氢溴酸伏硫西汀片

第 1 页/ 共 14 页

核准日期： 年 月 日

氢溴酸伏硫西汀片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：氢溴酸伏硫西汀片商品名称：心达悦®；Brintellix®英文名称：V ortioxetine Hydrobromide Tablets汉语拼音：Qingxiusuan Fuliuxiting Pian

本品活性成分为氢溴酸伏硫西汀化学名称： 1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪，氢溴酸盐

分子式：C18 H22 N2S, HBr分子量：379.36本品含以下辅料： （片芯） 甘露醇、 微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲淀粉钠 （A型） 、硬脂酸镁； （薄膜包衣）羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁红（5mg） 、氧化铁黄（10mg）。

5 mg：粉红色，杏仁状薄膜衣片。10 mg：黄色，杏仁状薄膜衣片。

本品用于治疗成人抑郁症。

（1）5mg （2）10mg（以 C18H22N2S 计）

本品应口服给药，可以与食物同服或空腹服用。

第 2 页/ 共 14 页

本品初始剂量和推荐剂量均为 10 mg，每日 1 次。根据患者个体反应进行调整，最低可降低至 5 mg，每日一次。

抑郁症状缓解后，建议继续接受本品治疗至少 6 个月，以巩固抗抑郁疗效。

停止治疗

接受本品治疗的患者停药时无需逐步减量（参见

） 。

本品最常见的不良反应是恶心。

不良反应通常为轻或中度， 出现在开始治疗的前2 周。 这些不良反应通常是一过性反应，一般不会导致停药。胃肠道不良反应，如恶心，在女性中更常见。

不良反应列表不良反应发生率表述为：十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100 至< 1/10）；偶见（≥1/1,000 至< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）；未知（现有数据无法预估） 。系统器官分类 发生率 不良反应代谢和营养障碍 未知 低钠血症精神症状 常见 梦境异常神经系统 常见 头晕未知 5-羟色胺综合征血管系统 偶见 潮红胃肠系统 十分常见 恶心常见 腹泻、便秘、呕吐皮肤及皮下组织 常见 瘙痒，包括全身瘙痒偶见 盗汗

特定不良反应描述

老年患者65 岁及以上的老年患者服用本品 10mg，每日 1 次，或以上剂量时，患者的退出率较高。65 岁及以上的老年患者服用本品 20mg，每日 1 次时，恶心和便秘的发生率（分别为 42%和 15%） 高于65 岁以下患者 （分别为27%和 4%） （参见

）。

性功能障碍临床研究中采用亚利桑那性体验量表（ASEX）对性功能障碍进行了评估。本品第 3 页/ 共 14 页

剂量为 5-15 mg 时与安慰剂之间没有差异。然而，本品剂量为 20 mg 时，治疗中出现的性功能障碍（TESD）增多（参见

）。

类别效应主要在 50 岁及以上患者中开展的流行病学研究显示，接受相关的抗抑郁药类别（SSRIs 或 TCAs）治疗的患者的骨折风险升高。这一风险的发生机理不明，也不了解这一风险与本品是否存在相关性。

对本品的活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。

禁止与非选择性单胺氧化酶抑制剂 （MAOIs） 或选择性单胺氧化酶A（MAO-A）抑制剂联用（参见

） 。

儿童尚未确定相关安全性和有效性，因此不建议将本品用于 18 岁以下抑郁症患者的治疗 （参见

） 。 在接受其他抗抑郁药治疗的儿童和青少年的临床研究中， 与安慰剂组相比， 治疗组更为频繁地观察到自杀相关行为 （自杀企图和自杀想法）和敌对行为（主要是攻击、对抗行为、愤怒） 。

自杀/自杀想法或临床恶化抑郁症与自杀想法、 自残和自杀 （自杀相关事件） 的风险升高有关。 这一风险可持续至患者达到临床治愈。接受治疗的前几周或更长时间内可能无法达到改善，因此应对患者进行密切监测， 直至上述临床症状改善。 依照常规临床经验， 自杀风险在治疗早期可能升高。

已知发生过自杀相关事件的患者或者开始治疗前表现出明显自杀想法的患者出现自杀想法或自杀企图的风险较高， 应在治疗期间予以密切监测。 一项抗抑郁药与安慰剂对照，治疗精神疾病患者的临床研究荟萃分析显示，在 25 岁以下成人患者中与安慰剂相比，用药后发生自杀行为的风险升高。

应在治疗过程中对患者进行密切监控， 特别是对高风险患者及治疗早期和调整剂量后。 应提醒患者 （和患者照护者） 需要监测临床恶化、 自杀行为或想法以及行为的异常变化，如果出现这些症状应立即就医。

癫痫发作癫痫发作是服用抗抑郁药的一个潜在风险。因此， 对于有癫痫发作病史的患者或有不稳定型癫痫的患者应谨慎给予本品 （参见

） 。 对于出现癫痫发作的患者或者癫痫发作频率提高的患者，应停止治疗。

5-羟色胺综合征（SS）或神经阻滞剂恶性综合征（NMS）第 4 页/ 共 14 页

本品用药后可能发生 5-羟色胺综合征（SS）或神经阻滞剂恶性综合征（NMS），潜在危及生命。联用以下药物后发生 5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征的风险升高：5-羟色胺能活性物质 （包括曲坦类） 、 妨碍5-羟色胺代谢的药物 （包括 MAOIs） 、 抗精神病药和其他多巴胺拮抗剂。 应对患者进行5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征症状和体征的监测（参见

和

） 。

5-羟色胺综合征的症状包括精神状态改变 （例如激动、 幻觉和昏迷） 、 自主神经功能不稳（例如心动过速、血压不稳定、过热） 、神经肌肉异常（例如反射亢进、动作失调）和/或胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻） 。如果发生上述情况，应立即停药，并且开始对症治疗。

躁狂/轻躁狂本品应慎用于有躁狂/轻躁狂病史的患者，如果患者进入躁狂期，应停药。

出血具有 5-羟色胺能效应的抗抑郁药 （SSRIs、SNRIs） 罕见关于出血异常的报告， 如瘀斑、紫癜和其他出血事件（包括胃肠道或妇科出血） 。对于服用抗凝剂和/或已知可影响血小板功能药物[例如非典型抗精神病药和酚噻嗪类、大部分三环抗抑郁药、 非甾体抗炎药 （NSAIDs） 、 乙酰水杨酸 （ASA）]的患者， 以及已知有出血倾向/障碍的患者，建议慎用（参见

） 。

低钠血症具有 5-羟色胺能效应的抗抑郁药 （SSRIs、SNRIs） 罕见关于低钠血症的报告， 原因很可能是抗利尿激素分泌失调 （SIADH） 。 对于存在风险的患者， 例如老年人、肝硬化患者或联用已知可引起低钠血症的药物的患者，建议慎用。对于发生症状性低钠血症的患者，应考虑停药，并采取适当的医学干预措施。

肾功能损伤用于重度肾损伤患者的数据有限。因此应慎用（参见

） 。

肝功能损伤尚未在重度肝损伤患者中对本品进行过研究， 用于此类患者时应慎重 （参见

） 。

妊娠期关于本品用于孕妇的数据有限。动物研究显示本品具有生殖毒性（参见

） 。

孕产妇在妊娠晚期使用 5-羟色胺类药物，新生儿可能发生以下症状：呼吸窘迫、发绀、 呼吸暂停、 癫痫发作、 体温不稳定、 喂食困难、 呕吐、 低血糖、 张力亢进、张力减退、反射亢进、震颤、神经过敏、易激惹、倦怠、不停哭泣、嗜睡和睡眠第 5 页/ 共 14 页

困难。 出现这些症状的原因可能是停药产生的效应或过高5-羟色胺活性。 大部分情况下，此类并发症会在产后立即出现或短时间内（<24 小时）出现。

流行病学数据显示妊娠期 （尤其是妊娠晚期） 使用SSRIs 可能增加新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险。虽然尚无任何研究探讨过 PPHN 与本品之间的关联，然而考虑到相关作用机理（5-羟色胺浓度提高） ，不能排除这一潜在风险。

除非临床必需，否则本品不应用于妊娠期妇女。

哺乳期现有动物数据显示本品及其代谢产物可分泌入乳汁。 因此预期本品可分泌入人体乳汁 （参见

） 。 不排除母乳喂养对婴儿带来的风险。 因此必须权衡哺乳对孩子的益处及药物治疗对母亲的益处，从而决定是否停止哺乳或停止 /放弃本品治疗。

生育力在雄性和雌性大鼠中开展的生育力研究显示， 本品对生育力、 精子质量或交配功能没有影响（参见

） 。

存在服用相关类别的抗抑郁药 （SSRIs） 对精子质量产生可逆性影响的病例报道。迄今为止尚未观察到对人的生育力有影响。

尚无任何数据确定本品用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性 （参见

） 。

对于 65 岁及以上的患者， 本品的初始剂量为最低有效剂量每日5 mg， 每日1 次。

本品对驾驶和操作机械能力没有影响或影响可忽略。 然而， 患者在驾驶或操作危险机械时应谨慎，尤其是开始接受本品治疗或更改剂量时。

本品在肝脏内广泛代谢， 主要是由细胞色素CYP2D6 介导。CYP3A4/5 和 CYP2C9也参与其代谢，但影响较小（参见

） 。

其他药物影响本品的可能性不可逆性非选择性 MAOIs由于存在发生 5-羟色胺综合征的风险，禁止将本品与不可逆性非选择性 MAOIs联用。 不可逆性非选择性MAOI 停药 14 天后才能开始本品的治疗。 本品停药14天后才能开始不可逆性非选择性 MAOI 的治疗（参见

） 。

可逆性、选择性 MAO-A 抑制剂（吗氯贝胺）第 6 页/ 共 14 页

禁止将本品与可逆性、选择性 MAO-A 抑制剂（例如吗氯贝胺）联用（参见

） 。 如果证实必须联用， 所添加药物应采用最低剂量并且在临床上密切监测5-羟色胺综合征（参见

） 。

可逆性、非选择性 MAOI（利奈唑胺）禁止将本品与弱可逆性、 非选择性MAOI（例如抗生素利奈唑胺） 联用 （参见

） 。 如果必须联用， 所添加药物应采用最低剂量并且在临床上密切监测5-羟色胺综合征（参见

） 。

不可逆性、选择性 MAO-B 抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）本品与选择性 MAO-B 抑制剂 （如司来吉兰或雷沙吉兰） 联用后发生5-羟色胺综合症的风险低于与 MAO-A 抑制剂联用， 但是联用时仍需谨慎， 有必要密切监测5-羟色胺综合征（参见

） 。

5-羟色胺类药物与具有 5-羟色胺能效应的药物 （例如曲马多、 舒马普坦和其他曲坦类） 联用可能导致 5-羟色胺综合征（参见

） 。

圣约翰草与具有 5-羟色胺能效应的抗抑郁药和含有圣约翰草 （贯叶连翘） 的草药联用可能导致包括 5-羟色胺综合征在内的不良反应的发生率升高（参见

） 。

降低癫痫发作阈值的药物具有 5-羟色胺能效应的抗抑郁药可降低癫痫发作阈值。当与其他可降低癫痫发作阈值的药物联用时应谨慎[例如抗抑郁药 （三环抗抑郁药、SSRIs、SNRIs） 、 精神安定药（酚噻嗪类、噻吨类和苯丁酮类） 、甲氟喹、安非他酮、曲马多]（参见

） 。

ECT（电惊厥疗法）尚无同步给予本品和 ECT 的临床经验，需慎用。

CYP2D6 抑制剂在健康受试者中，同时给予本品（ 10 mg/ 日）与安非他酮（强效 CYP2D6 抑制剂，150 mg/次，每日 2 次）14 天后，本品的暴露水平（血药浓度-时间曲线下面积（AUC） ）升高2.3 倍。服用本品后再联用安非他酮所产生的不良反应，高于服用安非他酮后再联用本品。 根据患者的个体反应， 如果在本品治疗中加用强效CYP2D6 抑制剂（例如安非他酮、奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀） ，可考虑降低本品的使用剂量（参见

） 。

CYP3A4抑制剂和 CYP2C9抑制剂在健康受试者中，如果服用酮康唑 400 mg/日（CYP3A4/5 和 P 糖蛋白抑制剂）6天后或服用氟康唑 200 mg/ 日（CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4/5 抑制剂）6 天之后加用本品，观察到本品 AUC 分别升高 1.3 和 1.5 倍。无需进行剂量调整。第 7 页/ 共 14 页

CYP2D6 弱代谢者中的相互作用CYP2D6 弱代谢者合用强效 CYP3A4 抑制剂 （例如伊曲康唑、 伏立康唑、 克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、考尼伐坦和许多 HIV 蛋白酶抑制剂）和 CYP2C9 抑制剂 （例如氟康唑和胺碘酮） 的情况， 尚未有具体研究， 但是与上文所说的中等影响相比，预测联合治疗将导致这类患者的本品暴露水平发生更加明显的升高（参见

）。

在健康受试者中， 未观察到奥美拉唑 （CYP2C19 抑制剂）40mg 单次给药对本品多次给药的药代动力学产生抑制作用。

细胞色素 P450 诱导剂在健康受试者中， 如果给予利福平600 mg/日（CYP 同工酶广谱诱导剂）10 天后单次加用本品 20mg，观察到本品 AUC 降低 72%。根据个体患者反应情况，如果在本品治疗中加用细胞色素 P450 广谱诱导剂（例如利福平、卡马西平、苯妥英） ，可考虑进行剂量调整（参见

） 。

酒精在健康受试者中单次联用酒精 （0.6g/kg） 和本品20 mg 或 40 mg 后， 未观察到对本品或酒精的药代动力学有显著影响， 相对于安慰剂组， 亦未观察到显著的认知功能损害。然而抗抑郁药治疗期间不建议饮酒。

乙酰水杨酸在健康受试者中未观察到乙酰水杨酸 150 mg/日多次给药对本品多次给药的药代动力学有影响。

本品影响其他药物的可能性抗凝剂和抗血小板药在健康受试者中多次联用本品与固定剂量华法林后， 相对于安慰剂组， 未观察到对国际标准化(凝血酶原时间)比值(INR)、凝血酶原或血浆 R-\S-华法林值有显著影响。 此外， 在健康受试者中， 如果本品多次给药后加用乙酰水杨酸150 mg/日，相对于安慰剂组，未观察到对血小板凝集，或者对乙酰水杨酸 /水杨酸的药代动力学产生显著抑制作用。 然而， 本品与5-羟色胺类药物与口服抗凝剂或抗血小板药联用存在药效学相互作用， 可能导致出血风险增高， 因此联用时应谨慎 （参见

） 。

细胞色素 P450 底物体外条件下， 本品对CYP450 同工酶未显示出任何潜在的抑制或诱导作用 （参见

） 。

在健康受试者中，本品多次给药后未观察到对以下细胞色素 P450 同工酶有抑制作用：CYP2C19（奥美拉唑、 地西泮） 、CYP3A4/5（炔雌醇、 咪达唑仑） 、CYP2B6（安非他酮） 、CYP2C9（甲苯磺丁脲、S-华法林） 、CYP1A2（咖啡因） 或CYP2D6第 8 页/ 共 14 页

（右美沙芬） 。

本品与地西泮或复方口服避孕药联用未观察到药效学相互作用。本品与地西泮10mg（单次给药） 联用后， 相对于安慰剂组， 未观察到显著的认知功能损害。 本品与复方口服避孕药（炔雌醇 30 µg/左炔诺孕酮 150 µg）联用之后，相对于安慰剂组，未观察到对性激素水平产生显著影响。

锂盐、色氨酸在锂盐达稳态血药浓度的健康受试者中， 多次给予本品后， 未观察到对本品有临床意义的影响。 然而， 有报道与锂盐或色氨酸联用时具有5-羟色胺能效应抗抑郁药作用增强，因此本品与上述药物联用时应谨慎。

本品用药过量的经验有限。

服用 40-75 mg 剂量范围的本品之后可引起以下不良反应加重：恶心、体位性头晕、腹泻、腹部不适、全身瘙痒、嗜睡和潮红。

用药过量的处置方式包括对症治疗和相关监测，建议进行医学随访。

临床有效性和安全性本品治疗抑郁症的有效性和安全性已经在临床研究中（超过 6700 例以上患者）得到验证，其中短期研究（≤12 周）纳入超过 3700 例患者。已经在成人（包括老年人） 中开展了用于评价本品对于MDD 短期有效性的 12 项双盲、 安慰剂对照、6/8 周、固定剂量研究。12 项研究中，其中 9 项研究有至少 1 个剂量组显示了本品的有效性，体现在 Montgomery-Asberg 抑郁评定量表（ MADRS）或 24 项Hamilton 抑郁评定量表（HAM-D24）的总分与安慰剂组之间存在至少 2 分的差异。本品治疗组中达到有效和临床缓解的患者比例，以及临床整体印象 -整体改善（CGI-I） 的程度都显著高于安慰剂组， 显示了本品治疗的临床意义， 也支持了本品的有效性。本品有效性随着剂量的提高而提高。

对成人短期安慰剂对照研究中第 6/8 周的 MADRS 总分相较于基线的平均变化所做的荟萃分析（MMRM） ，为单项研究中的效应提供了支持。在荟萃分析中，各项研究与安慰剂之间的总体平均差异具有统计学显著性：5、10 和 20 mg/日剂量分别为-2.3 分（p=0.007）、-3.6 分（p<0.001）和-4.6 分（p<0.001） ；荟萃分析中15 mg/日剂量与安慰剂之间的差异未达到统计显著， 但与安慰剂之间的平均差异达到-2.6 分。 对治疗有效者的汇总分析为本品的有效性提供了支持， 服用本品能达到治疗有效的患者比例范围是 46%-49%，与之相比安慰剂为 34%（p<0.01；NRI 分析） 。

第 9 页/ 共 14 页

此外，5-20 mg/天剂量范围的本品对抑郁症患者有广谱的抗抑郁有效性（通过所有 MADRS 单项分数的改善进行评估） 。

一项 MDD 患者的 12 周双盲、可变剂量比较研究，考察了本品和阿戈美拉汀 25或 50mg/日，进一步证明了本品 10 或 20mg/日的有效性。通过 MADRS 总分改善情况所做的评估显示， 本品在统计学上显著优于阿戈美拉汀， 此外通过治疗有效者和临床缓解患者比例以及 CGI-I 改善情况显示的临床相关性也支持这一点。

维持治疗在预防复发的研究中验证了本品抗抑郁疗效的持续性。12 周开放治疗后达到临床治愈的患者随机分配到本品（5 或 10 mg/日） 组或安慰剂组， 然后在至少24 周（24-64 周）的双盲期内观察复发情况。在主要终点评估指标方面（抑郁症的复发时间） ，本品优于安慰剂（p=0.004） ，风险比为2.0，即安慰剂组的复发风险为本品组的 2 倍。

老年患者在一项对老年抑郁症患者（年龄≥65 岁，n=452，其中 156 人服用本品）开展的 8周双盲、安慰剂对照、固定剂量的研究中，通过评估 MADRS 和 HAM-D24 总分改善情况证实本品 （5mg/日） 优于安慰剂。观察到的本品效应为第 8 周时 MADRS总分与安慰剂之间存在着 4.7 分的差异（MMRM 分析） 。

患有重度抑郁或者抑郁合并高焦虑症状的患者在针对重度抑郁症患者（基线 MADRS 总分≥30）以及合并高焦虑症状的抑郁症患者（基线 HAM-A 总分≥20）开展的短期研究中，本品也显示了有效性（第 6/8周时 MADRS 总分与安慰剂之间的总体平均差异范围分别是 2.8-7.3 分和 3.6-7.3分（MMRM 分析） ） 。在专门针对老年人的研究中，本品对于这些患者也有效。对这一患者人群的长期复发预防研究，也显示了本品抗抑郁效应的维持情况。

本品对数字符号转换测试（ DSST） ，圣地亚哥大学基于任务的生活能力测试（UPSA） （客观评价） 和认知损害自察问卷 （PDQ） 以及认知和生理功能调查问卷 CPFQ（主观评价）得分的影响

已在 2 项成年人和 1 项老年人短期安慰剂对照研究中研究了本品（5-20 mg/day）对 MDD 患者的有效性。

与安慰剂相比，本品对数字符号转换测试（DSST）有显著影响，在 2 项成年人研究中，差异范围在 Δ = 1.75（p = 0.019）到 4.26（p <0.0001）之间，在老年人研究中差异量为 Δ = 2.79（p = 0.023）。在所有 3 项研究中 DSST 正确符号数相较于基线的平均变化的荟萃分析中（ANCOV A, LOCF） ，本品与安慰剂具有显著差异（p<0.05） ， 标准效应量为0.35。 在相同3 项研究的荟萃分析中， 控制了 MADRS总分的改变后， 结果表明本品与安慰剂在 DSST 正确符号数相较于基线的平均变化值上仍然存在显著差异（p<0.05） ，标准效应量为0.24。

第 10 页/ 共 14 页

一项研究采用圣地亚哥大学基于任务的生活能力测试（UPSA）评价了本品对功能的影响。 本品与安慰剂存在统计显著性差异。 本品得分为 8.0 分， 安慰剂为5.1分（p=0.0003）。

在一项研究中， 使用认知损害自察问卷 （PDQ） 评价主观认知功能， 本品优于安慰剂， 相比于基线的减分值， 本品的减分值为14.6， 而安慰剂为10.5（p=0.002）。当采用认知和生理功能调查问卷进行评价时， 本品与安慰剂在主观认知功能评价方面没有显著性差异， 相比于基线， 本品减分值为8.1， 而安慰剂为6.9（p=0.086）。

耐受性和安全性已经在短期和长期研究中确定了本品在 5-20mg/日剂量范围内的安全性和耐受性。关于不良反应的相关信息，参见

。

相对于安慰剂组，本品不会引起失眠和嗜睡的发生率升高。

在短期和长期安慰剂对照临床研究中， 系统性评估了本品突然停药后可能发生的停药症状。本品短期（6-12 周）或长期（24-64 周）治疗后，停药症状的发生率或表现与安慰剂之间无临床差异。

在本品的短期和长期临床研究中， 自行报告的性功能不良反应的发生率较低， 并且与安慰剂类似。在采用亚利桑那性体验量表（ASEX）的研究中，本品剂量为5-15 mg/日时，治疗中出现的性功能障碍（TESD）发生率以及 ASEX 总分与安慰剂之间未显示有临床意义的差异。 当本品剂量为20 mg/日时， 与安慰剂相比观察到 TESD 增多（发生率差异为 14.2%，95% CI[1.4，27.0]）。

在短期和长期临床研究中，相对于安慰剂组，本品对体重、心率或血压无影响。

临床研究中未观察到肝脏和肾脏评估结果出现有临床意义的变化。

在 MDD 患者中，本品未对 ECG 参数产生任何有临床意义的影响，包括 QT、QTc、PR 和 QRS 间期。在对健康受试者开展的一项全面 QTc 研究中，在高达每日 40 mg 剂量下，未观察到 QTc 间期有延长可能性。

儿童患者目前尚未在儿童和青少年中开展本品的临床试验， 故无法确定本品用于儿童和青少年人群的安全性和有效性（参见

） 。

在中国开展的临床试验一项包括中国抑郁症患者的８周、双盲、随机、固定剂量、多中心、对比性试验中，考察了本品的有效性和安全性，患者接受本品 10 mg/ 日（126 名中国患者）或文拉法辛 150 mg/日（130 名中国患者） 治疗。MADRS 总分相对基线的改变，证实本品组的 MADRS 评分改善与文拉法辛组的改善相当（本品组和文拉法辛组的 MARDS 总分变化分别为-19.99 ±0.95 以及-20.09 ±0.97）。第 11 页/ 共 14 页

次要疗效终点 HAM-A 总分、CGI-S 评分、CGI-I 评分以及治疗期间的有效率和缓解率亦显示本品组的改善与文拉法辛组相似。

本品在中国患者中的安全性特征与本品总体安全性特征相似， 参见

。

中国患者中本品的整体不良反应发生率以及患者因不良反应的退出 率均低于文拉法辛组。

目前 20mg 在中国尚无 3 期研究数据。

药理作用氢溴酸伏硫西汀抗抑郁作用机制尚不完全明确，但被认为与抑制 5-羟色胺（5-HT） 再摄取导致的血清素活性增强有关。氢溴酸伏硫西汀还具有其他一些活性，包括 5-HT3 受体拮抗作用和 5-HT1A 受体激动作用，这些活性在氢溴酸伏硫西汀发挥抗抑郁效应中的作用尚未确定。

毒理研究遗传毒性Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，最高剂量 120mg/kg/天（按照体表面积折算约为最大人体推荐剂量 MRHD 的 58 倍） 未见对雌、 雄大鼠生育力和早期胚胎发育有明显影响。大鼠和家兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，最高剂量分别为 160mg/kg/天和 60mg/kg/天（按照体表面积折算约为 MRHD 的 77 倍和 58 倍）对胎仔未见明显致畸作用。但在≥30mg/kg/天（大鼠）和 10mg/kg/天（家兔）剂量下（按照体表面积折算约为 MRHD 的 15 倍和 10 倍） ， 均可见一定的发育毒性， 主要表现为胎仔体重降低、骨化延迟。大鼠围产期毒性试验中，≥40mg/kg 剂量/天（按照体表面积折算约为 MRHD的 20 倍）可导致活胎数降低、早期幼仔死亡率升高和发育（尤其是开眼时间）延迟。最高剂量 120mg/kg/天（按照体表面积折算约为 MRHD 的 58 倍）可导致子代从出生到离乳时间段体重降低。 幼仔发育的NOAEL 为 10mg/kg/天（按照体表面积折算约为 MRHD 的 5 倍），F1 代离乳后发育、性发育、交配能力和生育力的 NOAEL 为 120mg/kg/天（按照体表面积折算约为 MRHD 的 58 倍）。

致癌性采用 CD-1 小鼠和 Wistar 大鼠进行了 2 年经口给药的致癌性试验， 小鼠最高给药剂量为 50mg/kg/天（雄性）和 100 mg/kg/ 天（雌性） ，大鼠最高给药剂量分别为 40 mg/kg/天（雄性）和 80mg/kg/天（雌性） ，按照体表面积折算，分别约为MRHD 的 12、24 和 20、39 倍。第 12 页/ 共 14 页

在大鼠中，80mg/kg/天（约为 MRHD 的 39 倍）雌性大鼠直肠息肉样腺瘤发生率可见统计学意义的升高， 但30mg/kg/天（约为 MRHD 的 15 倍） 雌性大鼠和40mg/kg/天（约为 MRHD 的 20 倍）雄性大鼠均未见明显升高。这可能与使用的溶媒（10%羟丙基 β 环糊精）所导致的炎症和增生有关。小鼠致癌性试验中，最高给药剂量分别为 50 mg/kg/天（雄性，MRHD 的 12倍）和 100mg/kg/天（雌性，MRHD 的 24 倍） ，未见明显致癌性。

吸收本品口服给药后吸收缓慢充分但良好，在 7-11 小时内血浆浓度达到峰值。5、10或 20 mg/ 日多次给药后，观察到的平均 Cmax 值为 9-33 ng/mL 。绝对生物利用度为 75%。 未观察到食物对药代动力学的影响 （参见

） 。在大约 2 周内达到稳态血浆浓度。

分布平均分布容积（Vss）为 2,600 L，提示其广泛分布在血管外。本品与血浆蛋白之间发生高度结合（98-99%） ，且该结合显示不依赖于本品血浆浓度。

生物转化本品 在肝脏内广泛代谢，主要是通过 CYP2D6 及小部分通过 CYP3A4/5 和CYP2C9 催化进行氧化反应，以及之后的葡萄糖醛酸结合。

药物相互作用试验中未观察到本品对 CYP 同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4/5 有抑制或诱导作用。本品是一种弱 P-gp 底物和抑制剂。

本品的主要代谢物不具有药理学活性。消除平均消除半衰期和口服清除率分别为 66 小时和 33 L/h 。大约 2/3 的无活性本品代谢物通过尿液排出， 大约1/3 通过粪便排出。 通过粪便排出的本品的量可忽略。

线性/非线性药代动力学在研究的剂量范围（2.5-60mg/日）内呈线性且不具有时间依赖性。

基于 5-20 mg/日多次给药后的 AUC0-24h，蓄积指数为 5-6，与半衰期相符。

特殊人群老年患者在健康老年受试者（年龄≥65 岁；n = 20）中，10 mg/日多次给药后本品的暴露水平（Cmax 和 AUC）比健康年轻对照受试者（年龄≤45 岁）提高 27%。对于 65 岁第 13 页/ 共 14 页

及以上患者， 应将最低有效剂量5 mg， 每日1 次作为本品的初始剂量 （参见

）。

肾功能损伤患者本品 10mg 单次给药后， 与相应的健康对照相比， 采用Cockcroft-Gault 公式估算出的肾损伤（轻度、中度或重度；每组n= 8）可使暴露水平发生中等升高（最高为 30%） 。在末期肾病患者中，10 mg 剂量本品单次给药后，透析过程中只减少了少部分本品（AUC 和 Cmax 降低了 13%和 27%；n=8） 。 不需要做出剂量调整 （参见

） 。

肝功能损伤患者本品 10mg 单次给药后，未观察到轻或中度肝损伤（Child-Pugh 标准 A 或 B；每组 n=8）对本品药代动力学有任何影响（AUC 的变化小于 10%） 。不需要做出剂量调整。 尚未在重度肝损伤患者中对本品进行过研究， 应慎用 （参见

） 。

CYP2D6 基因型CYP2D6 弱代谢者体内的本品血浆浓度约为强代谢者体内的 2 倍。 在CYP2D6 弱代谢者中联用强效 CYP3A4/2C9 抑制剂可能导致较高暴露水平 （参见

） 。在 CYP2D6 超快代谢者中，本品 10 mg/日的血浆浓度，在 5 mg/日和 10 mg/日剂量用于强代谢者后达到的血浆浓度之间。 与所有患者的情况类似， 可根据患者的个体反应考虑进行剂量调整（参见

）。

不超过 30℃密封保存。

透明铝塑泡罩7 片/盒；14 片/盒；28 片/盒；56 片/盒

48 个月。

JX20140377

XXXXXXXXXX第 14 页/ 共 14 页

生产企业：H. Lundbeck A/S公司地址：Ottiliavej 9, 2500 V alby, Denmark电话号码：+45 36301311传 真：+45 36303456网 址：www.lundbeck.com

公司名称：灵北（北京）医药信息咨询有限公司公司地址：中国北京市朝阳区东大桥路 9 号侨福芳草地大厦 A 座 12 层 03-06单元热线电话：4008 102 919传 真：+86 10 5875 0188