氢溴酸替格列汀片

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氢溴酸替格列汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：氢溴酸替格列汀片商品名称：泰里安® TENELIA®英文名称：Teneligliptin Hydrobromide Tablets汉语拼音：Qingxiusuan Tigelieting Pian

本品主要成份为氢溴酸替格列汀。化学名称：{(2S, 4S )-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基] 吡咯烷-2-基}(1, 3-噻唑烷-3-基)甲酮双位半氢溴酸盐水合物

分子式：C22H30N6OS・212HBr・xH2O，x=1.5~2.0分子量：628.86（无水物）

本品为淡红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

1） 单药治疗：本品可配合饮食控制和运动，用于改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。2）与二甲双胍联用：在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。

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20mg（按 C22H30N6OS 计）

通常成人 2 型糖尿病患者的推荐剂量为 20mg，口服，每日 1 次。如血糖控制不佳，可在进行充分观察后，增加剂量至 40mg 每日 1 次。

临床试验中共纳入 1645 例 2 型糖尿病患者，不良反应发生率为 9.5%（156/1645） ， 共计232 例次（包括临床检查值的异常） 。主要的不良反应为低血糖2.6%（43/1645） 、便秘0.9%（14/1645）等。由于可发生下述不良反应， 应充分进行观察， 当发现异常时须采取中止给药等妥善的处

严重不良反应低血糖 （1.1～8.9％） ： 本品与其他糖尿病治疗药物联用时可导致低血糖风险， 特别是与胰岛素或磺脲类药物联用时， 有发生严重低血糖症状、甚至引起意识丧失的报告。 与此类药物联合时， 须考虑降低胰岛素制剂或磺脲类药物的剂量。 此外， 本品单药治疗时也有低血糖事件报告。出现低血糖症状时，应采取摄取糖类食品等措施。（见

、

） 。

肠梗阻（0.1％） ：严重便秘、腹胀、持续性腹痛、呕吐等异常。（见

）。肝功能不全（发生频率不明） ：伴有天冬氨酸转氨酶（AST） 升高，丙氨酸转氨酶（ALT）升高等肝功能不全。间质性肺炎（发生频率不明） ：当发现咳嗽、呼吸困难、 发热、肺音异常（捻发音）等症状时，须尽快进行如胸部 X 光、胸部 CT、血清标志物等的检查。当疑似间质性肺炎时须中止给药，采取给与肾上腺皮质激素制剂等的妥善处置。类天疱疮（发生频率不明）：当出现水疱、糜烂等表现时，须与皮肤科医生咨询、采取中止给药等妥善的处置。急性胰腺炎（发生频率不明） ：当发现持续性剧烈腹痛，呕吐等异常时须中止给药，采取妥善的处置（见

）。其他不良反应表 1 其他不良反应3种类 频率 0.1%≤发生率＜ 1% ＜0.1% 发生频率不明精神、神经系统 眩晕消化系统便秘、 腹胀、 腹部不适、 恶心、 腹痛、胀气、 口腔溃疡、胃息肉、结肠息肉、十二指肠溃疡、反流性食管炎、腹泻、食欲减退、淀粉酶升高、脂肪酶升高

肝脏天冬氨酸转氨酶(AST)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高碱 性 磷 酸 酶（ALP）升高

肾脏、泌尿系统 蛋白尿、尿酮体阳性、尿潜血皮肤 湿疹、皮疹、瘙痒、过敏性皮炎其他肌酸激酶 （CK）升高、 血钾升高、 倦怠感、 过敏性鼻炎、血 清尿酸上升外周水肿

1.对本品的成分过敏或有过敏史的患者；2.重度酮症、糖尿病昏迷或前驱昏迷、1 型糖尿病患者；3.重度感染、手术前后、严重外伤的患者。

1.低血糖风险使用本品时， 需充分告知患者低血糖的症状及处理方法。本品与磺脲类药物或胰岛素联用时， 会增加低血糖风险，为减少低血糖的风险， 与上述药物联用时， 应考虑对磺脲类药物及胰岛素进行减量。同时，当患者伴随脑垂体功能不全、肾上腺功能不全、营养不良、 饥饿、不规律饮食、 食物摄取量不足、衰弱状态、剧烈肌肉运动、酒精摄取过量时，可能增加低血糖发生风险。由于可引发低血糖症状， 对从事高空作业、 机动车驾驶等的患者给药时须予以注意。2. QT 间期延长临床试验中使用本品 160mg，每日 1 次给药时，有发生QT 间期延长的报告：健康成人每日 1 次连续口服 4 天替格列汀 40mg 或 160mg 时，经安慰剂校正的 QTcI 间期变化的最大平均值（90%置信区间上限值）在 40mg 组给药结束后 3 小时为 3.9（7.6）msec，在 160mg组给药结束后 1.5 小时为 9.3（13.0）msec。因此，对于患有 QT 间期延长相关疾病，如先天性 QT 间期延长综合征、尖端扭转型室性心动过速（Torsades de pointes）等，或具有既往史的患者，应避免使用本品。当患者存在引起 QT 间期延长的危险因素，如患有充血性心衰等心脏疾病、低钾血症、严重心动过缓等心律失常或具有既往病史时，应慎重给药。43.本品尚未确立在心衰 NYHA 分类 III～IV 级患者中的安全性，因此不推荐此类患者使用本品。4. 胰腺炎本品有发生急性胰腺炎的报告， 因此当发生持续剧烈的腹痛， 呕吐等早期症状时， 应尽快就医。5.皮肤疾病在食蟹猴中进行的 52 周连续口服给药毒性试验中，75mg/kg/日给药后，食蟹猴的尾、四肢及耳廓等部位出现了表皮剥脱、 痂皮、 溃疡等皮肤症状，此时的 AUC 0-24hr 相当于 40mg/日给药时的约 45 倍。在其他 DPP-4 抑制剂的临床试验或上市后经验中，已有发生类天疱疮的病例报道，建议使用本品的糖尿病患者应特别注意监测其皮肤病变（如，水疱或溃疡）的情况。6.重度肝功能不全本品尚未确立在重度肝功能不全患者中的安全性，因此不推荐此类患者使用本品。7. 腹部手术或具有肠梗阻既往史的患者有引发肠梗阻的风险，应慎重使用本品。8.其他注意事项1）本品仅适用于已经确诊的 2 型糖尿病患者。本品使用期间，应定期检查患者血糖，以评估疗效，如服用本品 3 个月后， 血糖仍不能有效控制时， 应考虑更换其他治疗方法。患者服药过程中， 可能出现无需继续服用替格列汀或应进行药物减量的情况， 还可能发生因患者不注意保养、合并感染等情况导致血糖控制不佳，因此应注意观察患者的饮食摄取量、 血糖值、是否合并感染等情况，并持续对可否继续服药、剂量调整、药物的选择等予以关注。2）向患者交付药品时，应指导患者如何从铝塑包装中正确取出药片。既往曾有报道患者误服铝塑包装， 因铝塑包装尖角刺穿食道黏膜， 引起食道穿孔并导致了纵隔炎等严重并发症。

尚未确定妊娠期间使用本品的安全性，不建议妊娠期患者使用本品。目前尚不清楚本品是否会通过母乳分泌，建议哺乳期妇女使用本品时应停止哺乳。

尚未确定本品在儿童患者中安全性和有效性，不建议儿童患者使用本品。

5通常老年人的生理功能下降，须对老年患者进行充分评估后再用药。

本品主要通过 CYP3A4 和含黄素单氧酶（FMO1 和 FMO3）代谢，原型药物从尿中排泄率为 21.0～22.1%，见

。表 2 合并用药注意事项药品名称 临床症状、处理措施 机制、危险因素1.降糖药：如二甲双胍等2.其他，如 β-受体阻断剂、水杨酸制剂、单胺氧化酶抑制剂等可发生低血糖症状， 须在充分观察患者状态的同时进行给药。尤其在与磺脲类药物或胰岛素合并用药时，可增加低血糖的风险，应考虑减少磺脲类药物或胰岛素的用量。增强降血糖作用如肾上腺素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素等有使血糖上升的可能， 须在充分观察血糖值和患者其他状态的同时进行给药。减弱降血糖作用1.IA 类抗心律失常药：如硫酸奎尼丁、盐酸普鲁卡因胺等2.III 类抗心律失常药，如盐酸胺碘酮、盐酸索他洛尔等可引起 QT 期间延长。 这些 药物单独 使用也可引起 QT 期间延长。

临床试验中使用本品 160mg，每日 1 次给药时，有发生 QT 间期延长的报告，见

；据报道，晚期肾功能衰竭患者， 进行血液透析时可清除15.6%的替格列汀给药量，见

。

1.单药治疗以饮食疗法和运动疗法无法有效控制血糖的 2 型糖尿病患者（203 例）为对象，替格列汀 20mg 或安慰剂每日 1 次给药 12 周。结果如表 3 所示。表 3 安慰剂对照双盲试验（12 周时）的结果与给药前相比的变化量安慰剂组 n=104 替格列汀 20mg 组 n=99 两组之差HbA1c（%） 0.17±0.05 -0.62±0.05-0.79*[-0.94,-0.64]空腹血糖（mg/dL） -0.2±1.8 -19.2±1.8-19.0*[-24.0,-13.9]餐后 2 小 时 血 糖 -3.2±3.6 -47.9±3.5 -44.7*6（mg/dL） [-54.6,-34.8]最小二乘平均值±标准误差 *p<0.0001， [ ]为双侧 95%置信区间2.与二甲双胍的联用疗法以饮食疗法、运动疗法联合使用二甲双胍但血糖控制仍不充分的 2 型糖尿病患者为对象，以替格列汀 20mg 或安慰剂每日 1 次给药 24 周。结果如表 4 所示：表 4 与二甲双胍联用试验（24 周时）（双盲对照试验）的结果

与给药前相比的变化量安慰剂组（二甲双胍单独给药组）n＝124替格列汀 20mg 组（二甲双胍联合给药组）n＝122两组之差HbA1c（%） -0.01±0.07 -0.72±0.07-0.71*

[-0.92, -0.50]最小二乘平均值±标准误差*p<0.0001， [ ]为双侧 95%置信区间3. 长期给药试验以饮食疗法和运动疗法，或饮食疗法和运动疗法联合二甲双胍等药物仍不能有效控制血糖的 2 型糖尿病患者（462 例）为对象，替格列汀 20mg 或 40mg（增量时）每日 1 次给药 52 周。给药 52 周时与给药开始的 HbA1c 值的变化量（平均值±标准差）如下，单独治疗时为-0.63±0.64%（212 例） ，与双胍类药物联用时为-0.78±0.75%（95 例） 。

药理作用替格列汀是二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，通过抑制 DPP-4 活性而抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分解，增加血中 GLP-1 浓度发挥降血糖作用。毒理研究遗传毒性替格列汀细菌回复突变试验、 大鼠骨髓微核试验和大鼠肝细胞程序外DNA 合成试验结果均为阴性。 在中国仓鼠肺细胞 （CHL） 染色体畸变试验中， 观察到替格列汀高浓度下染色体畸变发生率增加，可能与体外高浓度时的细胞毒性效应相关。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验：雄性大鼠经口给予替格列汀 30、70、150 mg/kg/日，150mg/kg/日剂量体重增加降低， 摄食量减少， 交配后阴栓数、 着床数和存活胚胎数，附睾重量、 附睾尾精子数降低及异常精子率增高。 雌性大鼠经口给予替格列汀30、100、200 mg/kg/日，200mg/kg/日剂量母体动物体重增加降低， 着床数和存活胚胎数的降低。 雄性、 雌性大鼠母体和生育力和早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）分别为 70、100mg/kg/日。7胚胎-胎仔发育毒性试验：妊娠大鼠经口给予替格列汀 10、30、100mg/kg/日，所有给药组母体动物可见体重增加降低，100mg/kg/日剂量可见胎仔颈肋发生率增加，胸骨节和掌骨骨化数减少。妊娠兔经口给予替格列汀 10、30、 60mg/kg/日，60mg/kg/日剂量可见胎仔第5 胸骨节不完全骨化发生率轻度增加。 大鼠、 兔胚胎-胎仔发育的 NOAEL 均为 30mg/kg/日。围产期毒性试验： 大鼠经口给予替格列汀10、30、100mg/kg/日，100 mg/kg/日剂量可见F1 代幼仔离乳前体重增加轻度降低，其他未见明显毒性。F1 代幼仔的 NOAEL 为 30mg/kg/日。致癌性大鼠连续 104 周经口给予替格列汀，≤75mg/kg/日（雄）和100mg/kg/日（雌）剂量（按AUC 计算， 相当于临床最大推荐剂量40mg 的 65~76 倍） 未见明显致癌性。CB6F1-Tg rasH2小鼠连续 26 周给予替格列汀，≤600mg/kg/日剂量 （按AUC 计算， 相当于临床最大推荐剂量40mg 的 118~126 倍）未见明显致癌性。

吸收单次给药：健康成人空腹单次口服替格列汀 20mg 及 40mg 时，替格列汀的血药浓度变化及药代动力学参数如表 5 所示。表 5 健康成人单次口服给药时的药代动力学参数

Cmax(ng/mL)AUC0-∞(ng·hr/mL)tmax(hr)t1/2(hr)20mg 187.20±44.70 2028.9±459.5 1.8(1.0－2.0) 24.2±5.040mg 382.40±89.83 3705.1±787.0 1.0(0.5－3.0) 20.8±3.2n=6，平均值±标准差，tmax：中值（最小值—最大值），t1/2：末端消除相的半衰期多次给药：健康成人每日 1 次连续 7 天在早餐 30 分钟前口服替格列汀 20mg 时，替格列汀的药代动力学参数如表 6 所示，7 天内达到稳态。表 6 健康成人连续口服给药时的药代动力学参数Cmax(ng/mL)AUC0-24hr(ng·hr/mL)AUC0-∞(ng·hr/mL)tmax(hr)t1/2(hr)初次给药后 160.60±47.26 1057.2±283.9 1627.9±427.8 1.0(0.4－2.0) 25.8±4.9连续 7 天给药后 220.14±59.86 1514.6±370.5 2641.4±594.7 1.0(1.0－1.0) 30.2±6.9n=7，平均值±标准差，tmax：中值（最小值—最大值），t1/2：末端消除相的半衰期饮食影响：健康成人在餐后进行单次口服替格列汀 20mg 时，与空腹时相比 Cmax 降低20%，tmax 从 1.1 小时延长至 2.6 小时，AUC 未见差异。表 7 健康成人空腹和餐后给药时的药代动力学参数8Cmax(ng/mL)AUC0-72hr(ng·hr/mL)AUC0-∞(ng·hr/mL)tmax(hr)t1/2(hr)空腹时 232.2（236.2±43.77）1855.5（1861.1±148.1）2090.3（2094.6±138.5）1.1±0.426.5(27.8±9.3)餐后 184.9（187.5±33.55）1806.6（1814.6±183.3）2044.0（2056.1±230.9）2.6±1.126.9(28.3±9.5)n=14，几何平均值（算术平均值±标准差） ，tmax ：算术平均值±标准差，t1/2：末端消除相的半衰期分布将［14C］标记的替格列汀（20，100 及 500ng/mL）加入到人血浆时的体外蛋白结合率为 77.6%～82.2%。代谢健康成人单次口服给予［14C］ 标记的替格列汀20mg 时， 血浆中检测到了原型药物及代谢物 M1、M2、M3、M4 和 M5。 而且， 相对于给药后72 小时内血浆中放射性浓度计算出的AUC0-∞，替格列汀、M1、M2、M3、M4 和 M5 的 AUC 0-∞的比率分别为 71.1%、14.7%、1.3%、1.3%、0.3%和 1.1%。替格列汀的代谢主要与 CYP3A4、含黄素单氧酶（FMO1 和 FMO3） 有关。另外，替格列汀显示出对 CYP2D6、CYP3A4 和 FMO 有较弱的抑制作用（IC50 值：489.4、197.5 和467.2μmol/L），但未显示出对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP2E1 的抑制作用，未对 CYP1A2 和 CYP3A4 产生诱导（体外）。排泄健康成人空腹单次口服给予替格列汀 20mg 及 40mg 时（各 6 例） ，给药量的21.0%～22.1%以原型物排泄至尿中，肾清除率为 37～39mL/hr/kg。健康成人单次口服［14C］ 标记的替格列汀20mg 时， 至给药后216 小时的给药放射性的45.4%排泄至尿中、46.5%排泄至粪便中。此外，至给药后 120 小时相对于给药量的原型药物、M1、M2 和 M3 累积尿中排泄率分别为 14.8%、17.7%、1.4%、1.9%，原型药物、M1、M3、M4 和 M5 的累积粪便中排泄率分别为 26.1%、4.0%、1.6%、0.3%和 1.3%。替格列汀为 P-糖蛋白底物，99μmol/L 的浓度可使 P-糖蛋白介导的地高辛转运抑制至42.5%。此外，替格列汀显示出了对出现在肾脏的有机阴离子转运蛋白OA T3有较弱的抑制作用（IC50 值：99.2μmol/L），但未显示出对 OA T1及有机阳离子转运蛋白 OCT2 的抑制作用（体外）。特殊人群9肾功能不全者较健康人相比，肾功能不全者单次口服替格列汀 20mg 时，未发现替格列汀 Cmax 和 t1/2发生于肾功能不全程度相关的变化，而 AUC 0-∞在轻度肾功能不全者（50≦Ccr≦80mL/min）、中度肾功能不全者（30≦Ccr＜50mL/min） 及重度肾功能不全者（Ccr＜30mL/min） 分别约为1.25 倍、1.68 倍及 1.49 倍，肾衰竭晚期患者的 AUC0-43hr 与健康成人相比约为 1.16 倍。此外，通过血液透析可除去给药量 15.6%的替格列汀。肝功能不全者肝功能不全者单次口服替格列汀 20mg 时， 替格列汀的Cmax 与健康成人相比， 轻度肝功能不全者 （采用Child-Pugh 分类的合计评分为 5～6） 和中度肝功能不全者 （采用Child-Pugh分类的合计评分为 7～9）分别约为 1.25 倍和 1.38 倍，AUC 0-∞分别约为 1.46 倍和 1.59 倍。但无重度肝功能不全者（采用 Child-Pugh 分类的合计评分超过 9）的临床经验。老年人健康老年人（65 岁以上 75 岁以下，12 例）和非老年人（45 岁以上 65 岁以下，12 例）空腹单次口服替格列汀 20mg 时，老年人与非老年人的 Cmax、AUC 0-∞及 t 1/2 的几何最小均方值之比（90%置信区间）分别为 1.006（0.871‐1.163）、1.090（0.975‐1.218）及 1.054（0.911‐1.219） ，几乎相同。药物相互作用替格列汀与二甲双胍联用时， 联合用药对替格列汀及以上药物的药动学没有产生明显影响。与酮康唑联用时，对替格列汀药动学的影响如表 8 所示。表 8 酮康唑对替格列汀药动学的影响合并用药 合并用药剂量 替格列汀剂量 替格列汀药动学参数几何平均值 之比（90%置信区间）合并⁄单独Cmax AUC0-∞酮康唑 400mg 20 mg 1.37 （1.25—1.50） 1.49 （1.39—1.60）

密封，不超过 30℃保存。

铝塑板包装，100 片 (10 片/板 × 10 板)/盒铝塑板包装，140 片 (14 片/板 × 10 板)/盒铝塑板包装，500 片 (10 片/板 × 50 板)/盒10

60 个月。

进口药品注册标准 JX20140171。

名称：Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation注册地址：3-2-10, Dosho-machi, Chuo-ku, Osaka 541-8505, Japan电 话：+81-6-6205-5085传 真：+81-6-6205-5262

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