氯膦酸二钠注射液

主要成份及其化学名称为：氯膦酸二钠四水合物辅料： 氢氧化钠、注射用水

5 ml：300mg

氯膦酸二钠注射液适用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。

静脉输注仅适用于短期治疗。氯膦酸盐主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸盐治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。必须保证足够的水量摄入，并应在治疗前和治疗期间监测肾功能和血清钙浓度。输注氯膦酸盐后，不同患者维持临床可接受的血清钙浓度的时间长短有显著差异。必要时可重复输注以控制血清钙水平，或者，选择口服氯膦酸盐治疗。肾功能正常的成年患者氯膦酸盐静脉输注时，每日剂量为 300 mg(1 支 5 ml 安瓿)，用 500 ml 的盐水(氯化钠 9 mg/ml)或 500 ml 的 5% 葡萄糖(50 mg/ml)溶液稀释。配制好的溶液的输注时间应至少 2 小时，连续输注几天直至到正常血钙水平，通常在 5 天内即可实现。正常情况下，这种连续治疗不应超过 7 天。或者 1500 mg(5 支 5 ml 安瓿)的剂量，用 500 ml 的盐水(氯化钠 9 mg/ml)或 500 ml 的 5% 葡萄糖(50 mg/ml)溶液稀释，单次输注 4 小时。肾衰患者

建议透析前输入 300 mg 氯膦酸盐，在未透析时剂量减低 50%，并限制治疗时间至 5 日。应注意腹膜透析去除循环中的氯膦酸盐的效果较差。

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

最常见报告的药物反应为腹泻，该反应通常是轻度的，且多发生于大剂量时。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的随机、安慰剂对照的临床试验中，对 1079 名患者进行了安全性评价，与安慰剂对照组相比，氯膦酸盐组(每日用药剂量 1600 mg，共 2 年)发生的不良事件中，仅非重度腹泻明显更常见。在一个由 5592 位年龄均在 75 岁以上的患者参加的随机、安慰剂对照研究中，患者每日用药 800 mg，共用药 3 年，用来防止由骨质疏松造成的骨折。与安慰剂对照组相比，仅腹泻，恶心和呕吐有所增加。在有转移的患者中，可能也与肝脏和骨疾病有关。通常为轻度上市后经验呼吸系统、胸和纵隔异常:呼吸困难、窒息感。阿司匹林过敏哮喘患者发生呼吸功能损害。过敏反应表现为呼吸系统症状。

肾功能损害(血清肌酐升高和蛋白尿)；重度肾脏损伤，尤其是静脉快速输注高剂量氯膦酸盐后发生(剂量参见(用法用量))。已有个别的肾衰病例，以及罕见的致死后果的报告，特别是 NSAIDs 伴随使用时出现，其中最常用的为双氯芬酸。肌肉骨骼与结缔组织异常肌痛、骨痛、背痛，长期大量使用后非常罕见颌骨坏死、非典型股骨骨折。已有单个的颌骨坏死病例报告，主要发生在过去曾用氨基-二膦酸盐，如唑来膦酸盐和帕米膦酸盐进行治疗的患者中(又见(注意事项))。在使用氯磷酸二钠的患者中曾有严重的骨髓、关节和/或肌肉疼痛的报告，但这样的报告极少出现，并且在安慰剂随即对照研究中，使用安慰剂和氯磷酸二钠的患者之间无明显差异。使用氯磷酸二钠之后，数日至数月之间出现的症状均有不同。

恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻。

发热、寒战、胸部不适、疼痛、乏力。

皮疹、瘙痒。

头晕、感觉减退。代谢和营养：低钙血症。使用了最适宜的 MedDRA 术语对某一个反应及其症状和相关情况进行描述。(不良反应)中的 ADR 术语陈述以 MedDRA8.1 版为基础。

禁用于对本品活性成份或任一辅料过敏的患者。不得与其它二膦酸盐同时使用。

对于二膦酸盐治疗过程中出现了颌骨坏死的患者，牙科手术会使其进一步恶化。对于需要进行牙科操作的患者，尚无资料可以建议是否停用二膦酸盐治疗可以降低颌骨坏死的风险。医生应该根据每位患者的利益/风险评估进行临床判断，指导每位患者的用药计划。氯膦酸二钠注射液与其它药物或注射液混合使用的相容性尚未研究。因此，该浓缩液只能遵照如下建议进行稀释和给药：在静脉给药时，将 5 ml 安瓿的内容物稀释到 500 ml 盐水(氯化钠 9 mg/ml)或 500ml5% 葡萄糖溶液(50 mg/ml)中使用。氯膦酸盐治疗期间必须保持足量的液体摄入，静脉输注氯膦酸盐及高钙血症或肾功能损伤患者使用氯膦酸盐治疗时，这一点尤其重要。肾功能衰竭患者应用氯膦酸盐时需谨慎，建议根据肾功能情况减少氯膦酸盐输注剂量。用药期间，对血细胞数、肾脏和肝功能应进行监测。氯膦酸盐静脉给药剂量明显高于推荐剂量时可能会引起重度的肾功能损害，尤其当输注速度太快时。在接受静脉或口服双膦酸盐治疗方案的癌症患者中，已有颌骨坏死报告，通常与口腔治疗操作和/或局部感染（包括骨髓炎）有关。这些患者中很多还接受化疗和皮质类固醇治疗。在伴有危险因素（如癌症、化疗、放疗、皮质类固醇治疗、牙齿卫生状况较差）的患者中使用双膦酸盐治疗前应进行预防性牙科检查，在这些患者中进行双膦酸盐治疗时应该避免有创性牙科操作。用于治疗骨质疏松症时，应遵医嘱决定是否需要补钙。如需要补钙，本品与钙剂应分开应用，用本品后 2 小时再用钙剂，以免影响本品的吸收，降低疗效。

氯膦酸盐化学上被定义为二膦酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二膦酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸二钠抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。在卵巢切除的大鼠，3 mg/kg 的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨吸收。药理剂量为氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐钠药理作用已经不同的骨质疏松临床前动物实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而，抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。单独应用抑制骨重吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响，已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。

分布与清除氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为 20-50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相：分布相半衰期为 2 小时，而清除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾脏清除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有 80% 出现在尿中。与骨结合的部分(约占吸收量的 20%)排泄更慢，肾清除率约是血浆清除率的 75%。患者体内的特性因为氯膦酸盐影响骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

急性毒性单剂量研究中，静脉给药后，小鼠和大鼠的 LD50 小鼠和大鼠的急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小型猪，240 mg/kg 静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。全身耐受性进行了大鼠和小型猪为期 2 周至 12 个月不等的多剂量毒理学研究。这些研究中有几例死亡报告。大鼠静脉给药的致死剂量为每天 140 及 160 mg/kg 用药 1-7 天。小型猪每天静脉给予 80 mg/kg7-13 天后引起死亡前呕吐和衰弱。毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官(括号内是观察到的变化)：骨骼(与氯膦酸盐药理作用有关的硬化)、胃肠道(刺激)、血液(淋巴细胞减少、对止血的影响)、肾脏(肾小管扩张、蛋白尿)、及肝脏(血清转氨酶水平升高)。生殖毒性动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变，该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。潜在的遗传毒性和致癌性氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。

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