氯沙坦钾氢氯噻嗪片

本品为复方制剂，其组份为：每片含氯沙坦钾 50 mg 和氢氯噻嗪 12.5 mg。

每片含氯沙坦钾 50 mg，氢氯噻嗪 12.5 mg。

本品用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。

常用的本品起始剂量和维持剂量是每日一次，每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片（50 mg + 12.5 mg）。对反应不足的患者，剂量可增加至每日一次，每次两片氯沙坦钾氢氧噻嗪片（50 mg + 12.5 mg）或一片氯沙坦钾氢氯噻嗪片（100 mg + 25 mg），且此剂量为每日最大服用剂量。通常，在开始治疗 3 周内获得抗高血压效果。本品不能用于血容量不足的患者（如服用大剂量利尿剂治疗的患者）。对严重肾功能不全（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）或肝功能不全的患者不推荐使用本品。老年高血压患者，不需要调整起始剂量，但氯沙坦钾氢氯噻嗪片（100 mg + 25 mg）不应作为老年患者的起始治疗。本品可以和其它抗高血压药物联合服用。本品可与食物同服或单独服用。

在儿童中的安全性和有效性还未确定。

如果发生少尿或低血压，直接关注对血压和肾灌注的支持。可能需要交换输血或肾灌注作为逆转低血压和/或替代肾功能异常的手段。

在氯沙坦钾-氢氯噻嗪的临床试验中，没有观察到这种复方制剂的特殊不良反应。只限于此前报道过的氟沙坦钾和/或氢氯噻嗪的不良反应。这一复方制剂的不良反应的总体发生率和安慰剂相似。中断治疗的百分比也和安慰剂相仿。一般说来，氯沙坦钾-氢氯噻嗪的耐受性良好。绝大多数的不良反应是轻微和短暂的，不需要中断治疗。氯沙坦钾-氢氯噻嗪治疗原发性高血压的临床对照试验中，头晕是唯一被报道与药物相关且发生率大于 1% 或以上并高于安慰剂的不良反应。在对左心室肥大高血压患者进行的临床对照试验中，氯沙坦（通常与氢氯噻嗪联用）有良好的耐受性。最常见的药物相关的不良反应是头晕、虚弱/疲劳和眩晕。上市后使用本品，和/或临床试验中或上市后单独使用氯沙坦和氢氯噻嗪，发现的其它不良反应如下：良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉状）：非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌）。血液及淋巴系统疾病：血小板减少、贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少、粒细胞缺乏症。免疫系统疾病：氯沙坦治疗的患者中很少有血管性水肿（包括喉和声门水肿导致呼吸道堵塞和/或脸、唇、咽和/或舌的肿胀）的报道；这其中的一些患者曾因服用其它药物（如 ACE 抑制剂）而出现过血管性水肿。代谢和营养障碍：厌食、高血糖、高尿酸血症、电解质失调包括低血钠和低血钾。精神疾病：失眠、不安。神经系统疾病：味觉障碍、头痛、偏头痛、感觉异常。眼部疾病：黄视症、瞬时视觉模糊。心脏疾病：心悸、心动过速。血管疾病：与剂量有关的体位性低血压、坏死性血管炎（脉管炎）（皮肤血管炎）。消化道疾病：消化不良、腹痛、消化道刺激、痉挛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胰腺炎、涎腺炎。呼吸道、胸腔和纵膈疾病：咳嗽、鼻充血、咽炎、窦失调、上呼吸道感染、呼吸窘迫（包括肺炎和肺水肿）。肝胆疾病：肝炎、黄疸（肝内胆汁於积性黄疸）。皮肤和皮下组织疾病：皮疹、瘙痒、紫癜（包括亨诺赫-舍恩莱因紫瘢）、中毒性表皮坏死松解症、荨麻疹、红皮病、光敏感性、皮肤红斑狼疮。肌骨骼和结缔组织疾病：背痛、肌肉痛性痉挛、肌肉痉挛、肌痛、关节痛。肾脏和泌尿系统疾病：糖尿、肾功能障碍、间质性肾炎、肾衰竭。生殖系统和乳腺疾病：勃起功能障碍/阳萎。全身不适和给药部位异常：胸痛、浮肿/肿胀、不适、发热、虚弱。研究：肝功能异常。对所选不良反应的描述非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌）基于流行病学研究的现有数据，发现氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌（BCC和 SCC）之间存在累积剂量依赖关系。规模最大的研究纳入了 71533 例罹患基底细胞癌（BCC）和 8629 例罹患鳞状细胞癌（SCC）人群，其分别与 1430833 名和 172462 名人群对照匹配。对于基底细胞癌（BCC）人群，使用高累积剂量的氢氯噻嗪（ ≥ 50000 mg）者，其调整后的比值比（OR）为 1.29（95%Cl：1.23-1.35）；对于鳞状细胞癌（SCC）人群，使用高累积剂量的氢氯噻嗪（ ≥ 50000 mg）者，其调整后的比值比（OR）为 3.98（95%Cl：3.68-4.31）。基底细胞癌（BCC）人群和鳞状细胞癌（SCC）人群中均观察到了累积剂量反应关系。另一项包含了 633 例唇癌与 63067 名人群对照的研究评估了唇癌（SCC）与氢氯噻嗪暴露之间的关系。唇癌（SCC）与氢氯噻嗪暴露之间存在累积剂量反应关系：调整后的比值比（OR）对于曾经使用氢氯噻嗪者为 2.1（95%Cl：1.7-2.6）；对于高剂量使用者（ ≥ 25000 mg），比值比（OR）增加至 3.9（95%Cl：3.0-4.9）：对于最高累积剂量（ ≥ 100000 mg），比值比（OR）增加至 7.7（95%Cl：5.7-10.5）。实验室发现：在临床对照试验中，临床上重要的标准实验室指标发生临床重要改变很少与应用本品有关。有 0.7% 的患者发生高钾血症（血钾>5.5mEq/L），但在这些试验中，无需因此停用本品。极少发生 ALT 升高，停用本品后通常恢复。

-对本产品任何成份过敏的患者。-无尿患者。-对其它磺胺类药物过敏的患者。-糖尿病病人不应联合使用本品与阿利吉仑（见

）。

氯沙坦-氢氯噻嗪胚胎毒性在怀孕中晚期，使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能并增加胎儿和新生儿的患病率和死亡。导致的羊水过少可能和胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾衰竭和死亡。发现怀孕时，应尽早停用本品。见

。

血管性水肿。（见

）肝功能和肾功能损害肝功能不全或严重肾功能不全（肌酐清除率 ≤ 30 mL/min）的患者不建议使用本品（见

）。氯沙坦肾功能不全抑制肾素-血管紧张素系统可导致肾功能的变化，已报道有个别敏感患者发生肾功能衰竭（特别在一些肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的病中，如有严重的心功能不全或肾功能异常的病人）。有些病人在停止治疗后，肾功能改变可以逆转。已报道，一些有严重肾病或接受肾移植的病人，在用氯沙坦钾治疗时，有贫血发生。双侧或单侧肾动脉狭窄或独肾的肾动脉狭窄的患者，使用影响肾素-血管紧张素系统的其它药物可以引起血浆中尿素和肌酐升高；氯沙坦也报道有类似的作用。这些肾功能的改变可因停药而逆转。血清钾升高与其他可能增加血钾的药物合用时，可能导致高钾血症（见

）。氢氯噻嗪低血压和电解质失衡和其它所有抗高血压治疗一样，部分患者可发生症状性低血压。在并发腹泻或呕吐时，应观察患者有无水或电解质失衡的临床征象，如血容量不足、低钠血症、低血氯性碱中毒、低镁血症或低钾血症。应定期进行血电解质的检查。对代谢和内分泌的影响噻嗪类药物治疗会降低糖耐量。可能需要调整降糖药包括胰岛素的剂量（见

）。噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并引起间歇性的血钙轻度升高。显著的高钙血症可能是隐性甲状旁腺功能亢进的表现。因此在进行甲状旁腺功能测定前应停用噻嗪类药物。胆固醇和甘油三酯升高可能与噻嗪类利尿剂治疗有关。噻嗪类药物治疗可能促发某些患者的高尿酸血症和/或痛风。因为氯沙坦能降低尿酸，氯沙坦钾和氢氯噻嗪联合使用可以减轻利尿剂所致的高尿酸血症。非黑色素瘤皮肤癌在流行病学研究中发现，随着氢氯噻嗪累积剂量的增加，非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌

和鳞状细胞癌

）的风险也随之增加。氢氯噻嗪的光敏作用可能是引起非黑色素瘤皮肤癌的致病机制。应告知服用氢氯噻嗪的患者非黑色素瘤皮肤癌的风险，并建议其采取预防措施，以减少日光和人工紫外线暴露。患者应定期检查皮肤是否出现新病灶，及时向医师报告可疑的皮肤病灶，进行评估。对于先前曾患有非黑色素瘤皮肤癌的患者，可能需要重新考虑氢氯噻嗪的使用（见

）。其他无论患者有无过敏或支气管哮喘的病史，服用噻嗪类药物都可能发生过敏反应。使用噻嗪类药物加重或激发系统性红斑狼疮的病例已有报道。

本品中含有氢氯噻嗪，氢氯噻嗪会使兴奋剂检查结果呈阳性。本品运动员慎用。

氯沙坦-氢氯噻嗪的两种成份在降低血压方面具有相加作用，与单独使用其中任一成份相比，氯沙坦-氢氯噻嗪的降血压幅度更大。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性、增加醛固酮分泌、降低血钾、增加血管紧张素 II 水平。服用氯沙坦可阻断所有与血管紧张素 II 有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失。氯沙坦有轻微和短暂的促尿酸尿作用。氢氯噻嗪可引起尿酸中度升高，联合使用氯沙坦和氢氯噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。氯沙坦是一种口服的血管紧张素 II 受体（AT1受体）拮抗剂。噻嗪类药物抗高血压的作用机制尚不清楚。

吸收氯沙坦口服给药后，氯沙坦吸收良好并经过首过代谢，形成一种活性羟酸代谢产物和其他非活性代谢产物。氯沙坦片的体内生物利用度大约为 33%。氯沙坦及其活性代谢产物分别在 1 小时和 3-4 小时内达到平均峰值浓度。同时进食标准餐对氯沙坦的血浆浓度无显著临床意义上的影响。分布氯沙坦氯沙坦及其活性代谢产物与血浆蛋白，主要是白蛋白的结合率超过 99%。氯沙坦的分布容积是 34L。对大鼠的研究提示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障。氢氯噻嗪氢氯噻嗪能通过胎盘屏障，但不能通过血脑屏障，可从乳汁中分泌。代谢氯沙坦静脉使用或口服后，14% 的氯沙坦转化为其活性代谢产物。口服或静脉给予14C 标记的氯沙坦钾后，循环血浆中的放射性主要来自氯沙坦及其活性代谢产物。约 1% 的研究个体，只有极少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。除活性代谢产物外，也有无活性代谢产物形成，包括由丁基侧链羟化形成的两个主要代谢产物和一个次要的代谢产物，N-2 四唑葡糖苷酸。消除氯沙坦氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别约为 600 mL/min 和 50 mL/min。氯沙坦及其活性代谢产物的肾脏清除率分别约为 74 mL/min 和 26 mL/min。当氯沙坦口服给药时，约 4% 呈原形经尿排出，约 6% 作为活性代谢产物经尿排出。在口服氯沙坦钾剂量高达 200 mg 的范围内氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学特性呈线性关系。口服给药后，氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多指数形式下降，它们的终末半衰期分别约为 2 小时和 6-9 小时。在每日一次 100 mg 的剂量时，氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中都没有明显蓄积。氯沙坦及其活性代谢产物的清除主要经胆汁和尿液分泌。人类口服14C 标记的氯沙坦钾后，约 35% 的放射性出现在尿液，58% 的放射性出现在粪便。人类静脉使用14C 标记的氯沙坦后，约 43% 的放射性出现在尿液，50% 的放射性出现在粪便。氢氯噻嗪氢氯噻嗪不被代谢.但它可很快地被肾脏清除。24 小时血浆浓度监测时，可发现血浆半衰期在 5.6 小时和 14.8 小时之间变动。至少 61% 的口服剂量在 24 小时内呈原形清除。特殊人群氯沙坦-氢氯噻嗪氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度以及氢氯噻嗪的吸收，在老年高血压患者和年轻高血压患者之间没有显著性差异。氯沙坦年龄氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度在老年高血压患者和年轻高血压患者之间没有显著性差异。女性女性高血压患者与男性高血压患者比较，氯沙坦的血浆浓度要高出 2 倍。活性代谢物的浓度女性和男性没有差异。无法判定这些明显的药代动力学差异有显著临床意义。肝功能不全轻度和中度酒精性肝硬化患者口服给药后，氯沙坦钾及其活性代谢产物的血浆浓度比年轻男性志愿者分别离 5 倍和 1.7 倍。肾功能不全对于肌酐清除率大于 10 mL/min 的病人，其氯沙坦的血浆浓度没有改变。血液透析的病人氯沙坦的 AUC 大约比具有正常肾功能的病人高 2 倍。活性代谢物的血浆浓度在肾功能不全或血液透析的病人中没有改变。氯沙坦钾及其活性代谢产物均不能被血液透析清除。

LIFE 研究氧沙坦高血压患者生存研究（LIFE 研究）是一项随机、三盲、活性药物对照的研究，对 9193 位年龄为 55-80 岁（平均 67 岁）、心电图（ECG）确诊左心室肥厚（LVH）的高血压患者进行研究。入选的患者在基线状况时，1195 位（13%）有糖尿病；1326 位（14%）有单纯性收缩期高血压；1468 位（17%）有冠心病；728 位（8%）有脑血管疾病。研究的目的是确定在降血压或超越降血压（测量谷值血压）的益处方面，与阿替洛尔相比，氯沙坦的心血管保护效应。为了达到这个目标实验设计为 2 个治疗组的血压控制程度相同。患者随机分组，接受每天一次氯沙坦 50 mg 或阿替洛尔 50 mg 治疗，如果目标血压（<140/90 mmHg）未达到，首先可添加氢氯噻嗪（12.5 mg）治疗，如需要，氯沙坦或阿替洛尔的剂量可增加至 100 mg，每天一次。为达到目标血压，必要时可添加其它抗高血压药物进行治疗（如增加氢氧噻嗪的剂量至 25 mg，或添加其它利尿剂、钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂，或中枢作用药物，但不能添加 ACE 抑制剂、血管紧张素 II 受体拮抗剂或β受体阻滞剂）。为控制血压，研究中各组的患者在服用研究药物时的大部分时间都同时服用了氢氧噻嗪（氧沙坦组和阿替洛尔对照组的伴随服药期分别为服用研究用药时间的 73 9% 和 72.4%）。两个治疗组的血压均显著降低到近似水平，并且相似比例患者的血压均降到理想水平。平均随访时间是 4.8 年。首要临床终点为心血管患病率和死亡率，其观察指标为心血管死亡、中风和心肌梗死综合发生率的下降。结果显示，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组首要综合终点的危险性下降 13%。与阿替洛尔组相比，氯沙坦治疗组降低中风的危险性达 25%（p = 0.001）。这两个组在降低心血管死亡和心肌梗死方面没有显著差别。在降低首要综合终点发生率方面，氯沙坦显示出超越血压控制方面的益处。在降低首要综合临床终点方面，在基线时有糖尿病史（n = 1195）或单纯收缩期高血压（ISH）史（n = 1326）的亚组患者中得到的结果与氯沙坦在整个研究人群中的治疗益处一致：糖尿病患者首要综合终点的危险性降低 24%（p = 0.03），而对于单纯性收缩期高血压患者，危险性降低 25%（p = 0.06）。与在整个研究人群中得到的结果一致，降低中风的危险性对于糖尿病患者或单纯性收缩期高血压患者有重要的临床益处。对于伴有左心室肥厚的高血压病人，如每天一次同时服用氯沙坦和氢氯噻嗪用于降低心血管的发病率和死亡率，本品可以作为一种替代的制剂。种族：在 LIFE 研究中，与接受氯沙坦治疗的患者（n = 270）相比，接受阿替洛尔治疗的黑人患者（n = 263）发生首要综合终点的危险性低。基于 LIFE 研究的氯沙坦对心血管的发病率和死亡率的益处并不适用于高血压合并左心室肥厚的黑人患者。在这项研究中，氯沙坦总体耐受性良好，由于不良反应而中止研究的几率低，显示出氯沙坦耐受性优于阿替洛尔。

遗传毒性

氯沙坦钾-氢氯噻嗪（重量比为 4：1）的 Ames 试验、V-79 中国仓鼠肺细胞突变试验结果均为阴性。大鼠肝细胞体外碱洗脱试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体酶变试验结果均为阴性。

雄性大鼠联合给予氟沙坦剂量达 135 mg/kg/天与氢氯噻嗪 33.75 mg/kg/天，未见对生育力或交配行为的明显影响，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量（AUCs），大约分别比人联合给予氯沙坦 100 mg 与氢氯噻嗪 25 mg 的暴露量高 60 倍、60 倍、30 倍。雌性大鼠联合给予剂量低至氯沙坦 10 mg/kg/天与氢氯噻嗪 2.5 mg/kg/天，可见生育力和生育指数出现轻微但有统计学意义的降低；大鼠联合给予氯沙坦 50 mg/kg/天与氯氯噻嗪 12.5 mg/kg/天，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量（AUC），大约分别比人联合给予氯沙坦 100 mg 与氢氯噻嗪 25 mg 的暴露量高 6 倍、2 倍、2 倍。大鼠或兔联合给予氯沙坦钾最大剂量为 10 mg/kg/天与氢氯噻嗪 2.5 mg/kg/天，未见致畸性；免体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量（AUCs），分别相当于人联合给予氯沙坦 100 mg 与氢氯噻嗪 25 mg 的暴露量的 5 倍、1.5 倍和 1 倍。雌性大鼠在妊娠前及妊娠期联合给予氯沙坦 10 mg/kg/天与氢氯噻嗪 2.5 mg/kg/天，可见胚胎多肋发生率轻微升高。大鼠在妊娠晚期和/或哺乳期联合给予氯沙坦 50 mg/kg/天与氢氯噻嗪 12.5 mg/kg/天，可见与单独给予氯沙坦相似的胎仔及新生大鼠毒性，包括体重下降、肾毒性和死亡，体内氯沙坦及其活性代谢产物、氢氯噻嗪的暴露量（AUCs），分别大约比人联合给予氯沙坦 100 mg 与氢氯噻嗪 25 mg 时的暴露量高 35 倍、10 倍、10 倍。妊娠小鼠或妊娠大鼠在主要器官形成期单独给予氢氯噻嗪，剂量分别达 3000、1000 mg/kg/天，未见胚胎毒性。氯沙坦及其活性代谢产物在大鼠乳汁中分泌水平较高。

尚未进行氯沙坦钾与氢氯噻嗪联合给药的致癌性研究。氯沙坦钾：小鼠或大鼠分别给予最大耐受剂量的氯沙坦钾，小鼠连续给药 92 周剂量达 200 mg/kg/天，大鼠连续给药 105 周剂量达 270 mg/kg/天，未见致癌性。雌性大鼠给予氯沙坦钾 270 mg/kg/天，胰腺腺泡腺癌发生率轻微升高。小鼠和大鼠最高剂量时的氯沙坦和活性代谢产物系统暴露量，分别约为 50 kg 体重成人 100 mg/天暴露量的 30 和 15 倍（小鼠）、160 和 90 倍（大鼠）。氢氯噻嗪：小鼠和大鼠分别经口给予氢氯噻嗪剂量达 600 mg/kg/天、100 mg/kg/天，连续给药 2 年，雌雄大鼠、雌性小鼠未见致癌性，雄性小鼠可见可疑的致肝癌作用。

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