氢溴酸吡西替尼片

1 / 19

氢溴酸吡西替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成• 严重感染由于已有报告接受本品治疗的患者可能出现致命性感染，包括脓毒症、肺炎、真菌感染和其他机会性感染；故在接受本品治疗期间和之后，应密切监测患者的感染症状和体征（见

、

和

）。接受本品治疗后可能出现结核病，包括播散型结核（粟粒性结核） 、肺外结核病（脊柱、脑膜、胸膜、淋巴结等） 。由于感染结核的患者可能会出现症状或原有症状加重，因此在开始使用本品前，除了进行充分的临床问诊和胸部 X 线检查外，还应酌情通过干扰素-γ 释放试验或结核菌素试验以及胸部 CT 检查等来评估患者是否有既往结核 感染的证据。对于有结核病史和疑似结核病感染患者，原则上在 接受本品治疗前，应咨询治疗结核病的专科医生，进行适当的抗结核治疗。 在接受本品治疗后，结核试验结果呈阴性的患者 有发展为活动性结核病的可能性（见

、

和

）。• 死亡在另一个 Janus 激酶（JAK）抑制剂托法替布的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的 50 岁及以上类风湿关节炎（RA）患者中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者的全因死亡率（包括心血管猝死）高于接受肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的患者（见

） 。• 恶性肿瘤在接受另一个 JAK 抑制剂托法替布治疗的 RA 患者中，观察到恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高（见

） 。• 主要心血管不良事件在至少有一项心血管风险因素且接受另一个 JAK 抑制剂托法替布治疗的 50岁及以上 RA 患者中，观察到主要心血管不良事件（MACE） （定义为心血管源性死亡、心肌梗死及卒中）的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。吸烟或既2 / 19往有吸烟史的患者风险更高 。出现过一次心肌梗死或卒中的患者应停用本品（见

） 。• 血栓形成在接受 JAK 抑制剂治疗炎症性疾病的患者中有发生血栓形成，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成。其中许多不良事件为严重不良事件，有些可导致死亡。在至少有一项心血管风险因素并接受另一个 JAK 抑制剂托法替布治疗的 50 岁及以上 RA 患者中，观察到血栓形成的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。有风险的患者应避免使用本品。有血栓形成症状的患者应停用本品并及时进行评估（见

和

） 。

通用名称：氢溴酸吡西替尼片商品名称：施觅福（SMYRAF）英文名称：Peficitinib Hydrobromide Tablets汉语拼音：Qingxiusuan Bixitini Pian

本品的活性成份为氢溴酸吡西替尼。

4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-羟基金刚烷 -2-基]氨基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺单氢溴酸盐

分子式：C18H22N4O2 • HBr分子量：407.30辅料：甘露醇、羟丙纤维素、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、轻质无水硅酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁。

本品为圆形、黄色薄膜衣片。

3 / 19

适用于对甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者。使用本品前，应至少使用过一种传统合成 DMARDs 药物治疗。使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物制剂 DMARDs 或强效免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环孢素 （外用产品除外）联 合使用。尚无将本品与以上生物制剂或免疫抑制剂联合使用的经验。

50mg（按 C18H22N4O2 计）

应由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行本品的治疗。成人推荐剂量为 100mg，每日一次，餐后服用。关于用法用量的注意事项肝功能损害患者轻度肝功能损害 （Child-Pugh Class A ）患者无需调整剂量。 中度肝功能 损害（Child-Pugh Class B ）患者在接受本品 治疗前，应充分了解 本品的有效性和安全性，并应仔细考虑使用 本品治疗的必要性。中度肝功能 损害患者服用本品的起始剂量应为 50mg，每日一次。如果患者对本品的应答不充分，则应考虑继续使用本品进行治疗的必要性。尚未在重度肝功能 损害（Child-Pugh Class C ）患者中进行本品的研究（见

、

和

）。肾功能损害患者轻度、中度或重度肾功能损害患者均无需调整剂量（见

）。

接受本品治疗后 可能会发生以下不良反应。如果观察到任何异常，则应采取适当的措施，例如停药。1. 选定不良反应描述感染接受本品治疗后 可能发生严重感染，如带状疱疹（ 12.9%） 、肺炎（包括耶氏肺孢子虫肺炎等） （4.7%）和脓毒症（0.2%） 。如果在使用本品治疗期间发生严重感染，应停止治疗，直至感染得到控制。4 / 19在两项 3 期研究数据的综合分析中，吡西替尼 100mg 组中每 100 患者-年的严重感染发生率（95%置信区间[CI]）为 2.8（1.4，5.4） ，吡西替尼150mg*组为 3.0（1.6，5.6） ，整个吡西替尼组为2.9（1.9，4.6） 。在对一项2b 期、两项 3 期和一项扩展研究共四项研究的数据进行综合安全性分析中，吡西替尼组中每 100患者-年的严重感染发生率（ 95% CI ）为 2.5（1.9，3.2） 。在包括中国患者在内的亚洲 3 期研究[015K-CL-CNA3]中，整个吡西替尼组（ 100mg+150mg）中每100 患者-年的严重感染发生率（95% CI）为 4.1（2.2，7.6），吡西替尼 100mg 组为 3.2（1.2，8.6） ，吡西替尼150mg 组为 5.0（2.2，11.1） （见

、

和

） 。中性粒细胞减少症 （0.5%）、淋巴细胞减少症 （5.9%）和血红蛋白降低 （2.7%）应在接受本品治疗前和治疗期间定期进行血液学检查。中 性 粒 细 胞 计 数 ：接 受 本 品治 疗 后 ， 如 果 中 性 粒 细 胞 计 数 持 续为500~1000/mm3，应停止治疗，直至中性粒细胞计数超过 1000/mm3。淋巴细胞计数： 接受本品治疗后，如果淋巴细胞计数低于 500/mm3，应停止治疗，直至淋巴细胞计数超过 500/mm3。血红蛋白水平：接受本品治疗后，如果血红蛋白水平低于 8g/dL，应停止治疗，直至血红蛋白水平升高至正常水平（见

和

）。胃肠穿孔（0.3%）如果观察到任何异常，应停用本品，并对患者进行腹部 X 线、CT 等充分检查，并采取其他适当的措施（见

）。肝功能异常和黄疸接受本品治疗后可能发生肝功能异常和黄疸（5.0%），并伴有天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）升高（0.6%） 、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（0.8%）等（见

、

、

、

和

）。间质性肺炎（0.3%）应密切关注发热、咳嗽 和呼吸困难等呼吸道症状的发展。如果有任何异常，应立即进行相关检查，如胸部 X 线检查、胸部 CT 检查和血气分析等，并应停用本品。若需与耶氏肺孢子虫肺炎进行鉴别诊断（测定 β-D 葡聚糖等） ，应采取

* 150mg 剂量尚未在中国获得批准，该注释适用于全文。5 / 19其他适当的措施（见

）。静脉血栓栓塞（发生率未知）可能发生肺栓塞和深静脉血栓形成（见

和

） 。2. 其他不良反应列表≥5% ≥1%, <5% <1%感染及侵染类疾病 咽炎、鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎、流感、膀胱炎扁桃体炎、鼻窦炎、胃肠炎、结膜炎、中耳炎、足癣、牙周炎、牙龈炎、口腔疱疹、单纯疱疹、尿路感染

神经系统疾病 头痛血管与淋巴管类疾病高血压呼吸、胸廓和纵隔疾病上呼吸道炎症、咳嗽、口咽疼痛、哮喘

胃肠系统疾病 恶心、呕吐、口腔炎、龋齿、腹泻、便秘、胃炎、胃食管反流病、上腹痛、腹部不适

皮肤及皮下组织类疾病湿疹、皮疹肌肉骨骼及结缔组织疾病肌痉挛、背痛全身性疾病及给药部位反应发热、不适各类检查 血肌酸磷酸激酶升高、脂质升高白细胞计数降低、肝脏功能检查值升高、血 β-D 葡聚糖升高、血胆固醇升高AST 升高、 ALT升高、γ-谷氨酸转移酶升高、乙型肝炎 DNA 升高

• 已知对本品任何成分过敏的患者。• 孕妇或可能受孕的育龄女性（见

）。• 严重感染（如脓毒症等）的患者（症状可能加重） （见

、

和

） 。• 活动性结核病的患者（症状可能加重） （见

、

和

） 。• 重度肝功能损害的患者（见

、

、

和

） 。• 中性粒细胞计数<500/mm3 的患者（见

和

） 。• 淋巴细胞计数<500/mm3 的患者（见

和

） 。6 / 19• 血红蛋白水平<8g/dL 的患者（见

和

） 。

严重感染由于吡西替尼可抑制参与免疫应答的 JAK 家族（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2），因此可能会影响宿主对感染的抵抗力。 使用本品治疗的患者有出现严重感染的风险，可能导致 需要住院治疗或致命性结局，因此 应密切监测是否出现新的感染或使原有感染加重。此外，应指导患者若出现发热和不适等症状，应立即咨询医生。 如果出现严重感染，应考虑停止 本品 治疗，直至感染得到控制 （见

、

、

和

）。在接受本品治疗前，除了进行充分的临床问诊和胸部 X 线检查外，还应酌情通过干扰素-γ 释放试验或结核菌素试验以及胸部 CT 检查等来评价患者是否有既往结核感染的证据。本品不应用于活动性结核病患者。 此外，在使用 本品治疗期间，应密切关注结核病的发展，例如定期进行包括胸部 X 线在内的适当检查。指导患者如果出现任何疑似结核感染症状（持续咳嗽、发热等） ，应立即联系医生（见

、

和

）。由于在接受生物制剂 DMARDs 或 JAK 抑制剂治疗的患者中有报告乙肝病毒（HBV）再激活的发生，故接受本品治疗前，应评估患者是否有既往 HBV 感染的证据（见

和

）。已有报告包括疱疹病毒在内的病毒再激活事件的发生（带状疱疹等）。由于已观察到严重带状疱疹和带状疱疹扩散 的发生，因此应注意监测提示出现疱疹病毒再激活等的体征和症状。 指导患者如果出现此类体征和症状， 应就医。应停用本品并应立即采取适当措施。除疱疹病毒外，还应 关注其他病毒再激活的可能（见

、

和

）。死亡在另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者的全因死亡率（包括心血管猝死）高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险（见

）。恶性肿瘤7 / 19接受本品治疗后已有报告 恶性肿瘤（如恶性淋巴瘤、实体瘤 ）的发生。尽管尚未明确与吡西替尼的相关性，但 使用本品治疗期间仍应关注 恶性肿瘤的发生可能。在两项 3 期研究数据的综合分析中，每 100 患者-年的恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率（95%置信区间[CI]）为 1.2（0.5，3.3）（100mg 组） 、0.0（150mg 组）和 0.6（0.2，1.6） （整个吡西替尼组） 。在对一项2b 期、两项 3 期和一项扩展研究共四项研究的数据进行综合安全性分析中， 吡西替尼 组中每100 患者-年的恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率（95% CI）为 0.9（0.6，1.3） 。按研究治疗持续时间列出的发生率如下。按研究治疗持续时间列出的恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生率研究治疗的持续时间被评估的受试者人数，暴露持续时间%（受试者人数）发生率（/100 人/年）（95% CI）总体 1052,2332.8 人/年 1.9% (20) 0.9 (0.6, 1.3)0~6 个月 1052,494.6 人/年 0.4% (4) 0.8 (0.3, 2.2)6~12 个月 918,437.3 人/年 0.4% (4) 0.9 (0.3, 2.4)12~18 个月 826,388.2 人/年 0.5% (4) 1.0 (0.4, 2.7)18~24 个月 724,319.4 人/年 0.6% (4) 1.3 (0.5, 3.3)24~36 个月 555,384.3 人/年 0.4% (2) 0.5 (0.1, 2.1)36~48 个月 237,149.0 人/年 0.0% (0) 0.048~60 个月 110,101.7 人/年 1.8% (2) 2.0 (0.5, 7.9)>60 个月 90,58.4 人/年 0.0% (0) 0.0在包括中国患者在内的亚洲 3 期研究[015K-CL-CNA3]中，吡西替尼组未报告恶性肿瘤（非黑素瘤皮肤癌除外）的发生（见

）。主要心血管不良事件在另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件（MACE）（定义为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。吸烟或既往有吸烟史的患者风险更高。在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是 吸烟或既往有吸烟史的患者和具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品（见

）。8 / 19血栓形成在另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，在至少有一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中观察到总体血栓形成、深静脉血栓及肺栓塞的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品（见

和

）。实验室检查异常本品禁用于重度中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血患者。在吡西替尼临床研究中，观察到中性粒细胞、淋巴细胞或血红蛋白水平降低。开始使用本品治疗后，应定期监测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和 血红蛋白水平。在本品治疗期间， 如果这些实验室数据出现有临床意义的变化，应考虑停止 本品治疗，并应立即采取适当的治疗和/或措施（见

、

和

）。接受本品治疗后 可能会出现血脂 参数异常，例如总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯升高。开始使用本品治疗后，应定期监测血脂 参数。如果临床医生认为有必要，应考虑采取适当的治疗措施，如给予降脂药物治疗等（见

）。接受本品治疗后 可能会发生肝功能 异常。应密切监测患者， 警惕转氨酶水平的升高等。如果观察到任何异常，应采取适当的措施（见

、

和

）。疫苗接种接受本品治疗期间，不应 接种活疫苗，因为无法排除潜在的感染风险（见

和

）。特殊人群的注意事项1. 有并发症或既往病史等患者的注意事项感染或疑似感染的患者（不包括严重感染的患者）（见

、

和

）既往感染过结核的患者（特别是有结核病史和胸部 X 线检查证明结核病已治愈的患者）和疑似结核感染的患者(1) 对于既往感染过结核的患者，本品可能会导致结核重新激活（见

、

和

）。(2) 如果患者有结核病史或疑似结核病感染史，应咨询具有结核病诊断和治疗经验的医生。对于符合下列条件之一的患者，原则上应该在接受本品治疗前进行适当的抗结核治疗（见

、

和

）。• 胸部X线片上有符合或提示陈旧性结核病的患者。• 既往接受过结核病治疗的患者（包括肺外结核病）。• 通过干扰素-γ释放试验、结核菌素试验或其他检测方法高度怀疑既往患有结核病的患者。• 有结核病密切接触史的患者。免疫缺陷的患者感染风险可能增加（见

、

和

）。患有肠道憩室的患者对于可能增加胃肠穿孔风险的患者（如有憩室病史的患者） ，应谨慎使用本品。本品可能增加胃肠穿孔的发生风险，因为该事件是其他 JAK 抑制剂已知的风险（见

）。中性粒细胞计数降低的患者对于中性粒细胞计数低（ <1000/mm3）的患者，不建议使用 本品进行治疗。本品可能会引起中性粒细胞计数进一步降低（见

和

）。淋巴细胞计数降低的患者本品可能会引起淋巴细胞计数进一步降低（见

和

）。血红蛋白降低的患者本品可能会引起血红蛋白水平进一步降低（见

和

）。有间质性肺炎病史的患者应通过常规的临床问诊等 方式对有间质性肺炎病史的患者进行 密切监测。接受本品治疗后间质性肺炎可能会复发（见

）。先天性短 QT 综合症的患者仅在预期的治疗获益大于与治疗相关的可能风险的情况下，才应使用 本品。接受本品治疗后可能发生 QT 间期缩短。HBV 携带者或有乙肝病史（HBs 抗原阴性、HBc 或 HBs 抗体阳性）的患者应密切监测 HBV 再激活相关的体征和症状，例如监测肝功能和肝炎病毒标10 / 19志物。已有报告 HBV 携带者或有乙肝病史的患者在接受抗风湿生物制剂或 JAK抑制剂治疗后出现 HBV 再激活（见

和

）。2. 肝功能损害患者本品应禁用于重度肝功能损 害患者，慎用于中度肝功能损 害患者。如果实验室检查结果出现有临床意义的变化，如 AST 和 ALT 升高，应立即采取适当的治疗和/或措施（见

和

）。使用中注意事项铝袋和铝袋内的干燥剂可保持产品质量。开袋后请防潮保存。

妊娠期吡西替尼禁用于 孕妇或可能受孕的育龄 女性。在动物研究中， 吡西替尼在大鼠中显示出致畸性，在兔中显示胎胚 -胎仔死亡。此外，已有报告吡西替尼对胎仔生长、后代生存力指数、体重和骨骼畸形有影响（见

和

）。哺乳期建议在本品治疗期间 停止母乳喂养。大鼠研究 结果表明吡西替尼会分泌至乳汁中，并影响后代的生长。育龄期应指导有生育能力的女性在使用 本品治疗期间以及治疗结束后至少一个月经周期内使用适当的避孕措施。

尚未在儿童患者中进行吡西替尼的有效性和安全性临床研究。

应在仔细观察患者病情的情况下 ，谨慎使用吡西替尼，并应考虑调整剂量。老年患者常见生理机能下降的情况。 此外，已观察到老年人群严重感染的发生率增加。

1. 其他药物对吡西替尼药代动力学的影响• 体外研究吡西替尼是 P-糖蛋白（P-gp）的底物。11 / 19• 临床药物相互作用试验其他药物对吡西替尼药代动力学的影响其他药物 其他药物的剂量 吡西替尼的剂量几何均值比（90% CI）联合用药/单药Cmax AUC维拉帕米（P-gp 抑制）80mg每日 3 次150mg单次给药1.3919(1.2634, 1.5334)1.2685(1.2185, 1.3206)甲氨蝶呤 15~25mg每周一次100mg每日两次0.9195(0.7821, 1.0809)0.9815(0.9104, 1.0582)2. 吡西替尼对其他药物药代动力学的影响• 体外研究吡西替尼可抑制 CYP3A 和 CYP2C8。吡西替尼还可抑制 BCRP（一种外排转运蛋白） 、OATP1B1 和 OCT1（摄取转运蛋白） 。• 临床药物相互作用试验吡西替尼对其他药物药代动力学的影响其他药物 其他药物的剂量吡西替尼的剂量几何均值比（90% CI）联合用药/单药Cmax AUC咪达唑仑（CYP3A 底物）3mg单次给药100mg每日两次1.1332(1.0595, 1.2121)1.3698(1.2837, 1.4616)瑞舒伐他汀（OATP1B1底物）10mg单次给药150mg每日一次1.1484(1.00741, 1.30922)1.1826(1.00386, 1.39313)二甲双胍（OCT1，MA TE1底物）750mg单次给药150mg每日一次0.830(0.786, 0.876)0.826(0.784, 0.870)甲氨蝶呤 15~25mg每周一次100mg每日两次0.9226(0.8301, 1.0254)1.0251(0.9287, 1.1315)麦考酚酸酯 a) 1000 mg单次给药100mg每日两次0.9457(0.8003, 1.1175)1.0248(0.9619, 1.0917)他克莫司（CYP3A 底物）5mg单次给药100mg每日两次1.5654(1.4038, 1.7457)1.6322(1.5008, 1.7751)a) 麦考酚酸（一种活性代谢物）的药代动力学评价联合用药的注意事项（本品与下列药物联合用药时应谨慎）药物 体征、症状和指标 机制和风险因素可能引起肝功能异常的药物（见

、

和

）与吡西替尼单药使用相比，吡西替尼与甲氨蝶呤联合用药会增加肝功能异常的发生率。机制不详。

吡西替尼药物过量没有特定的解毒剂。如果发生 药物过量，建议监测患者的体征和不良反应症状，并应接受适当的治疗。

12 / 19作用机制JAK 家族与参与免疫/炎症反应和造血作用的细胞因子或生长因子受体的细胞内结构域相关，并在其下游细胞内信号传导中起关键作用。吡西替尼可抑制JAK 家族的成员，从而阻断由炎性细胞因子诱导的信号转导和增殖性细胞反应。药效学对 QT 间期的影响在健康成人（56 例受试者）的 QT/QTc 评估研究中，与安慰剂相比，餐后状态下单次给药 150mg 和 450mg 的吡西替尼并没有延长 QTcF 间期，而是缩短了 QTcF 间期（QTcF 间期缩短最大幅度为 12.0~14.7msec）（见

）。药代动力学吸收

1. 单次给药日本健康成人（每组 6 例受试者）空腹单次口服 20、60 和 200mg 吡西替尼后，吡西替尼的血药浓度在给药后 1~2 小时达到峰值，消除半衰期为 3.7~7.5 小时。日本健康成人单次给药后吡西替尼的血浆药代动力学参数剂量 受试者人数 Cmax(ng/ml)Tmax(h)t1/2(h)AUCinf(ng·h/ml)20mg 6 76.87±24.19 1.4±0.8 3.7±0.7 259.50±42.9160mg 6 241.13±74.74 1.3±0.3 4.0±1.0 782.78±158.56200mg 6 648.73±55.48 1.8±0.4 7.5±4.9 2524.88±234.45平均值±标准差2. 多次给药日本健康成人（24 例受试者）餐后多次口服吡西替尼 150mg（每日一次）后，吡西替尼的血药浓度在多次给药的第 3 天达到稳态；稳态 Cmax 和 AUC24h 分别为 613.2ng/ml 和 2643ng·h/ml。稳态与单次给药后的蓄积比为 1.2。3. 食物影响日本健康成人（18 例受试者）单次口服 150mg 吡西替尼后，与空腹状态给药相比，餐后状态给药的 Cmax 增加了 56.4%，AUClast 增加了 36.8%。

36 名中国健康成人在第 1 天空腹单次口服吡西替尼（50、100 和 150mg），然后在第 8 天至第 13 天餐后口服吡西替尼（50、100 和 150mg/天）（每日一次）。13 / 19第 1 天空腹条件下单次给药后，吡西替尼的血药浓度在 1.0~1.5 小时达到峰值，消除半衰期为 7.4~13.0 小时。在 50、100 和 150mg 剂量下，Cmax 和 AUC24h 均随剂量成比例增加。餐后条件下多次给药（每日一次）持续 6 天后，吡西替尼的血药浓度在多次给药后达到近稳态。在第 13 天，在 50~150mg 剂量范围内，Cmax 和 AUC24h 呈剂量比例增加。每日一次给药持续 6 天后没有蓄积，Cmax 和 AUC24h 的蓄积比非常接近 1。中国健康受试者的吡西替尼暴露量与日本受试者相似。中国健康成人空腹条件下单次给药后吡西替尼的药代动力学参数（第 1 天）剂量 受试者人数 Cmax(ng/ml)Tmax(h)t1/2(h)AUCinf(ng·h/ml)50mg 12 237.6±58.05 1.250(1.000-2.000) 7.375±5.392 740.2±150.1100mg 12 399.0±98.58 1.500(1.000-2.000) 13.01±8.285 1340±270.1150mg 12 620.1±240.3 1.000(0.5000-3.000) 11.32±7.273 1883±518.4平均值±标准差，Tmax：中位数（最小值-最大值）中国健康成人餐后条件下多次给药后吡西替尼的药代动力学参数（第 13 天）剂量 受试者人数 Cmax(ng/ml)Tmax(h)t1/2(h)AUC24h(ng·h/ml)50mg 12 257.6±55.41 1.500(1.000-3.000) 8.646±6.437 822.9±148.8100mg 11 510.5±86.57 2.000(1.000-3.000) 9.964±5.181 1633±242.5150mg 12 743.3±208.4 1.750(1.000-3.000) 12.49±8.271 2496±561.1平均值±标准差，Tmax：中位数（最小值-最大值）分布吡西替尼与血浆蛋白的结合率为 72.83%~75.20%，吡西替尼的主要血浆结合蛋白为白蛋白（体外研究） 。代谢吡西替尼主要通过硫酸盐结合代谢，部分通过甲基化代谢。代谢评价结果表明，吡西替尼的主要代谢酶是磺基转移酶 SULT2A1，甲基转移酶 NNMT 也参与了吡西替尼的代谢（体外研究） 。排泄日本健康成人（每组 6 例受试者）单次口服吡西替尼 20、60 和 200mg 后，吡西替尼的尿排泄率为 12.5%~16.8%。14 / 19健康成人（6 例受试者）单次口服 14C 标记吡西替尼 100mg 后，分别有 36.8%和 56.6%的放射性物质从尿液和粪便中排出。特殊人群1. 肾功能损害患者轻度（8 例受试者） 、中度（8 例受试者）和重度（7 例受试者）肾功能损害患者以及肾功能正常受试者（8 例受试者）单次口服 150mg 吡西替尼后，轻度肾功能损害患者的 Cmax 和 AUCinf 分别比肾功能正常受试者低 10.4%和 12.7%。中度肾功能损害患者的 Cmax 和 AUCinf分别比肾功能正常受试者低 21.7%和 16.9%。重度肾功能损害患者的 Cmax 比肾功能正常受试者低 21.7%，AUCinf 高 8.7%（见

）。肾功能损害程度对吡西替尼药代动力学的影响肾功能损害程度几何均值比（90% CI）肾功能损害患者/肾功能正常受试者Cmax AUCinf轻度肾功能损害患者（60ml/min/1.73m2≤eGFR<90ml/min/1.73m2）0.896(0.595, 1.349)0.873(0.610, 1.250)中度肾功能损害患者（30ml/min/1.73m2≤eGFR<60ml/min/1.73m2）0.783(0.520, 1.179)0.831(0.581, 1.190)重度肾功能损害患者（15ml/min/1.73 m2≤eGFR<30ml/min/1.73m2）0.783(0.513, 1.197)1.087(0.738, 1.602)2. 肝功能损害患者轻度（8 例受试者）和中度（8 例受试者）肝功能损害患者以及肝功能正常受试者（8 例受试者）单次口服 150mg 吡西替尼后，轻度肝功能损害患者的 Cmax和 AUCinf 分别比肝功能正常受试者高 3.9%和 18.5%。中度肝功能 损害患者的Cmax 和 AUCinf 分别比肝功能正常受试者高 82.4%和 92.3%（见

和

）。肝功能损害程度对吡西替尼药代动力学的影响肝功能损害程度几何均值比（90% CI）肝功能损害患者/肝功能正常受试者Cmax AUCinf轻度肝功能损害患者（Child-Pugh A 级，评分 5~6）1.039(0.705, 1.531)1.185(0.857, 1.638)中度肝功能损害患者（Child-Pugh B 级，评分 7~9）1.824(1.238, 2.686)1.923(1.391, 2.658)遗传药理学目前尚无可用数据。15 / 19

1. 多区域3期研究（单药或与DMARDs联合给药，CL-RAJ3）在日本、韩国和中国台湾进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的平行 比较研究，研究受试者是对包括甲氨蝶呤（MTX）在内的传统合成 DMARDs应答不充分的类风湿关节炎患者（目标受试者人数： 500 例[吡西替尼和安慰剂每组各100 例患者，阳性对照组 200 例患者]）。吡西替尼 100mg 或 150mg 或安慰剂，早餐后口服给药，每日一次，与传统合成 DMARDs 联合使用或作为单药使用。依那西普作为阳性对照组，以开放标签的方式每周皮下注射给药一次。 在给药12 周后，吡西替尼 100mg 和 150mg 组的 ACR20 应答率（主要终点）高于安慰剂组，且差异具有统计学意义。给药 12 周后，ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率（FAS，LOCF）100mg 组 150mg 组 安慰剂组 依那西普组（对照组）ACR20 应答率 57.7(60/104)74.5(76/102)30.7(31/101)83.5(167/200)与安慰剂组的差异[95% CI]比值比[95% CI]a)P 值 a),b)27.0[12.9, 41.1]3.13[1.76, 5.58]<0.00143.8[30.5, 57.1]6.59[3.56, 12.20]<0.001

-52.8[41.7, 63.9]-ACR50 应答率 30.8(32/104)42.2(43/102)8.9(9/101)52.5(105/200)ACR70 应答率 13.5(14/104)27.5(28/102)1.0(1/101)30.5(61/200)%（受试者人数）a) Logistic 回归模型以研究区域、既往使用生物制剂是否有应答、是否联合使用传统合成DMARDs 和治疗组作为解释变量。b) 双侧显著性水平为 5%。封闭检验程序用于评价多重性。2. 日本3期研究（与MTX联合给药，CL-RAJ4）在日本对 MTX 应答不充分的类风湿关节炎患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的平行比较研究（目标受试者人数：510[每组 170 例患者]）。吡西替尼100mg 或 150mg 或安慰剂，早餐后口服给药，每日一次，联合 MTX。设置给药12 周后 ACR20 应答率和给药 28 周后手/足 X 线评分（van der Heijde改良总 Sharp评分；mTSS）较基线的变化为共同主要终点。在吡西替尼 100mg 和 150mg 组中，给药 12 周后 ACR20 应答率高于安慰剂组，且差异具有统计学意义。此外，在给药 28 周后，吡西替尼 100mg 和 150mg 组的 mTSS 均低于安慰剂组，且差异16 / 19具有统计学意义。给药 12 周后，ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率（FAS，LOCF）100mg 组 150mg 组 安慰剂组ACR20 应答率 58.6 (102/174) 64.4 (112/174) 21.8 (37/170)与安慰剂组的差异[95% CI]a)P 值 b)36.9[26.7, 47.0]< 0.00142.6[32.6, 52.6]< 0.001-ACR50 应答率 29.9 (52/174) 46.0 (80/174) 7.6 (13/170)ACR70 应答率 12.1 (21/174) 23.6 (41/174) 2.4 (4/170)%（受试者人数）a) 基于二项分布的正态近似（连续性校正） 。b) 双侧显著性水平为 5%。Fisher 精确检验。封闭检验程序用于评价多重性。给药 28 周后，mTSS 较基线的变化（FAS，LEP）100mg组（164例受试者）150mg组（164例受试者）安慰剂组（153例受试者）mTSS的变化 1.62±4.23 1.03±2.86 3.37±5.46中位数（第 1 四分位数，第3 四分位数）0.00(0.00, 1.50)0.00(0.00, 1.00)1.17(0.00, 5.50)P 值 a) < 0.001 < 0.001 -平均值±标准差a) 双侧显著性水平为 5%。以治疗组为因素，以秩转换 mTSS 数据为协变量的秩转换数据的协方差模型分析。采用封闭检验程序评价多重性（如果100mg 和 150mg 组与安慰剂组在第 12 周时 ACR20 应答率的两两比较均显示差异具有统计学意义，则通过封闭检验程序进行第 28 周 mTSS 较基线变化的 100mg 和 150mg 组与安慰剂组的比较） 。3. 扩展研究（多区域研究，CL-RAJ2）在完成 2b 期研究或 3 期研究且满足扩展研究标准的受试者中，以开放标签设计评估了吡西替尼的长期安全性和有效性。参加 2b 期研究的患者，早餐后开始口服吡西替尼 50mg，每日一次；参加 3 期研究的患者，早餐后开始口服吡西替尼 100mg，每日一次。随后，对于应答不充分但无安全性问题的受试者，允许将剂量增加至 150mg，每日一次。如果出现 AE，对于接受了吡西替尼 100mg及以上剂量的患者，由研究者或助理研究者酌情决定将其剂量减至 50mg，每日一次。在研究期间，第 24 周的 ACR20 应答率为 82.1%，第 48 周为 85.7%，第72 周为 85.4%。4. 支持中国注册的区域多中心临床研究（CL-CNA3 研究）一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多中心研究，研究受试者 为对甲氨蝶呤疗效不佳或不耐受的类风湿关节炎患者。共有 385 例受试者随机接受试验17 / 19药物，包括安慰剂组 128 例，吡西替尼 100mg 组 129 例，吡西替尼另一剂量组128 例。早餐后口服吡西替尼或安慰剂，每日一次，联合 MTX 或其它传统合成DMARDs。分配至安慰剂组的受试者，在第 24 周时从安慰剂转换为吡西替尼。吡西替尼 100mg 组第 24 周的 ACR20 应答率（主要终点） （56.6%）高于安慰剂组（24.2%），且差异具有统计学意义。第 24 周的次要终点比较结果显示，吡西替尼治疗组和安慰剂组在 ACR50 应答率和 ACR70 应答率方面均具有显著差异。在吡西替尼治疗期间，截至第 52 周，ACR20 应答率、ACR50 应答率和 ACR70应答率随时间的变化证实了吡西替尼的持续有效性。第 24 周/ET 的 ACR20、ACR50 和 ACR70 应答率（LOCF）（FAS）%（受试者人数）100mg 组 安慰剂组ACR20 应答率 56.6 (73/129) 24.2 (31/128)与安慰剂组的差异比值比[95% CI]a)P 值32.44.14 [2.42, 7.08]< 0.001-ACR50 应答率 27.9 (36/129) 3.1 (4/128)ACR70 应答率 12.4 (16/129) 3.1 (4/128)a) CI 基于二项分布的正态近似。

药理作用吡西替尼是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂，可通过抑制 JAK 家族成员JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 活性，阻断由炎性细胞因子诱导的信号转导和增殖性细胞反应，从而发挥抗炎作用。JAK 家族与参与免疫/炎症反应和造血作用的细胞因子或生长因子受体的细胞内结构域相关，并在其下游细胞内信号传导中起关键作用。毒理研究遗传毒性吡西替尼 CHL/IU 细胞染色体畸变试验结果阳性，Ames 试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验及小鼠体内微核试验结果为阴性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予吡西替尼， 100mg/kg/天剂量下可见着床丢失率增加和活胚胎数减少，未见明显不良反应剂量（ NOAEL）为 30mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150mg/天的 3.6 倍。18 / 19胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7~17 天经口给予吡西替尼，≥30mg/kg/天剂量下可见胎仔体重降低、胸骨骨化数量减少、骨骼畸形和骨骼变异的发生率升高，300mg/kg/天剂量下还可见外部畸形、内脏畸形和变异，大鼠胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 10mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150mg/天的 1.2 倍。妊娠兔于妊娠第 6~18 天经口给予吡西替尼，10mg/kg 剂量下可见母体动物死亡、流产或外生殖器出血，摄食量减少及胃粘膜红色病灶；胎仔死亡数量和着床后丢失率增加，活胎数量降低，兔胚胎 -胎仔发育毒性的 NOAEL为 3mg/kg，按 AUC 计，相当于人用剂量 150mg/天的 0.9 倍。围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至哺乳第 20 天经口给予吡西替尼，100mg/kg/天剂量下可见母体动物因难产伴产程延长而死亡，出生后第 4 天幼仔存活指数降低，体重增长减缓，断奶时骨骼检查显示椎骨和肋骨骨骼异常，NOAEL 为 10mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150mg/天的 0.7 倍。大鼠研究显示，本品可分泌至乳汁中，影响后代生长。致癌性Wistar Hannover 大鼠 24 个月致癌性试验中，≥20mg/kg/天剂量下可见雌性大鼠良性胸腺瘤的发生率增加，雌雄大鼠非致癌剂量水平分别为 5 和 50mg/kg/天，按 AUC 计，相当于人用剂量 150mg/天的 0.5 倍和 5.6 倍。B6C3F1 小鼠 24 个月致癌性试验中未观察到胸腺增生性病变的发生率增加， ≤100mg/kg/天剂量下 未见对其他组织有致癌性，雌雄小鼠非致癌剂量水平均为 100mg/kg/天，按 AUC计，分别是人用剂量 150mg/天的 3.8 倍和 4.1 倍。

密封，不超过 30°C 保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚氯乙烯固体药用硬片及药用铝箔包装，14 片/盒（7 片/板，2 板/袋，含干燥剂；1 袋/盒）；28 片/盒（7 片/板，2 板/袋，含干燥剂；2 袋/盒）。

60 个月

名称：Astellas Pharma Inc.注册地址：5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo 103-8411, Japan

19 / 19企业名称：Astellas Pharma Inc. Yaizu Technology Center生产地址：180 Ozumi, Yaizu-shi, Shizuoka 425-0072, Japan

名称：安斯泰来（中国）投资有限公司地址：北京市朝阳区建国门外大街 8 号楼 27 层 2302 单元 27010 室邮政邮编：100022电话号码：400-0856-799（产品热线）传真号码：（010）85214900