氟维司群注射液

活性成份为：氟维司群，其化学名称为：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇其辅料为：乙醇 96%，苯甲醇，苯甲酸苄酯，蓖麻油

分子式：C32H47F5O3S分子量：606.8

5 mL：0.25 g

本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。本品与阿贝西利联合治疗适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

推荐剂量为每月给药一次，一次 500 mg，首次给药后两周时需再给予 500 mg 剂量。成年女性（包括老年妇女）-氟维司群与阿贝西利联合治疗：氟维司群与阿贝西利联合使用时，氟维司群的推荐剂量为 500 mg，在第 1，15，29 天臀部缓慢肌注两支 5 mL 注射液，每侧臀部注射一支，此后每月一次。氟维司群与阿贝西利联合使用时，阿贝西利的推荐剂量为 150 mg 口服，每日 2 次。阿贝西利可在空腹或进食情况下给药。请参见完整的阿贝西利说明书。氟维司群联合阿贝西利治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素（LHRH）激动剂治疗。剂量调整有关毒性事件中的剂量调整指南，合并用药以及其他相关安全性信息，请参见完整的阿贝西利说明书。

因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。

对于轻度至中度肾功能损害的患者（肌酐清除率 ≥ 30 mL/min），无需调整剂量。未在严重肾功能损害的患者（肌酐清除率<30 mL/min）中评价本品的安全性和有效性，因此建议这些患者慎用（见

）。

对于轻度至中度肝功能损害的患者无需调整剂量。但由于在这些患者中氟维司群的暴露可能增加，故应慎用本品。没有本品对于重度肝功能损害患者的研究资料（见

、

和

）。

臀部连续缓慢肌注两支 5 mL 注射液（1-2 分钟/5 mL），每侧臀部注射一支。由于接近下面的坐骨神经，在臀部肌肉外上象限注射本品时应谨慎。

由于接近下面的坐骨神经，在臀部肌肉外上象限注射本品时应谨慎（见

）。注意：使用前不得对安全型针头（BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle）进行高压灭菌。在使用和处置过程中应始终保持将手置于注射针之后。

1. 由托盘中取出玻璃注射针筒，检查是否有破损。2. 撕开安全型注射器（SafetyGlide）外包装。3. 用药溶液使用前应进行目测，确保无微粒物质或者变色。4. 直立握住注射器的有棱纹部分（C）。另一只手握住盖子（A）并小心地前后翘起，直到盖子断开并可以被拉下，不要旋转（见图 1）。图 15. 沿笔直向上的方向取下盖子（A）。为了保持无菌，不要接触注射器尖端（B）（见图 2）。图 26. 将安全针头连接到 Luer-Lok 接口并拧紧（见图 3）。图 37. 在垂直平面移动之前，检查针头是否已固定到 Luer 接口。8. 将保护罩由注射针处拔出，不得损伤针尖。9. 将注射器置于注射部位。取下针头套。10. 排出注射器中多余的气体。11. 在臀部缓慢肌内注射（1-2 分钟/支）。为方便使用者，针头斜面向上的位置指向推杆臂（见图 4）。图 412. 注射后，立即用单指抬起辅助推杆臂，启动保护装置（见图 5）。图 5注：启动保护装置时远离自己和他人。启动时会听到“咔哒”声音，检查确认针尖完全被覆盖。处理预填充型注射剂仅供一次性使用。任何未使用的产品或废弃物应根据当地医疗卫生管理要求处理。

因缺少配伍禁忌研究，本品不得与其它药物混合。

因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。

单药治疗根据临床研究、上市后研究或自发性报告提供的全部不良反应信息汇总以下不良反应，最常见不良反应是注射部位反应、无力、恶心和肝酶（ALT、AST、ALP）升高。以下不良反应的发生频率，是基于下述比较本品 500 mg 剂量及 250 mg 剂量研究中本品 500 mg 治疗组的合并安全性分析计算而得的[CONFIRM（D6997C00002 研究）、FINDER1（D6997C00004 研究），FINDER2（D6997C00006 研究）以及 NEWEST（D6997C00003 研究）]，或仅源自比较了氟维司群 500 mg 和阿那曲唑 1 mg 的 FALCON（D699BC00001 研究）。如果合并安全性分析和 FALCON 之间的频率不同，则会显示最高的频率。下表所列的频率基于所有报告的不良反应，无论研究者评估认为是否与治疗存在因果关系。本品 500 mg 在临床研究中不良反应的总结a 包括因存在基础疾病无法准确评估与本品相关性的药物不良反应。b 注射部位反应术语不包括注射部位出血、注射部位血肿、坐骨神经痛、神经痛及外周神经病变。c 该事件未在主要研究（CONFIRM、FINDER1、FINDER2、NEWEST）中观测到。频率计算采用点估计值的 95% 置信区间的上限。计算结果为 3/560（其中，560 是主要临床研究的患者数量），与“偶见”频率相等。d 包括：关节痛，较不常见的肌肉骨骼疼痛，肌痛和四肢疼痛。e 合并安全性分析与 FALCON 频率类型不同。f 在 FALCON 中未发现不良反应。与阿贝西利联合治疗（MONARCH2）MONARCH2 评估了本品（500 mg）联合阿贝西利（150 mg，每日两次）对比本品联合安慰剂治疗的安全性。下述数据反映了在 MONARCH2 中 664 例接受至少 1 剂本品联合阿贝西利或安慰剂治疗的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中本品的暴露情况。接受本品联合阿贝西利治疗患者的中位治疗持续时间为 12 个月，接受本品联合安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为 8 个月。由于不良反应导致剂量减少的情况发生于 43% 接受本品联合阿贝西利治疗的患者。导致 ≥ 5% 的患者剂量减少的不良反应为腹泻和中性粒细胞减少。由于任何级别的腹泻导致阿贝西利剂量减少的情况发生于 19% 接受本品联合阿贝西利治疗的患者和 0.4% 接受本品联合安慰剂治疗的患者。接受本品联合阿贝西利治疗的患者中有 10% 因任何级别的中性粒细胞减少症导致阿贝西利剂量减少，而接受本品联合安慰剂治疗的患者中未发生因中性粒细胞减少症进行的剂量调整。本品联合阿贝西利治疗组中 9% 的患者和本品联合安慰剂治疗组中 3% 的患者因不良事件而永久终止研究治疗。导致接受本品联合阿贝西利治疗的患者永久终止治疗的不良反应为感染（2%）、腹泻（1%）、肝脏毒性（1%）、疲乏（0.7%）、恶心（0.2%）、腹痛（0.2%）、急性肾损伤（0.2%）和大脑梗死（0.2%）。18 例（4%）接受本品联合阿贝西利治疗的患者在治疗期间或 30 天随访期间死亡（无论因果关系），而本品联合安慰剂治疗组中为 10 例（5%）。接受本品联合阿贝西利治疗的患者的死亡原因包括：7 例（2%）患者因基础疾病死亡，4 例（0.9%）因脓毒症死亡，2 例（0.5%）因肺部炎症死亡，2 例（0.5%）因肝脏毒性死亡，1 例（0.2%）因大脑梗死死亡。本品联合阿贝西利组报告的最常见不良反应（ ≥ 20%）为腹泻、疲乏、中性粒细胞减少症、恶心、感染、腹痛、贫血、白细胞减少症、食欲下降、呕吐和头痛（见下表）。最常见的（ ≥ 5%）3 级或 4 级不良反应为中性粒细胞减少症、腹泻、白细胞减少症、贫血和感染。MONARCH2 中 ≥ 10% 接受本品联合阿贝西利治疗的患者和 ≥ 2% 接受本品联合安慰剂治疗的患者发生的不良反应1.包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不适和腹部触痛。2.包括上呼吸道感染、尿路感染、肺部感染、咽炎、结膜炎、鼻窦炎、阴道感染和脓毒症。3.包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。4.包括贫血、红细胞比容降低、血红蛋白减少和红细胞计数下降。5.包括白细胞减少症和白细胞计数降低。6.包括血小板计数降低和血小板减少症。7.包括乏力和疲乏。MONARCH2 中的其他不良反应包括静脉血栓事件（深静脉血栓形成、肺栓塞、脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉血栓形成、腋静脉血栓形成和下腔静脉血栓形成），发生于 5% 接受本品联合阿贝西利治疗的患者和 0.9% 接受本品联合安慰剂治疗的患者。MONARCH2 中 ≥ 10% 接受本品联合阿贝西利治疗的患者和 ≥ 2% 接受本品联合安慰剂治疗的患者出现的实验室检查结果异常

已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者；孕妇及哺乳期妇女（见

）；严重肝功能损害的患者（见

和

）。本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。

轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品（见

、

和

）。严重肾功能损害的患者应慎用本品（肌酐清除率<30 mL/min）。考虑到本品的给药途径为肌注，有出血体质或血小板减少症或正接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品。晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也被观察到。当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点。曾报道过使用 Faslodex 注射液注射部位相关事件，包括坐骨神经痛、神经痛、神经病变性疼痛和外周神经病变。由于接近下面的坐骨神经，在臀部肌肉外上象限注射本品时应谨慎（请见

和

）。尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。考虑到氟维司群的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。干扰雌二醇抗体测定由于氟维司群和雌二醇的结构相似，氟维司群可能干扰基于抗体的雌二醇的抗体含量测定，并且可能导致雌二醇水平假性升高。运动员慎用。

本品不会或很少会影响患者驾驶和操作机械的能力。然而本品治疗期间常有虚弱无力的报告。对于有这些不良反应的患者在驾驶和操作机械时应特别谨慎。

多种乳腺癌表达雌激素受体（ER），雌激素可刺激这些肿瘤的生长。氟维司群为雌激素受体拮抗剂，亲和力与雌二醇相当，以竞争性的方式与雌激素受体结合，可下调人乳腺癌细胞中的雌激素受体蛋白。氟维司群阻断了雌激素的营养作用而本身没有部分激动（雌激素样）活性。体外研究表明，氟维司群是他莫昔芬耐药以及雌激素敏感的人乳腺癌（MCF-7）细胞系生长的可逆性抑制剂。在体内肿瘤研究中，氟维司群可延缓裸鼠体内人乳腺癌 MCF-7 细胞异种移植瘤的成瘤。氟维司群可抑制 MCF-7 异种移植瘤以及他莫昔芬耐药乳腺癌异种移植瘤的生长。在未成熟的或切除卵巢的小鼠和大鼠中进行体内子宫增生试验，氟维司群未表现出激动剂样作用。在未成熟的大鼠和切除卵巢的猴进行的体内研究中，氟维司群可阻断雌二醇引起的子宫增生作用。绝经后妇女给予氟维司群（每月 250 mg），未见血浆中 FSH 和 LH 浓度改变，提示无外周甾体效应。在一项患有原发性乳腺癌的绝经后妇女中进行的临床研究中，于手术前 15-22 天单剂量给予氟维司群，有证据表明随剂量的增加 ER 的下调增加。这与剂量相关的孕激素受体（一种雌激素调节蛋白）表达减少有关。这些对 ER 通路的影响也与 Ki67 指数（一种细胞增殖标志物）的降低有关。

吸收肌肉注射本品长效制剂后，氟维司群吸收缓慢，约 5 天后血浆浓度达峰值（Cmax）。按照本品 500 mg 给药方案，第 1 个月内暴露量达到（接近）稳态（平均[CV]：分别为 AUC475[33.4%]ng.天/mL、Cmax25.1[35.3%]ng/mL、Cmin16.3[25.9%]ng/mL）。稳态时，氟维司群血浆浓度维持在相对较窄的范围内，峰浓度与谷浓度之间约相差 3 倍。肌肉注射给药后，在 50 至 500 mg 剂量范围，暴露量与剂量近似成正比。分布氟维司群分布快速而广泛。其稳态表观分布容积（Vdss）非常大（约 3-5L/kg），这表明主要分布在血管外。氟维司群与血浆蛋白高度结合（99％）。极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）部份为主要的结合对象，未进行竞争性蛋白结合的相互作用研究。尚未确定性激素结合球蛋白（SHBG）的作用。代谢未对氟维司群的代谢进行充分研究，但包括了许多与内源性甾体相似的可能的生物转化途径。在抗雌激素模型中，所鉴别出的代谢产物活性（包括 17-酮，砜，3-硫化，3-和 17-葡萄糖醛酸化代谢产物）与氟维司群相似或较低。使用人的肝制品和重组人药酶进行的研究表明，CYP3A4 是唯一参与氟维司群氧化的 P450 同工酶，然而在体内，非-P450 途径更占主导地位。体外数据提示氟维司群不抑制 CYP450 同工酶。清除氟维司群主要以代谢物形式消除，主要的排泄途径是通过粪便（约 90%），仅有少于 1％是通过尿液排泄。氟维司群的清除率很高，为 11±1.7 mL/min/kg，表明了较高的肝脏清除率。肌注后终末半衰期（t1/2）由吸收速率控制，估计为 50 天。特殊人群对 III 期临床研究资料进行群体药代动力学分析，不同年龄（33-89 岁）、体重（40-127 kg）或种族之间，未发现氟维司群的药代动力学参数有差异。肾功能损害轻至中度的肾功能损害不会使氟维司群的药代动力学发生有任何临床相关性的变化。肝功能损害在一项单次给药的临床研究中，选取轻到中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B 级）的受试者评价氟维司群的药代动力学。使用了作用时间较短的肌肉注射剂，采用高剂量。与健康受试者相比，肝功能受损的受试者 AUC 升高 2.5 倍。在使用氟维司群的患者中，暴露量升高达到该数量级预期耐受性良好。未对严重肝功能损害（ChildPugh 分级 C 级）的患者进行过评价。

单次静脉注射给药后，男性与女性之间或绝经前妇女与绝经后妇女之间的药代动力学并无差异。同样，肌肉注射给药后，男性与绝经后妇女之间的药代动力学也无差异。

在晚期乳腺癌治疗试验中，对 294 名女性评价了因人种引起药代动力学差异的可能，试验中包括 87.4% 的白种人、7.8% 的黑种人和 4.4% 的西班牙裔人。在各组中，氟维司群在血浆中的药代动力学并无差异。在一项单独的试验中，绝经后日本妇女的药代动力学数据与非日本患者的数据相似。

单药治疗对于晚期乳腺癌的临床有效性在患有局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女进行的两项随机对照临床试验中（试验 9238IL/0020 和 9238IL/0021，0020 在北美进行，0021 主要在欧洲进行），通过与选择性芳香化酶抑制剂阿那曲唑进行比较，确定了氟维司群的疗效。所有患者入组前均在以抗雌激素药物或孕激素进行辅助治疗或晚期乳腺癌治疗后出现进展。在两项试验中，对具有可测量和/或可评价病灶的符合入选标准的患者进行随机分组，每月一次（28 天±3 天）肌注给予氟维司群 250 mg 或每天一次口服 1 mg 阿那曲唑。在前三个月，每月对所有患者进行一次评价，随后每三个月评价一次。北美试验是一项包括 400 名绝经后妇女的双盲、随机试验。欧洲试验是一项包括 451 名患者的随机开放试验。北美试验中氟维司群组的患者给予的是两次单独注射（2 × 2.5 mL），而欧洲试验中氟维司群组患者给予的是单次注射（1 × 5 mL）。两项试验中，最初还将患者随机分组至每月给予 125 mg 剂量，但中期分析显示缓解率很低，因此撤销了低剂量组。表 1 提供了随机接受氟维司群 250 mg 或阿那曲唑 1 mg 的绝经后妇女的人口统计学和基线特征。表 1. 研究人群人口统计学*ER/PgR 阳性定义为 ER 阳性或 PgR 阳性；†ER/PgR 未知定义为 ER 未知且 PgR 未知；‡定义为肝脏或肺转移、或复发；病灶。表 2 总结了最少随访 14.6 个月后的试验结果。通过与活性对照药阿那曲唑 1 mg 比较缓解率（RR）和疾病进展时间（TTP），确定了氟维司群 250 mg 的疗效。对于缓解率，两项研究排除了氟维司群劣于阿那曲唑的可能（单侧 97.7% 可信区间下限分别为-6.3% 和-1.4%，大于非劣效性检验的界值-10%）。在北美试验 28.2 个月的随访期和欧洲试验 24.4 个月的随访期后，两组间的总生存期无统计学显著性差异。表 2. 疗效结果*CR = 完全缓解；†PR = 部分缓解；‡FAS = 氟维司群；§ANA = 阿那曲唑；¶CI = 可信区间尚无绝经前晚期乳腺癌患者（通过月经和/或绝经前的 LH、FSH 和雌二醇水平证明具有卵巢功能的妇女）使用氟维司群的疗效数据。已在中国完成一项双盲、双模拟、随机平行对照、多中心注册临床研究（试验 D6997L00004），包括了 234 名雌激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者，她们接受抗雌激素辅助治疗后肿瘤复发，或是在晚期乳腺癌阶段接受一线抗雌激素治疗后进展。该研究比较了每月给药一次 250 mg 氟维司群（n = 121）与每天服用一次 1 mg 阿那曲唑（n = 113）的安全性和疗效。该研究的主要研究终点是疾病进展时间（TTP），次要研究终点是客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）和治疗失败时间（TTF）。表 3 提供了该研究人群的人口统计学特征和基线特征。表 3. 试验 D6997L00004 的人口统计学特征和基线特征如表 3 所示两组的基线特征分布基本均衡，但接受过 2 个挽救化疗方案的患者在两组的分配比例不均：在氟维司群组接受过挽救化疗的 62 人中，接受过 2 个方案的占到约 1/3（32%）；在阿那曲唑组接受过挽救化疗的 49 人中，接受过 2 个方案的占到约 1/4（24%）。表 4 总结了该研究的疗效结果。在疾病进展时间，客观缓解率，临床获益率，治疗失败时间方面，两个治疗组之间均无统计学差异，氟维司群组的客观缓解率为 10%。表 4. 试验 D6997L00004 的疗效结果（意向性治疗人群）*CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；a 对基线有可测量病灶的患者进行计算b 对出现疾病缓解的病例进行分析（CR + PR）.c 对出现 CR，PR 或 SD（至少持续 24 周）的病例进行计算已经完成一项随机双盲对照的 III 期临床研究（试验 D6997C00002），该研究包括了 736 名患有晚期乳腺癌的绝经后妇女，这些妇女在接受辅助内分泌治疗期间或完成辅助内分泌治疗后疾病复发，或在接受内分泌治疗晚期乳腺癌期间疾病进展。在此项试验中，对氟维司群 500 mg（362 名患者）与氟维司群 250 mg（374 名患者）进行了有效性和安全性的比较。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）和总生存（OS）。研究中氟维司群 500 mg 的给药方法是分别在臀部的两侧各注射 1 支 5 mL 本品（250 mg/5 mL），用药时间分别在第 0 天，14 天，28 天和之后的每隔 28（ + /-3）天。氟维司群 250 mg 的给药方法是在臀部的一侧注射 1 支 5 mL 本品（250 mg/5 mL），在另一侧注射安慰剂，给药时间分别为第 0 天，14 天（注射 2 支安慰剂），28 天和之后的每隔 28（ + /-3）天。表 5 提供了随机分组到 500 mg 组和 250 mg 组的绝经后妇女的人口统计学和基线特征。表 5. 试验 D6997C00002 的人口统计学a 分类不相互排斥b 已经接受过 2 次内分泌治疗的患者可以是符合条件的，只要他们在完成辅助内分泌治疗后至少 12 个月才开始进一步内分泌治疗。表 6 总结了 D6997C00002 的研究结果。图 4 提供了至少 18 个月随访后的 PFS 数据的 Kaplan-Meier 图，就 PFS 数据，氟维司群 500 mg 优于氟维司群 250 mg。至少 18 个月的随访期后，两个治疗组间的总生存时间（OS）没有显著性统计学差异。至少 50 个月的随访期后，进行了更新的 OS 分析。图 5 提供了更新 OS 数据的 Kaplan-Meier 图。表 6. 试验 D6997C00002 有效性结果：意向性治疗人群（ITT 人群）aPFS（无进展生存） = 从随机分组到由任何原因引起疾病进展或死亡的时间。随访期至少 18 个月。b 危险比<1 时表明氟维司群 500 mg 数值上优于氟维司群 250 mgcCI = 可信区间dOS = 总生存期e 随访期至少 50 个月f 由于未做多重性调整，因而不具备统计学差异。gORR，客观缓解率定义为在基线有可测量病灶的可评价患者中进行分析的具有完全缓解或部分缓解反应的患者数（%）（氟维司群 500mgN = 240；氟维司群 250mgN = 261）。随访期至少 18 个月。图 4. Kaplan-MeierPFS：研究 0002ITT 人群图 5. Kaplan-MeierOS（随访期至少 50 个月）：试验 0002ITT 人群氟维司群 500 mg-该治疗剂量在中国患者中的疗效及安全性见临床研究（D6997L00021）数据。D6997L00021 是一项随机化、双盲、平行组、多中心、III 期临床研究，旨在比较经既往内分泌治疗后出现疾病进展或复发的绝经后雌激素受体（ER）阳性晚期乳腺癌女性受试者接受氟维司群 500 mg 治疗与氟维司群 250 mg 治疗相比的疗效和耐受性。在本研究中，共有 221 例绝经后受试者被随机分组，这些受试者来自中国大陆的 23 个研究中心。合格受试者按照 1：1 的比例，随机分配接受氟维司群 500 mg 或氟维司群 250 mg 治疗。受试者可持续接受治疗直至疾病进展，除非受试者首先符合了任何治疗中止标准。无进展生存期（PFS）为主要终点，客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）为次要终点。合格受试者按照 1：1 的比例随机分配至以下治疗组：•氟维司群 500 mg，两支 5 mL 肌肉注射，每侧臀部注射一支。在第 1 天、15 天、29 天以及每 28（±3）天注射。•氟维司群 250 mg，模拟两支 5 mL 肌肉注射（一支本品，一支安慰剂），每侧臀部一支。在第 1 天、15 天、29 天以及每 28（±3）天注射。待数据库锁定后，对于仍然接受研究治疗的受试者将揭盲，转而接受开放性研究治疗。对于随机化接受氟维司群 250 mg + 安慰剂注射的受试者，在揭盲之后将不再接受安慰剂注射。在本研究中，受试者的基线疾病状态，包括激素受体结果类型（ER、PgR 和人表皮生长因子受体-2[HER2]）、基线疾病范围参见表 7。表 7. 基线疾病状态：全分析集HER2：人表皮生长因子受体-2；N：受试者数。aHER2 阴性亚组包括免疫组化（IHC）1 + 及荧光素原位杂交（FISH）无结果；IHC1 + 及 FISH 结果为阴性或不详；IHC2 + 及 FISH 阴性；IHC 阴性及 FISH 阴性或不详。bHER2 阳性亚组包括 IHC3 + 和/或 FISH 阳性。cHER2 临界亚组包括 IHC2 + 、FISH 不详或无 FISH 结果。dHER2 不详亚组包括无 IHC 结果与 FISH 不详；IHC 不详与无 FISH 结果。e 在本表中，同时记录局部晚期和转移性病变，或仅转移性病变的受试者都将归纳至转移性病变亚组。f 内脏病变包括基线时肾上腺、膀胱、中枢神经系统（CNS）、结直肠、食管、肝脏、肺脏、腹膜、胸膜、肾脏、小肠、胰腺或甲状腺等部位存在病变的受试者。基线时记录的既往癌症治疗见表 8。表 8. 基线时记录的既往癌症治疗：全分析集AI：芳香化酶抑制剂；AO：抗雌激素药；N：受试者数。a 接受既往放疗治疗的受试者可能存在不止一种治疗状态。b 受试者可能在不止一种既往治疗模式中出现。进入本研究之前，无受试者接受免疫治疗。主要分析时，已发生了 152 例疾病进展事件，AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组分别为 71 例和 81 例。在氟维司群 500 mg 治疗组和氟维司群 250 mg 治疗组之间，出现疾病进展事件的受试者比例相似（76 例[68.5%]vs76 例[69.1%]）。对 logrank 分析结果表明，与氟维司群 250 mg 治疗组相比，氟维司群 500 mg 治疗组受试者的 PFS 更长（HR = 0.75[95%CI：0.54-1.03]；p = 0.078，但本研究尚无充足效能检验统计学显著性），相应的疾病进展风险降低 25%。在氟维司群 500 mg 治疗组和氟维司群 250 mg 治疗组中，受试者的中位 PFS 分别为 8.0 个月和 4.0 个月。对于 FAS 分析集，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线显示，两治疗组之间可见在大约 3 个月时开始分离，该结果支持氟维司群 500 mg 治疗组。对于 FAS 分析集，本研究达到了其预定成功标准（PFS 的 HR<1）；相比于氟维司群 250 mg 治疗组，该结果支持氟维司群 500 mg 治疗组。图 6. 无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线：全分析集无进展生存期的亚组分析对 6 个基线协变量界定的 12 个亚组进行亚组分析。AO 亚组和 AI 亚组的 KaplanMeier 曲线分别请参见图 7 和图 8。在 HR 点估计值（<1）方面，亚组分析结果均一致性支持氟维司群 500 mg 治疗组；与氟维司群 250 mg 治疗组相比，氟维司群 500 mg 治疗组受试者的 PFS 更长。在氟维司群治疗前接受的末次内分泌治疗亚组分析（AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组）中，亚组表格和图形显示，在 AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组中观察到出现疾病进展事件的受试者数相对相似；在 AO 治疗后出现疾病进展的受试者与 AI 治疗后出现疾病进展的受试者中，治疗效应均一致性支持氟维司群 500 mg（HR[95%CI]分别为 0.86[0.54-1.37]和 0.65[0.42-1.03]）。AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组的 HRs 均<1，表明氟维司群 500 mg 治疗组中的疾病进展风险更低。在 AO 治疗后亚组中，氟维司群 500 mg 治疗组和氟维司群 250 mg 治疗组受试者的中位 PFS 分别为 8.1 个月和 5.6 个月；在 AI 治疗后亚组中，两治疗组受试者的中位 PFS 分别为 5.8 个月和 2.9 个月。图 7. 无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线（抗雌激素药治疗后）：全分析集图 8. 无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线（芳香化酶抑制剂治疗后）：全分析集客观缓解率（ORR）及临床获益率（CBR）表 9. D6997L00021 研究中 ORR 和 CBR 小结CR：完全缓解率；PR：部分缓解率；SD：疾病稳定a 在基线具有可测量的损伤的患者bCR，PR 及 SD（至少 24 周）的患者总和联合治疗随机 III 期研究 MONARCH2：阿贝西利联合氟维司群作为既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗在 MONARCH2 研究中评价了阿贝西利联合氟维司群的有效性和安全性；MONARCH2 研究是一项在 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。患者按 2：1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合氟维司群 500 mg 每月 1 次治疗，并在首次给药后 2 周给予额外的 500 mg 剂量，或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。共 669 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为 60 岁（范围 32-91 岁）。在每个治疗组中，大多数患者为白人，且既往未接受化疗治疗转移性疾病。17% 处于绝经前/围绝经期的患者正在使用 GnRH 激动剂进行卵巢抑制。大约 56% 的患者存在内脏转移。大约 25% 的患者存在原发内分泌治疗耐药（在接受辅助内分泌治疗的前 2 年内出现疾病进展，或者在接受一线内分泌治疗来治疗转移性乳腺癌的前 6 个月内发生疾病进展），大多数患者发生继发性内分泌治疗耐药。59% 的患者最近一次内分泌治疗为（新）辅助治疗，38% 的患者最近一次内分泌治疗为针对转移性疾病的治疗。该研究达到了改善 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结请见表 10 和图 9 中。表 10. MONARCH2：有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）a 基于 RECIST 第 1.1 版定义的可测量疾病。b 完全缓解 + 部分缓解。c 完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定 ≥ 6 个月。N = 患者数目；CI = 置信区间；NR = 未达到。图 9. MONARCH2：无进展生存期的 Kaplan-Meier 图（研究者评估，意向治疗人群）阿贝西利联合氟维司群组的中位 PFS 显著延长（HR 为 0.553[95%CI：0.449，0.681]）；中位 PFS 为 16.4 个月，安慰剂联合氟维司群组的中位 PFS 为 9.3 个月。这些结果显示阿贝西利联合氟维司群治疗患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低，降低幅度为 44.7%，且中位 PFS 延长 7.2 个月。阿贝西利联合氟维司群治疗延长了无进展生存期，且对健康相关生活质量无具有临床意义或显著的不利影响。一系列预先设定的 PFS 亚组分析显示，不同患者亚组中的结果一致，包括年龄（<65 岁或 ≥ 65 岁）、种族、地理区域、疾病部位、内分泌治疗耐药情况、是否存在可测量疾病、孕激素受体状态和绝经状态。在以下患者人群中观察到疾病进展或死亡的风险降低：存在内脏转移的患者（HR 为 0.481[95%CI：0.369，0.627]），中位 PFS 为 14.7 个月比 6.5 个月；仅骨转移的患者（HR 为 0.543[95%CI：0.355，0.833]）；以及存在可测量疾病的患者（HR 为 0.523[95%CI：0.412，0.644]）。在绝经前/围绝经期患者中，HR 为 0.415（95%CI：0.246，0.698）；在孕激素受体阴性的患者中，HR 为 0.509（95%CI：0.325，0.797）。在既往未接受内分泌治疗的局部晚期或转移性疾病患者亚组中，PFS 获得了一致获益。ITT 人群总生存期（OS）分析显示了接受阿贝西利联合氟维司群的患者比安慰剂联合氟维司群获得具有显著统计学意义的改善。总生存期结果总结于表 11 和图 10 中。表 11. MONARCH2：总生存期数据总结（意向治疗人群）N = 患者数；CI = 置信区间；OS = 总生存期图 10. MONARCH2：总生存期的 Kaplan-Meier 图（意向治疗人群）基于分层因素的 OS 分析显示，在内脏转移的患者中 OS 风险比为 0.675（95%CI：0.511，0.891），在原发内分泌治疗耐药的患者中 OS 风险比为 0.686（95%CI：0.451，1.043）。随机 III 期研究 MONARCHplus：阿贝西利联合芳香化酶抑制剂以及阿贝西利联合氟维司群作为 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗MONARCHplus 研究是一项随机化、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，在以中国患者为主的 HR 阳性、HER2 阴性的局部复发或转移性乳腺癌绝经后人群中评价了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂以及阿贝西利联合氟维司群的有效性和安全性。研究由两个患者队列组成：队列 A 为初始内分泌治疗患者且既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身性治疗。患者按 2：1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合推荐剂量的非甾体类芳香化酶抑制剂每日 1 次治疗，或者安慰剂联合相同方案非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。队列 B 为既往接受内分泌治疗后进展的患者且既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的化学治疗。患者按 2：1 的比例随机分至接受阿贝西利 150 mg 每日 2 次联合氟维司群 500 mg 每月 1 次治疗，并在首次给药后 2 周给予额外的 500 mg 剂量，或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为队列 A 中研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点为队列 B 中研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期（PFS）；其他次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。

）。在健康的绝经后志愿者中进行的为期两周的研究表明，与以安慰剂进行预治疗相比，以 250 mg 氟维司群进行预治疗可明显的降低每日服用 20 μg 炔雌醇对绝经后妇女子宫内膜的刺激作用（通过超声波测定子宫内膜厚度进行判定）。乳腺癌患者接受长达 16 周本品 500 mg 或 250 mg 新辅助治疗后，子宫内膜厚度未发现临床的显著变化，表明本品不存在激动作用。研究中乳腺癌患者未发现子宫内膜不良反应。尚无有关子宫内膜形态方面数据。在对患有良性妇科疾病的绝经前患者进行的两项短期临床研究中（分别为 1 周和 12 周），氟维司群组和安慰剂组子宫内膜的厚度没有显著性差异（通过超声波测量）。对骨骼的作用尚无氟维司群对骨骼作用的长期研究资料。乳腺癌患者接受长达 16 周本品 500 mg 或 250 mg 新辅助治疗后，未发现血清骨代谢标志物临床的显著变化。儿童人群氟维司群不适用于儿童人群。

在多次给药试验中，本品及其它制剂的氟维司群在被测动物中均有良好的耐受性。局部反应（包括注射部位的肌炎和肉芽肿）由溶媒导致；但与生理盐水相比，家兔中肌炎发生的严重程度随氟维司群剂量的升高而增加。在大鼠和犬中进行的多次肌肉注射给药试验显示，大多数观察到的效应是由氟维司群抗雌激素活性导致，尤其在雌性动物的生殖系统中，但也包括两种性别动物中对激素敏感的其他器官。长期（12 个月）给药后，部分犬的不同组织出现动脉炎。犬经口给药和静脉注射给药试验中，可见对心血管系统的作用（经口给药时，心电图 ST 段略有抬升；静脉注射时，一只犬出现窦性停搏）。上述情况发生在暴露量高于患者（Cmax>15 倍）的水平，认为可能对临床剂量下人安全性意义有限。遗传毒性在加入和不加入哺乳动物肝脏代谢活化因子的情况下，氟维司群在多项体外试验中未见致突变性或致畸性（包括应用鼠伤寒沙门氏菌及大肠杆菌菌株进行的细菌回复突变试验、在人淋巴细胞中进行的体外细胞遗传学研究、在小鼠淋巴细胞中进行的哺乳动物细胞突变试验和大鼠体内微核试验）。生殖毒性雌性大鼠于交配前 2 周和交配后 1 周给予氟维司群，在剂量 ≥ 0.01 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人体推荐剂量的 0.6%）时，可致生育力和胚胎存活率下降。剂量为 0.001 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人推荐剂量的 0.06%）时，未见氟维司群对雌性大鼠生育力和胚胎存活的不良影响。在剂量为 2 mg/kg/天时（以 mg/m2计，相当于人推荐剂量），29 天停药期后雌性大鼠的生育力恢复至对照组水平。氟维司群对雌性大鼠生殖能力的影响与其抗雌激素活性一致。未研究氟维司群对雄性动物生育力的潜在影响，但在一项为期 6 个月的毒理学研究中，大鼠肌肉注射给予氟维司群 15 mg/kg/30 天、10 mg/只/30 天或 10 mg/只/15 天，可见生精小管精子丢失、生精小管萎缩和附睾的退行性改变。停药后 20 周，睾丸和附睾的病变并未恢复。上述氟维司群剂量相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC0-30 天]的 1.3 倍、1.2 倍和 3.5 倍。着床前至着床，大鼠每日给予氟维司群（以 mg/m2计，相当于人每日最大推荐剂量的 0.6%）可致胚胎丢失。妊娠大鼠于器官发生期肌肉注射给予氟维司群 ≥ 0.1 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人推荐剂量的 6%），对胚胎-胎仔发育的影响与其抗雌激素活性一致。氟维司群可致加大鼠胎仔畸形的发生率升高（2 mg/kg/天剂量下可见后爪跗关节弯曲；以 mg/m2计，相当于人推荐剂量），剂量 ≥ 0.1 mg/kg/天时可致第一颈椎的齿状突和腹侧结节未骨化。氟维司群 2 mg/kg/天可致胎仔丢失。妊娠兔于器官发生期给予氟维司群，肌注剂量为 1 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人推荐剂量）时可致流产。0.25 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人推荐剂量的 30%）剂量下，可致兔胎盘重量和着床后丢失增加。器官发生期给予氟维司群导致兔胎仔变异发生率增加（骨盆带向后移位和 27 个骶前椎骨；0.25 mg/kg/天，以 mg/m2计，相当于人体推荐剂量的 30%）。大鼠于哺乳期给予氟维司群 2 mg/kg 剂量，乳汁中的氟维司群含量约为血浆中的 12 倍。哺乳期大鼠给予氟维司群，通过乳汁进入幼仔体内的药物暴露量估计为给药剂量的 10%。在一项哺乳期大鼠研究中，两次给予 10 mg/kg 或单次给予 15 mg/kg（以 mg/m2计，低于人推荐剂量），子代存活率略有降低。致癌性在大鼠和小鼠进行了为期两年的致癌性研究。在两个种属中都观察到阳性结果。大鼠肌肉注射 15 mg/kg/30 天、10 mg/只/30 天、10 mg/只/15 天，分别相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC0-30 天]的 0.9 倍、1.5 倍和 3 倍（雌性大鼠）和 0.8 倍、0.8 倍和 2 倍（雄性大鼠）。雌性大鼠给予 10 mg/只/15 天和雄性大鼠给予 15 mg/只/30 天时，良性卵巢颗粒细胞肿瘤和睾丸莱迪希细胞肿瘤（Leydigcelltumor）的发生率升高。小鼠经口给予氟维司群 20、150 和 500 mg/kg/天，分别相当于女性患者推荐剂量 500 mg/月时系统暴露量[AUC0-30 天]的 0.8 倍、8.4 倍和 18 倍（雌性小鼠）及 0.8 倍、7.1 倍和 11.9 倍（雄性大鼠）。在 150、500 mg/kg/天剂量下，小鼠卵巢的性索间质瘤（良性和恶性）的发生率增加。上述肿瘤的诱导产生与抗雌激素药物导致的药理学相关的促性腺素水平内分泌反馈改变相一致。

AstraZeneca AB

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG