氯硝西泮片

本品主要成份为氯硝西泮。其化学名称为：1,3-二氢-7-硝基-5-(2-氯苯基)-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮

分子式：C15H10CIN3O3分子量：315.72

2mg

主要用于控制各型癫痫，尤适用于失神发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性、运动不能性发作及 Lennox-Gastaut 综合症。

成人常用量：开始用每次 0.5 mg，每日 3 次，每 3 天增加 0.5-1 mg，直到发作被控制或出现了不良反应为止。用量应个体化，成人最大量每日不要超过 20 mg。小儿常用量：10 岁或体重 30 kg 以下的儿童开始每日按体重 0.01-0.03 mg/kg，分 2-3 次服用，以后每 3 日增加 0.25-0.5 mg，至达到按体重每日 0.1-0.2 mg/kg 或出现了不良反应为止。氯硝西泮的疗程应不超过 3-6 个月。

由于氯硝西泮对身体和精神发育产生的不良影响要经过多年才能显现，儿童，尤其幼儿，长期应用有可能对躯体和神经发育有影响，因此在治疗癫痫性疾病的儿科患者中，考虑长期服用氯硝西泮治疗的利与弊是非常重要的，慎重使用。在新生儿可产生持续性中枢神经系统抑制，禁止使用。

文献报告的氯硝西泮治疗癫痫患者的不良反应。最常见的不良反应为中枢神经系统抑制。在癫痫治疗过程中，约 50% 患者发生嗜睡，30% 的患者发生共济失调。某些情况下，这些症状会随着时间减少，大约 25% 患者发生行为问题。其他按系统列出的，包括氯硝西泮在上市后使用报告的不良反应：心脑血管系统：心悸。皮肤：脱发，多毛症，皮疹，脚踝和面部浮肿。胃肠道系统：厌食症，舌苔，便秘，腹泻，口干，大便失禁，胃炎，食欲增加，恶心，牙龈肿痛。泌尿生殖系统：排尿困难，遗尿，夜尿症，尿潴留。造血系统：贫血，白细胞减少，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多。肝脏：肝肿大，血清转氨酶和碱性磷酸酶短暂升高。骨骼肌肉系统：肌无力，疼痛。其他：脱水，全身恶化，发热，淋巴肿大，体重增加或减少。神经系统：眼球运动异常，失语，舞蹈症，昏迷，复视，构音障碍，轮替运动障碍，目光呆滞，头痛，偏瘫，肌张力减退，眼球震颤，呼吸抑制，口齿不清，震颤，眩晕。精神系统：精神错乱，抑郁，健忘，癔病，性欲增强，失眠，精神病（这种行为主要出现在精神障碍史的患者）。还观察到反应：易怒，攻击，激动，紧张，敌意，焦虑，睡眠障碍，梦魇，异常梦和幻觉。呼吸系统：胸闷，流涕，气短，上呼吸道分泌物过多。

1. 对苯二氮䓬类药物过敏患者；2. 有严重的肝脏疾病；3. 急性闭角青光眼（可用于正在接受适当治疗的开角型青光眼患者）。4. 孕妇、妊娠期妇女、新生儿禁用。

警告与阿片类药物联合应用的风险联合使用苯二氮䓬类药物包括氯硝西泮和阿片类药物可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于这些风险，仅可对替代治疗方案不足的患者同时处方苯二氮䓬类药物和阿片类药物。观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮䓬类药物会增加与药物相关的死亡风险。如果决定联合使用本品与阿片类药物，应开具最低有效剂量和联合用药最短疗程，并密切监测患者呼吸抑制和镇静的症状和体征。告知患者和看护人关注呼吸抑制和镇静的风险。对认知和运动的影响由于氯硝西泮会产生中枢神经抑制作用，服用该药的患者不应从事需要精神警觉的工作，如操作机械或驾驶机动车。应警告患者，在使用本品期间，慎用酒精和其他中枢抑制药物。自杀行为和意念抗癫痫类药物（AEDs），包括氯硝西泮，有增加患者因任何原因服用这些药物的自杀意念和行为的风险。对于服用任一种抗癫痫药物的患者应观察抑郁的出现或恶化、自杀想法或行为、情绪或行为异常变化等。对 11 种不同 AED 的 199 个安慰剂对照临床试验（单药和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配到其中一种 AED 组的患者较安慰剂组自杀的风险增加了约 2 倍（调整后相对风险 1.8，95%CI：1.2，2.7）。在这些试验中，平均治疗时间为 12 周，在 27863 例癫痫患者中自杀意念或行为的发病率为 0.43%，而在 16029 例安慰剂组中为 0.24%，大约每 530 名患者增加 1 例患者有自杀意念或行为。在试验中，癫痫药物治疗组有 4 例患者自杀，而安慰剂组无患者自杀，但是由于数量太少，无法得出任何关于药物对自杀影响的结论。自杀意念或行为风险增加最早出现在服用抗癫痫药物 1 周，并持续整个治疗周期。由于纳入分析的大多数试验没有超过 24 周，因此无法评估超过 24 周的自杀意念或行为的风险。在所分析的数据中，自杀意念或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的 AED 均会增加自杀风险，这表明该风险适用于抗癫痫药物的所有适应症。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5-100 岁）之间没有显著差异。表 1 显示所有被评估的抗癫痫药物绝对和相对风险。表 1. 抗癫痫药物风险汇总分析临床试验中癫痫的自杀意念或行为的相对风险高于精神病或其他疾病，但是癫痫和精神疾病适应症的绝对风险相似。在处方氯硝西泮或其他抗癫痫药物前必须权衡自杀意念或行为的风险与未经治疗疾病的风险。AEDs 治疗的癲痫或其他疾病本身与发病率和死亡率相关，并增加自杀意念和行为的风险。如果治疗期间出现了自杀意念和行为，处方医师应该考虑症状的出现是否与所治疗的疾病有关。应该告知患者、护理人员和家庭，抗癫痫药物会增加自杀意念和行为的风险，应该警惕抑郁出现或加重的迹象或特征、情绪行为的异常改变、自杀意念行为或自残想法的出现。如果出现应立即告知医生。戒断反应苯二氮䓬类药物停药之后会出现巴比妥类药物戒断症状。一般注意事项癫病发作恶化如果氯硝西泮用于患有几种不同类型癫痫的患者，可能会增加全身强直阵挛发作（癫痫大发作）的风险，这时需要适当增加抗癫痫药物种类或增加剂量，同时使用丙戊酸和氯硝西泮可能产生失神发作。疗效丧失在一些研究中，多达 30% 最初有效的患者显示出疗效丧失，通常在 3 个月内出现。在某些情况下，调整剂量可能会恢复疗效。长期治疗期间实验室检查长期使用氯硝西泮治疗时，建议定期进行血细胞计数和肝功能检查。精神异常反应当使用苯二氮䓬类药物时会出现异常反应，如激动、易怒、攻击、焦虑、易怒、梦魇、幻觉和精神病（见

）。如果出现这种情况，应逐渐停止使用该药物。儿童和老年人更容易发生异常反应。突然停药风险氯硝西泮突然停用，特别是长期、高剂量治疗的患者，突然停药可能会诱发癫痫持续状态。因此，当停用氯硝西泮时，必须缓慢停药，同时替换成另一种抗惊厥药。滥用，误用和成瘾使用苯二氮䓬类药物（包括本品）会使服用者面临滥用，误用和成瘾的风险，这可能导致用药过量或死亡。滥用和误用苯二氮䓬经常（但不总是）包括使用大于最大推荐剂量的剂量，以及同时使用其他药物、酒精和/或非法物质，这与严重不良后果（包括呼吸抑制，用药过量或死亡）的发生频率增加相关。在本品开处方之前和整个治疗过程中，请评估每位患者的滥用，误用和成瘾的风险（例如，使用标准化的筛查工具）。使用氯硝西泮，尤其是在高风险的患者中，有必要就风险和正确使用氯硝西泮进行咨询，同时监测滥用、误用和成瘾的体征和症状。规定最低有效剂量；避免或尽量减少同时使用中枢神经系统抑制剂和其他与滥用、误用和成瘾有关的物质（如阿片类镇痛剂、兴奋剂）；并建议患者正确处置未使用的药物。如果怀疑有药物使用障碍，对患者进行评估，并根据情况进行早期治疗（或转诊）。身体和精神依赖氯硝西泮立即停药会出现与巴比妥类药物和酒精相似的戒断症状（如惊厥、精神病、幻觉、行为障碍、情绪变化、震颤、腹部和肌肉痉挛）。更严重的戒断症状通常出现在长期服用过剂量氯硝西泮的患者中。连续服用几个月治疗剂量的苯二氮䓬类药物，突然中止治疗一般会出现较温和的戒断症状（如烦躁和失眠），因此，长期治疗之后应避免突然停药，而是逐渐减少剂量。有依赖倾向的人（如吸毒或酗酒者）服用氯硝西泮或其他精神类药物应该仔细监测，因为这些患者有成瘾和依赖倾向。肾功能损害患者氯硝西泮的代谢物主要通过肾脏排泄来避免积累，肾功能损害患者使用时应谨慎。多涎氯硝西泮可能会增加唾液分泌。对于处理分泌物困难的患者给药前应考虑。呼吸抑制氯硝西泮可能会引起呼吸抑制，呼吸功能受损（如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停）的患者服用氯硝西泮时应谨慎。卟啉病氯硝西泮可导致卟啉症，卟啉症患者应谨慎使用本品。

氯硝西泮抗癫痫的确切机制尚不清楚，但被认为与增强中枢神经系统主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）活性有关。

氯硝西泮口服吸收迅速、完全，绝对生物利用度约为 90%。口服氯硝西泮后 1-4 小时内达到最大血药浓度，血浆蛋白结合率约为 85%。氯硝西泮被广泛代谢，只有不到 2% 的原型药物随尿排出。生物转化主要是将 7-硝基还原为 4-氨基衍生物，该衔生物可被乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸化。包括 CYP3A 在内的细胞色素 P-450 酶主要参与了氯硝西泮的氧化和还原。其消除半衰期通常为 30-40 小时。氯硝西泮的药代动力学在剂量范围内与剂量不相关。没有证据表明氯硝西泮在人体内诱导自身代谢或其他药物的代谢。

尚未进行性别和年龄对氯硝西泮药代动力学影响的对照研究，肝肾疾病对氯硝西泮药动学影响的研究也未进行。因为氯硝西泮经过肝脏代谢，肝脏疾病可能会阻碍氯硝西泮消除。因此，对于患有肝肾疾病的患者服用氯硝西泮时应谨慎。儿童的清除率为 0.42±0.32 mL/min/kg（年龄 2-18 岁）和 0.88±0.4 mL/min/kg（年龄 7-12 岁），这些值随体重的增加而减少。儿童的生酮饮食不影响氯硝西泮的浓度。

遗传毒性目前现有的数据尚不足以确定氯硝西泮的遗传毒性潜力。生殖毒性在一项两代生育力试验中，大鼠经口给予氯硝西泮 10、100 mg/kg/天（以 mg/m2计，低剂量约相当于人最大推荐剂量 20 mg/天的 5 倍），妊娠数量和存活子代数量均减少。在兔于器官发生期间经口给予氯硝西泮 0.2、1、5 或 10 mg/kg/天（以 mg/m2计，最低剂量低于人最大推荐剂量 20 mg/天）的三项试验中，在所有剂量下均观察到类似的畸形（腭裂、眼睑开放、胸骨节融合和肢体缺陷），这些畸形发生率低且无剂量相关性。剂量为 5 mg/kg/天或更高剂量时母体体重增量减少，在一项试验中剂量为 10 mg/kg/天时胎仔体重降低。在小鼠和大鼠中，在器官发生期间经口给子氯硝西泮剂量分别达 15、40 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人最大推荐剂量 20 mg/天的 4 倍和 20 倍），母体或胚胎/胎仔均未出现不良影响。其他苯二氮䓬类药物的资料表明，动物在出生前暴露于苯二氮䓬类药物，可能会出现不良的发育影响（对神经行为和免疫功能的长期影响）。致癌性氯硝西泮尚未进行致癌性试验。

江苏恩华药业股份有限公司

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