氢溴酸加兰他敏片

氢溴酸加兰他敏

4 mg，8 mg（按加兰他敏计）。

氢溴酸加兰他敏片用于治疗轻度到中度阿尔茨海默型痴呆症状。

用药说明口服，一日 2 次，建议与早餐及晚餐同服。

推荐剂量为一次 4 mg，一日 2 次，服用 4 周。治疗过程中保证足够液体摄入。

初始维持剂量为一次 8 mg，一日 2 次，此剂量下，患者至少维持 4 周。医师在对患者临床疗效及耐受性进行综合评价后，可以将剂量提高到临床最高推荐剂量，一次 12 mg，一日 2 次。服用本品请参照以上推荐方案或遵医嘱。特殊人群用药注意事项参见说明书相关部分。本品无撤药反应。特殊人群剂量肝肾功能损害患者用药中度和重度肝肾功能损害患者可能造成加兰他敏的血药浓度升高。有中度肝功能损害患者在服药的第一个星期应从一次 4 mg，一日 1 次开始，最好在早晨服药。然后加到一次 4 mg，一日 2 次，至少保持 4 周。这些患者，加兰他敏的维持剂量不应超过一次 8 mg，一日 2 次。不建议严重肝功能损害的患者使用加兰他敏。肌酐清除率高于 9 ml/min 的肾功能损害患者无需进行剂量调整。而肌酐清除率低于 9 ml/min 的严重肾功能损害患者因为缺乏研究数据，所以不建议使用加兰他敏。

尚无儿童使用加兰他敏的数据，因此不建议儿童使用加兰他敏。

双盲数据——报告发生率大于等于 1% 的药物不良反应对参见了 7 项安慰剂对照，双盲临床试验的轻度到中重度阿尔茨海默型痴呆的 4457 名患者进行了本品安全性评价。所有数据信息如下。本品治疗患者中发生率大于等于 1% 的报告药物不良反应（ADRs）见表 1。开放标签数据——发生率大于等于 1% 的药物不良反应对参加了 5 项开放标签临床试验的阿尔茨海默型轻度到中重度阿尔茨海默型痴呆的 1454 名患者进行了本品安全性评价。所有数据信息如下。在这些试验中，本品治疗患者中发生率大于等于 1% 的药物不良反应（包括跌倒，在开放标签试验中发生率为 6.5%）并且没有出现在表 1 中的。双盲和开放标签数据——发生率小于 1% 的药物不良反应在双盲和开放标签临床试验数据集中，本品治疗患者中发生率小于 1% 的药物不良反应列于见表 2 中。【注释：下面两个表格所列的个人事件相同。这两个表格的不同之处是用于评价每个事件发生频率的信息来源，表 3 是自发报告的发生率，表 4 是流行病学或临床试验的精确发生率。当从公司核心说明书收集当地标签，要根据当地法规要求或指导原则，这两个表格只有一个作为上市后的数据。在表 3 中，列出的是基于自发报告发生率按频率分类的药物不良反应。在表 4 中，列出的是基于临床试验发生率按频率分类的药物不良反应。】

对本品中活性成份氢溴酸加兰他敏及辅料过敏的患者禁用。

本品用于治疗轻度到中重度阿尔茨海默型痴呆。没有显示出加兰他敏有治疗其他类型的痴呆或其他类型的记忆缺陷症状的疗效。阿尔茨海默病患者本身体重会降低。使用乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，包括加兰他敏，患者会伴随体重减少。因此在治疗过程中，应监测患者的体重情况。与其它拟胆碱能药物一样，有以下病症的患者服用加兰他敏需慎重：

拟胆碱能药物共性的药理作用，即可能对心率产生迷走神经兴奋作用(如心动过缓)。因此患有病窦综合征、其它室上性心脏传导阻滞或合并使用地高辛及β－阻滞剂等能够明显导致心率减缓的药物的患者，在服用加兰他敏时应特别慎重。在临床研究中发现，使用加兰他敏的患者出现过晕厥，罕见有严重的心动过缓。

消化性溃疡高危患者(如：有溃疡病史或有此病易患因素的患者，及正在服用非甾体抗炎药的患者)在服药期间，应密切注意症状。然而，临床研究表明，与安慰剂相比，使用加兰他敏并不增加患者罹患消化性溃疡或消化道出血的机率。胃肠道梗阻或胃肠道术后恢复期的患者，建议不要使用加兰他敏。

拟胆碱能药物有可能会引起癫痫发作。然而，对于阿尔茨海默病患者而言，这种发作也可能是疾病本身的一个临床症状。

考虑到拟胆碱能药物的药理作用，对于有严重哮喘或阻塞性肺病的患者，处方拟胆碱能药物应谨慎。

建议尿路阻塞或膀胱术后恢复期的患者不要使用加兰他敏。在轻度认知缺陷（MCI）患者中的安全性本品不适用于治疗轻度 MCI 的患者，相当于他们的年龄和教育程度，他们的记忆缺陷要比预期的严重，但并不满足阿尔茨海默病的标准。第二，在 MCI 患者中进行的 2 年对照试验并不满足主要药效学结果。即使两个治疗组的死亡率低，加兰他敏组最初记录的患者死亡数要比安慰剂组多，但治疗组间的严重不良事件发生率是相等的。在老年人群中由各种原因引起的死亡没有异常。收集回来的主要人群数据，包括那些在随机双盲期之前退出试验的患者，没有证据表明加兰他敏会增加死亡的风险。在死亡之前退出试验的患者想安慰剂组中要多于加兰他敏组，这可能是最初记录的死亡率不同的原因。MCI 研究的结果和阿尔茨海默病研究结果有一定差异。在所有阿尔茨海默病研究（n = 4614）中，安慰剂组的死亡率要高于加兰他敏组。

患有阿尔茨海默病会导致患者驾驶能力逐渐丧失或操作机械能力的减弱。同其它拟胆碱能药物一样，加兰他敏可能引起头晕、嗜睡，会影响患者驾驶及操作机械的能力，特别是在服药的第一个星期内。请置于儿童不易拿到处。

抗痴呆药物；ATC 编码：N06DA04。加兰他敏是一个选择性、竞争性及可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。此外，加兰他敏还可通过与烟碱性受体变构位点结合而提高乙酰胆碱的内在作用。通过以上作用机制增强了胆碱能系统的活性，改善了阿尔茨海默患者的认知功能。

加兰他敏是一个低清除率(血浆清除率约为 300 毫升/分钟)、中等分布容积(平均 Vdss为 175 升)的药物，以双指数方式下降，它的终末半衰期大约为 7-8 小时。单次口服 8 mg 加兰他敏后吸收快速，1.2 小时后达峰，峰值血药浓度为 43±13 ng/ml，平均 AUC∝为 427±102 ng·h/ml。绝对口服生物利用度高(88.5%)。与食物同服，加兰他敏吸收速度减慢(峰值血药浓度减少了 25%)，但食物并不影响加兰他敏的暴露量(AUC)。重复口服给与加兰他敏(一次 12 mg，一日两次)后，加兰他敏的平均谷浓度及峰浓度范围为 30-90 ng/ml。加兰他敏在一次 4-16 mg，一日两次给药时呈线性药代动力学。单剂量口服 4 mg3H-加兰他敏，7 天后在尿液中回收了 90－97% 的放射活性，而在粪便中为 2.2-6.3%。口服及静注加兰他敏，肾脏清除率约为 65 ml/分钟，在 24 小时内，有 18-22% 的剂量以加兰他敏原形从尿液中排出，占全部血浆清除量的 20-25%。主要的代谢途径为 N-氧化、N-去甲基化、O-去甲基化、葡萄苷酸化和差向立体异构作用。O-去甲基化作用在 CYP2D6 酶快代谢者中更重要。总放射活性通过尿及粪便的排泄速率在快代谢者和慢代谢者中非常相似。体外研究显示，细胞色素 P450 2D6 及 P450 3A4 为参与加兰他敏代谢最主要的酶。在快代谢者和慢代谢者中，原形加兰他敏及其葡萄苷酸化物占血浆中放射活性的大部分。在快代谢者血浆中，O-去甲基加兰他敏的葡萄苷酸化物也是一个重要的代谢产物。单次给药，在快代谢者和慢代谢者的血浆中均未测到非结合型加兰他敏的活性代谢物(去甲加兰他敏、O-去甲基加兰他敏和 O-去甲基去甲加兰他敏)。而去甲加兰他敏在多次给药的患者血浆中出现，但所出现的比例不到加兰他敏含量的 10%。临床试验表明加兰他敏在阿尔茨海默病患者中的血浆浓度比在年轻健康人中的血浆浓度高 30-40%。有轻度肝功能损害的阿尔茨海默病(Child-Pugh 评分为 5-6 分)患者的药代动力学参数与健康人相似，而中度肝功能损害的阿尔茨海默病患者(Child-Pugh 评分为 7-9 分)的 AUC 及半衰期比健康人高约 30%。对肾脏损害程度不同的年轻受试者使用加兰他敏进行了研究。加兰他敏的血浆浓度随肌酐清除率(CLCR)的下降而升高。中度(CLCR = 52-104 ml/分钟)及重度(CLCR= 9-51 ml/分钟)肾功能损害患者与年龄及体重相当的健康人(CLCR≥ 121 ml/分钟)比较，平均血浆药物浓度分别增加了 38% 及 67%。药代动力学分析及模拟结果显示，由于阿尔茨海默病患者加兰他敏的清除率较低，如果肾功能损害的患者肌酐清除率 ≥ 9 ml/分钟，无需进行剂量调整。

加兰他敏的血浆蛋白结合率低，为 17.7±0.8%。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中(52.7%)和血浆的水分中(39.0%)，而与血浆蛋白结合的部分只占 8.4%。全血加兰他敏浓度与血浆加兰他敏浓度的比值为 1.17。

遗传毒性加兰他敏 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。致癌性对大鼠进行的 24 个月的致癌性试验中，在 10 mg/kg/天(以 mg/m2为单位，为人体最大推荐服药剂量的 4 倍；以 AUC 计算为人体的 6 倍)及 30 mg/kg/天(以 mg/m2为单位，为人体最大推荐服药剂量的 12 倍；以 AUC 计算为人体的 19 倍)剂量组观察到子宫内膜腺癌发生率轻微增加。雌性大鼠在 2.5 mg/kg/天(以 mg/m2为单位，与人体最大推荐服药剂量相当；以 AUC 计算为人体的 2 倍)剂量下，雄性大鼠至最高剂量 30 mg/kg/天(以 mg/m2为单位，为人体最大推荐服药剂量的 12 倍；以 AUC 计算为人体的 12 倍)没有发现肿瘤方面的改变。对转基因小鼠(P53 缺陷)进行了剂量最高至 20 mg/kg/天的 6 个月口服致癌性研究，对雄性及雌性小鼠进行了 24 个月口服致癌性研究，剂量最高至 10 mg/kg/天(以 mg/m2为单位，为人体最大推荐服药剂量的 2 倍；以 AUC 计算与人体相当)，均未发现本品具有致癌性。致突变性本品进行了以下致突变毒性研究：体外组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门菌或大肠埃希杆菌的回复突变试验、体外小鼠淋巴瘤测定、体内小鼠微核试验或体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验。研究没有发现本品具有致突变性。生殖毒性雌性大鼠交配前 14 天及雄性大鼠交配前 60 天给药，剂量达 16 mg/kg/天(按 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量[MRHD]的 7 倍)，未见对生育力的影响。妊娠大鼠与家兔给药剂量分别达 16 和 40 mg/kg(分别为人治疗剂量的 25 倍和 63 倍)，未见致畸作用。大鼠在剂量为 16 mg/kg/天时可见骨骼异常发生率非显著性增加。

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