cork, Ireland.生 产 厂：Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations)生产地址：Priory Street, Ware, SG12 0DJ Hertfordshire, United Kingdom.

驻中国办事处：上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼邮政编码：200001电话号码：（86 21） 23019800传真号码：（86 21） 23019801GSK 服务热线：400-183-3383/800-820-3383

商标为葛兰素史克集团拥有或经授权使用。©[2019]葛兰素史克集团或其授权人。28

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使用和处理说明当首次使用易纳器时，不需要事先进行检查、不需要任何特殊方式进行准备。易纳器可以立即直接使用。按以下说明操作即可。

易纳器装在铝箔盒中。只有在您准备吸入一剂药物时才打开铝箔盒。当您准备好使用易纳器时，将盖子揭开，打开铝箔盒。铝箔盒含有一个干燥剂小袋，用于除湿。丢弃这个干燥剂小袋－不得开启、食用或吸入干燥剂。

干燥剂请勿用手堵住通气孔。干燥剂请勿用手堵住通气孔。盒盖请勿用手堵住通气孔。 易纳器请勿用手堵住通气孔。铝箔盒请勿用手堵住通气孔。纸盒请勿用手堵住通气孔。说明书请勿用手堵住通气孔。29

当您从药盒中取出易纳器时，其处于‘关闭’的状态。只有在您准备吸入一剂药物时才打开易纳器。请在易纳器标签空白处写下“丢弃”日期。 “丢弃”日期是首次打开铝箔盒后 6 周。在该日期之后，不可再使用该吸入器。如下是对 30 剂的易纳器 （30 天剂量） 的分步使用说明， 其也适用于14 剂的易纳器 （14天剂量）。1. 使用前请阅读以下内容如果您在不吸入药物时打开和关闭易纳器盖， 则会损失药物剂量。损失的剂量将被安全地保存于易纳器中，但不能再被使用。易纳器的设计可有效防止意外吸入额外的药物或者 1 次吸入双倍剂量。2. 如何准备用药

只有在准备吸入药物时才能打开盖。请勿摇晃易纳器。

盖剂量指示器显示剩余药量。在易纳器使用前， 显示恰好有30 个剂量。每次打开盖子，计数下降 1 个。在剩余不到 10 个剂量时， 剂量指示器一半显示为红色。在吸入最后一个剂量后，剂量指示器一半显示为红色且显示数字 0。此时吸入器是空的。若在此之后打开盖子，则剂量指示 器从一半红色变为完全红色。剂量指示器每次打开此盖，即准备了一 个剂量的药物。30

按照例图，向下滑动盖，直至听到“咔哒”声。这时可准备吸入药物，请确认剂量指示器下降了 1 个计数。如果听到“咔哒”声，剂量指示器的计数没有递减，则易纳器没有释放药物。请带着易纳器咨询医生。任何时候请勿摇晃易纳器。3. 如何吸入药物请先将易纳器远离口鼻，并尽量地深呼气，同时注意不要呼气呼到易纳器内。将吸嘴置于上下唇之间，双唇紧包住吸嘴。使用过程中，请勿用手指堵住通气孔。长长地、平稳地深吸一口气，尽可能久地屏住呼吸 （至少 3-4 秒）。 将易纳器从口中取出。 缓慢地、轻轻地呼气。

“咔哒”通气孔吸嘴31

.

即使正确地使用易纳器，仍有可能品尝或感受不到药物。4. 关闭易纳器和漱口

如果您想清洁吸嘴，请在关闭易纳器盖前，使用干纸巾擦拭清洁。

请将吸入器盖向上推到头，盖住吸嘴。请在使用易纳器后用水漱口，但请勿将水咽下。这将减少发生口腔或咽喉疼痛副作用的可能。将您的 嘴唇紧贴吸嘴外缘以吸入药物请勿用手堵住通气孔32