氯苯唑酸葡胺软胶囊

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氯苯唑酸葡胺软胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：氯苯唑酸葡胺软胶囊商品名：维达全®/Vyndaqel®

英文名称：Tafamidis Meglumine Soft Capsules汉语拼音：Lvbenzuosuan Pu’an Ruanjiaonang

本品主要成分为：氯苯唑酸葡胺化学名称：2-（3，5-二氯苯基）-1，3-苯并噁唑-6-羧酸单（1-脱氧-1-甲氨基-D-葡萄糖醇）

分子式：C14H7Cl2NO3•C7H17NO5分子量：503.33辅料：聚乙二醇400、聚山梨酯80、脱水山梨糖醇单油酸酯等。已知作用的辅料：每粒软胶囊含有不超过44 mg山梨糖醇。

本品为椭圆形、不透明、黄色明胶软胶囊，印有红色“VYN 20 ”字样，内容物为白色至粉红色混悬液。

本品用于治疗成人转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病 I 期症状患者，延缓周围神经功能损害。

第 2页/共 9页20mg（按C14H7Cl2NO3·C7H17NO5计）

应由具有转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR ）淀粉样变性多发性神经病患者治疗经验的医师启动治疗，并在其监督下进行。用量氯苯唑酸葡胺的推荐剂量为20 mg，每日一次，口服。如果在给药后发生呕吐，且呕吐物中含完整的 氯苯唑酸葡胺胶囊，则应尽可能给再口服一粒氯苯唑酸葡胺胶囊。如果呕吐物不含有胶囊，则不需要额外服用药物，第二天继续照常量服药。给药方法口服用药。软胶囊应整粒吞服，不能压碎或切碎，空腹或餐后服用均可。特殊人群肝功能损害和肾功能损害肾功能损害或轻度和中度肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中研究过氯苯唑酸葡胺，因此建议慎用（见

）。

安全性特征汇总总体临床数据反映了 127 名 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者每天服用 20mg 氯苯唑酸葡胺，平均538天（范围 15 - 994 天）的暴露量。不良反应的严重程度通常为轻度或中度。不良反应列表不良反应按照 MedDRA 系统器官分类（SOC）和标准惯例频率列出：非常常见（≥1/10） 、常见（≥1/100 - <1/10）和偶见（≥1/1,000 - <1/100） 。在每个频率分组中，不良反应以严重性递减的次序排列。下表 为Ⅲ期、双盲、安慰剂对照临床研究（Fx-005）中不良反应的发生率。系统器官分类（SOC） 非常常见感染及侵染类疾病 尿路感染阴道感染胃肠系统疾病 腹泻上腹痛第 3页/共 9页

对活性成份或其中的任何辅料过敏者禁用。

有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸葡胺期间使用适当的避孕措施，并在停止氯苯唑酸葡胺治疗后继续使用适当的避孕措施 1 个月（见

）。氯苯唑酸葡胺应加入TTR淀粉样变性多发性神经病患者的标准治疗中。作为标准治疗的一部分，医生应该监测患者并继续评估其他治疗的必要性，包括是否需要肝移植。由于目前没有关于在肝移植后使用氯苯唑酸葡胺的数据，因此接受肝移植的患者应停用氯苯唑酸葡胺。本品含有山梨糖醇。患有罕见的遗传性果糖不耐受症患者不应使用本品。对驾驶和使用机器能力的影响基于药效学和药代动力学特征， 氯苯唑酸葡胺对驾驶或使用机器的能力没有影响或影响可忽略不计。

有生育能力的女性由于本品半衰期长，在氯苯唑酸葡胺治疗期间以及停止治疗后一个月，有生育能力的女性应使用避孕措施。妊娠尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性（见

） 。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。哺乳动物研究的药效学/毒理学数据已经表明氯苯唑酸在乳汁中分泌。由于无法排除对新生儿/婴儿的风险，哺乳期应当禁用本品。生育力在非临床研究中未观察到生育能力损害（见

）。

尚未在儿童人群进行研究。

第 4页/共 9页老年患者的使用数据非常有限。老年患者（≥ 65岁）不需要调整剂量。

在健康志愿者的临床研究中，氯苯唑酸葡胺对细胞色素 P450 酶 CYP3A4 无诱导或抑制作用。体外数据也表明氯苯唑酸葡胺不会显著抑制细胞色素 P450 酶 CYP1A2、CYP3A4、CYP3A5、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。氯苯唑酸葡胺的体外研究表明，氯苯唑酸葡胺在临床相关浓度下，不太可能与 UDP 葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、P-gp 转运蛋白或有机阴离子转运多肽转运体（OATP1B1和1B3）底物发生药物相互作用。但是，体外氯苯唑酸葡胺抑制外排转运蛋白 BCRP（乳腺癌耐药蛋白） ，IC50=1.16 µM，在临床相关浓度下可能与该转运蛋白的底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）发生药物相互作用。同样，氯苯唑酸葡胺也抑制摄取转运体，有机阴离子转运体 1（OAT1）和 3（OAT3），IC50分别为 2.9 µM 和 2.36µM，在临床相关浓度下可能与这些转运体的底物（例如非甾体类抗炎药、布美他尼、呋塞米、拉米夫定、甲氨蝶呤、奥司他韦、替诺福韦、更昔洛韦、阿德福韦、西多福韦、齐多夫定、扎西他滨）发生药物相互作用。尚未进行其他药品对氯苯唑酸葡胺影响的相互作用研究。

症状尚无急性用药过量的病例报告。在健康志愿者的临床试验中给予氯苯唑酸最高剂量为单剂量给药480 mg，多剂量给药60 mg 每日一次，给药两周。报告的治疗相关不良事件为轻度至中度，包括：头痛、嗜睡、肌痛、失眠、睑腺炎、光敏反应和晕厥先兆。治疗一旦发生药物过量，应按要求给予标准支持治疗。

临床疗效和安全性氯苯唑酸葡胺的关键研究是一项 18 个月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在 128 名携带 V30M 突变且主要是Ⅰ期疾病的 TTR 淀粉样多发性神经病第 5页/共 9页患者（通常不需要辅助行走）中评估20 mg 氯苯唑酸葡胺每日一次给药的安全性和疗效。主要终点指标是下肢神经病变损伤评分（NIS-LL – 医生对下肢神经系统检查的评估）和诺福克生活质量 - 糖尿病神经病变（Norfolk QOL-DN –患者报告结果，总生活质量评分 [TQOL]） 。其他终点指标包括大神经纤维功能（神经传导、振动阈值和心率对深呼吸的反应 - HRDB）、小神经纤维功能（热痛和冷阈值及HRDB）综合评分和利用改良的体重指数（mBMI - BMI 乘以血清白蛋白[单位为 g/L]）进行的营养评估。完成 18 个月治疗期的 91 名患者中 86 名患者随后入组开放标签扩展研究，接受延长期12个月的每日一次20 mg 氯苯唑酸葡胺治疗。治疗 18 个月后，更多接受氯苯唑酸葡胺的患者出现 NIS-LL 应答（NIS-LL变化小于2分） ，下表提供了主要终点的结果（预先指定分析） ：

氯苯唑酸葡胺相比安慰剂：第 18 个月时 NIS-LL 和 TQOL（研究 Fx-005）安慰剂 Vyndaqel预先指定的 ITT 分析 N=61 N=64NIS-LL应答者（%患者）差异（氯苯唑酸葡胺减去安慰剂）差异的95% CI（p值）29.5% 45.3%15.8%-0.9%, 32.5% (0.068)TQOL相对于基线的变化LS平均值（SE）LS平均值（SE）的差异差异的95% CI（p值）7.2 (2.36) 2.0 (2.31)-5.2 (3.31)-11.8, 1.3 (0.116)预先指定的疗效可评价分析 N=42 N=45NIS-LL应答者（%患者）差异（氯苯唑酸葡胺减去安慰剂）差异的95% CI（p值）38.1% 60.0%21.9%1.4%, 42.4% (0.041)TQOL相对于基线的变化LS平均值（SE）LS平均值（SE）的差异差异的95% CI（p值）8.9 (3.08) 0.1 (2.98)-8.8 (4.32)-17.4, -0.2 (0.045)在预先指定的 ITT NIS-LL 应答者分析中，因肝移植而在 18 个月时间点之前停药的患者归类为无应答者。使用根据方案完成 18 个月治疗的患者的观察数据进行预先指定的疗效可评价分析。

次要终点证明氯苯唑酸葡胺治疗与安慰剂相比，减少神经功能恶化并改善营养状况（mBMI） 。如下表所示。第18个月次要终点相对于基线的变化，LS平均值（标准误） （ITT） （研究Fx-005）第 6页/共 9页安慰剂N=61氯苯唑酸葡胺N=64

P值氯苯唑酸葡胺相对于安慰剂的变化%

NIS-LL 相对于基线的变化LS平均值（SE）5.8(0.96)2.8(0.95)0.027 -52%大纤维相对于基线的变化LS平均值（SE）3.2(0.63)1.5(0.62)0.066 -53%小纤维相对于基线的变化LS平均值（SE）1.6(0.32)0.3(0.31)0.005 -81%mBMI相对于基线的变化LS平均值（SE）-33.8(11.8)39.3(11.5)<0.0001NAmBMI由血清白蛋白乘以体重指数得出。NA=不适用基于重复测量方差分析，模型中较基线变化为因变量，固定效应因素包括治疗组、访视月份、治疗组和访视月份的相互作用，受试者为随机效应，采用非结构化协方差矩阵。

在开放标签扩展研究中，治疗 12 个月期间 NIS-LL 的变化率与在之前的双盲18个月期间接受氯苯唑酸治疗的患者相似。尽管数据有限（21 名患者的一项开放标签研究） ，考虑到氯苯唑酸的作用机制和 TTR 稳定化的结果，氯苯唑酸葡胺预计对非 V30M 突变导致的Ⅰ期 TTR 淀粉样变性多发性神经病患者有益。在健康志愿者中，超治疗剂量（400 mg）的氯苯唑酸葡胺溶液单剂量口服给药显示QTc间期未延长。

药理作用氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白（TTR）的选择性稳定剂。氯苯唑酸在甲状腺素结合位点与 TTR 结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体（其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤）。毒理研究遗传毒性氯苯唑酸葡胺 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体第 7页/共 9页内骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性大鼠经口给予氯苯唑酸葡胺15、30、45 mg/kg/天，雄性大鼠于交配前 28天至交配期间，雌性大鼠于交配前 15 天至妊娠第 7 天给药，未见亲代大鼠毒性，未见对生育力、生殖功能或交配行为的影响 ，未见不良影响剂量为 30mg/kg/天[以体表面积计，相当于人（TTR 淀粉样变性多发性神经病患者）推荐剂量20mg/天的15倍]。妊娠 SD 大鼠于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 15、30、45 mg/kg/天，剂量≥30 mg/kg/天（以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的32倍）时可致胎仔体重降低，大鼠胚胎/胎仔发育的NOAEL为15 mg/kg/天（以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的22倍）。妊娠兔于器官发生期经口给予氯苯唑酸葡胺 0.5、2、8mg/kg/天，8mg/kg（以 AUC 计，约相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 31 倍）剂量可导致胚胎/胎仔死亡率升高、胎仔体重降低和胎仔畸形发生率升高，该剂量也可见母体毒性；≥0.5 mg/kg/天（以AUC计，约相当于人推荐剂量20mg/天时暴露量的3倍）剂量可致胎仔骨骼变异发生率升高。大鼠围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予氯苯唑酸葡胺 5、15、30mg/kg/天，15mg/kg/天剂量（以体表面积计，约相当于人推荐剂量20mg/天的7倍）时观察到子代存活率降低和体重下降、雄性性成熟延迟和神经行为影响（学习和记忆障碍） 。大鼠围产期发育的 NOAEL 为5mg/kg/天（以体表面积计，约相当于人推荐剂量20mg/天的2.5倍） 。致癌性转基因 Tg.rasH2 小鼠连续 26 周经口给予氯苯唑酸葡胺 10、30、90mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，最高剂量为 30mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人推荐剂量 20mg/天时暴露量的 61 倍），未见肿瘤发生率增加。

吸收氯苯唑酸葡胺软胶囊在空腹状态下口服给药后，中位达峰时间（ tmax）2 小时达到血浆峰浓度（Cmax） 。与食物一起给药降低了吸收速率，但未影响吸收程第 8页/共 9页度。这些结果支持氯苯唑酸在空腹或餐后给药。分布氯苯唑酸与血浆蛋白高度结合（99.9%） 。表观稳态分布容积为25.7 L。生物转化和消除没有明确证据表明在人体中氯苯唑酸经胆汁排泄。根据临床前数据，提示氯苯唑酸通过葡萄糖醛酸化代谢，并通过胆汁排泄。这种生物转化途径在人体中是合理的，因为约 59%的总给药剂量在粪便中回收，约 22%在尿液中回收。在健康受试者中20 mg氯苯唑酸葡胺每日一次给药14天后，平均稳态半衰期为59小时，平均总清除率为0.42 l/h。剂量和时间线性氯苯唑酸葡胺15、30或60 mg每日一次给药14 天的结果显示，在15 mg -30 mg剂量之间，Cmax 和AUC呈剂量依赖性增加；在30 - 60 mg 剂量之间，以小于剂量比例增加，表明剂量超过30 mg时，吸收过程饱和。20 mg单剂量和重复给药后药代动力学参数相似，表明多剂量给药未诱导或抑制氯苯唑酸的代谢。氯苯唑酸葡胺20 mg每日一次给药14天的结果显示，在第14天达到稳态。Cmax(ss)和Cmin(ss)分别为2.7和1.6 µg/ml。特殊人群肝功能损害药代动力学数据表明与健康受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh 评分为 7-9）患者中氯苯唑酸的全身暴露降低（约 40%） ，总清除率增加（0.52l/h vs. 0.31 l/h） ，这是由于氯苯唑酸在中度肝功能损害患者中的未结合部分更高。由于中度肝功能损害患者的 TTR 水平比健康受试者低，氯苯唑酸与其靶蛋白 TTR 的化学计量足以稳定 TTR 四聚体，因此不需要调整剂量。重度肝功能损害患者中氯苯唑酸的暴露量未知。肾功能损害尚未在肾功能损害患者中评估过氯苯唑酸，但认为肾功能损害患者无需剂量调整。老年人根据群体 PK 结果，与 60 岁以下的受试者相比，60 岁以上的受试者稳态清第 9页/共 9页除率的估计值平均降低 19%。然而，与较年轻的受试者相比，这一清除率的差异不具有临床意义，并且不会导致有临床意义的药物稳态水平差异。

在 25℃以下密封保存。

铝塑泡罩包装（泡罩材料：PVC/铝箔/oPA/PVC；盖板材料：铝箔） 。每个泡罩包含15 粒软胶囊。包装规格：30粒/盒

24 个月

进口注册标准：JX20190246

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