氯马昔巴特口服溶液

氯马昔巴特口服溶液说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：氯马昔巴特口服溶液商品名称：迈芮倍/Livmarli英文名称：Maralixibat Chloride Oral Solution汉语拼音：Lümaxibate Koufurongye

活性成份：氯马昔巴特化学名称：(4R,5R)-1-[[4-[[4-[3,3-二丁基-7-（二甲氨基）-2,3,4,5-四氢-4-羟基-1,1-二氧化-1-苯并硫杂庚英-5-基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-4-氮杂-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷氯化物

分子式：C40H56ClN3O4S分子量：710.41辅料：依地酸二钠、葡萄香精、丙二醇、纯化水和三氯蔗糖

本品为无色至黄色的澄清溶液。

用于治疗 1 岁及以上阿拉杰里综合征（Alagille Syndrome，ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。

30ml∶285mg（按 C40H56N3O4S 计）

1、剂量推荐剂量为 380µg/kg 每日一次， 于每日第一餐前约30 分钟服药。 起始剂量为190µg/kg口服，每日一次；一周后如果可以耐受，剂量可增加至 380µg/kg，每日一次。70kg 以上患者的最大日剂量体积为每日 3 ml 或 28.5 mg。按体重给药的指南参见表 1。选择适当的口服给药器，按给药剂量要求给药。表 1：按患者体重计算个体剂量患者体重（kg）第 1-7 日（190µg/kg，口服，每日一次）从第 8 日开始（380 µg/kg，口服，每日一次）每日一次用量（ml）每日一次用量（ml）5-6 0.10 0.207-9 0.15 0.3010-12 0.20 0.4513-15 0.30 0.6016-19 0.35 0.7020-24 0.45 0.9025-29 0.50 1.0030-34 0.60 1.2535-39 0.70 1.5040-49 0.90 1.7550-59 1.00 2.2560-69 1.25 2.5070 或更高 1.50 3.00

2、药物漏服如果漏服一次药物，且处于常规服药时间后的 12 小时内，则尽快补服，并恢复原来的给药方案。如果漏服时间超过 12 小时，则可忽略该次给药，并恢复原给药方案。3、用法对于服用胆汁酸结合树脂的患者，在给予本品至少 4 小时之前或 4 小时之后再给予胆汁酸结合树脂（参见

） 。4、管理不良事件的剂量调整在开始使用本品治疗前， 应确定肝功能指标变异的基线模式， 以便于识别潜在的肝损伤迹象。 在本品治疗期间监测肝功能 （例如ALT[丙氨酸氨基转移酶]、AST[天门冬氨酸氨基转移酶]、TB[总胆红素]、DB[直接胆红素]和国际标准化比值[INR]） 。 如果在没有其他原因的情况下出现新的肝功能检查异常， 则应中断本品治疗。 一旦肝功能指标异常值恢复到基线值或稳定在新的基线值，可考虑以 190µg/kg 的剂量重新开始本品治疗，并在可耐受的情况下增加至 380µg/kg。 如果再次出现肝功能指标异常或观察到与临床肝炎相符的症状， 应考虑永久停用本品（参见

） 。尚未在肝功能失代偿患者中开展本品临床研究。 如果患者发生肝功能失代偿事件 （例如静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病） ，应永久停用本品。5、特殊人群用药肝功能损害患者本品的临床研究纳入了基线时肝功能受损的 ALGS 患者。尚未确定在 ALGS 伴有临床意义的门静脉高压患者和失代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性 （参见

、

以及

） 。

临床试验经验由于临床试验是在各种不同的条件下进行的， 在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一药物的临床试验中观察到的发生率相比较， 并且也不能反映在医疗实践中观察到的不良反应发生率。在 ALGS 临床开发项目（包括 5 项临床研究，含 86 名患者）中，患者接受的本品剂量高达 760µg/kg/天，中位暴露持续时间为 32.3 个月（范围：0.03 - 60.9 个月） 。在临床试验1中，本品治疗 18 周后进行了为期 4 周的安慰剂对照研究。在 2 项包括长期开放扩展期的支持性研究中， 仅进行了13 周的安慰剂对照治疗， 评价的剂量低于380µg/kg/天。 开发项目中本品大多数暴露发生在开放性扩展期中没有安慰剂对照的情况下。表 2 列出了接受本品治疗的 ALGS 患者最常见的不良反应（≥5%）。5 名（6%）患者因腹泻、腹痛或呕吐而中断治疗或降低剂量。表 2：ALGS 临床开发项目中≥5%的接受本品治疗的患者发生的不良反应本品 （n=86）不良反应 任何级别 n（%） 每 100 人-年的事件数 1腹泻 48 （55.8%） 41.6腹痛* 46 （53.5%） 38.6呕吐 35 （40.7%） 19.8恶心 7 （8.1%） 2.9脂溶性维生素缺乏* 22 （25.6%） 11.1转氨酶升高（ALT，AST）* 16 （18.6%） 6.9胃肠出血* 9 （10.4%） 3.8骨折* 8 （9.3%） 3.3

腹痛包括：腹部不适、腹胀、腹痛、下腹痛和上腹痛脂溶性维生素缺乏包括：维生素 A、D、E 或 K 缺乏，或 INR 升高转氨酶升高包括：ALT 异常、ALT 升高、AST 异常、AST 升高胃肠出血包括：便血、呕血、消化道出血、黑便骨折包括：胫骨骨折、肋骨骨折、手部骨折、肱骨骨折、病理性骨折、前臂骨折、锁骨骨折1 使用每名患者首次发生的该不良反应，计算每种不良反应类型的暴露调整发生率肝功能检查异常转氨酶升高在对服用本品的 ALGS（N=86） 患者进行的汇总分析中， 观察到肝转氨酶 （ALT）升 高 。7 名（8.1%）患者因 ALT 升高而停用本品。3 名（3.5%）患者因 ALT 升高而降低了本品的剂量或中断给药。在大多数情况下，本品停药或剂量调整后，转氨酶异常升高消退或改善。在部分病例中， 本品剂量维持不变， 异常升高也出现消退或改善。 在接受本品治疗的患者中，有 24%的患者 ALT 升高至基线的 3 倍以上，而在 2%的患者中，ALT 升高至基线的 5 倍以上；有 14%的患者 AST 升高至基线的 3 倍以上，而 1 名患者的 AST 升高至基线的 5 倍以上。转氨酶升高不伴有临床症状、胆红素升高或其他实验室异常。胆红素升高汇总分析中有 4 名（4.6%） 患者的胆红素升高超过基线， 其中2 名基线时就有胆红素升高的患者停用本品。

对本品中任何成份过敏者禁用。

1、首次开瓶以后，储存在 25℃以下。药瓶开封后，应在 60 日内使用完毕。首次开封后 60 日，丢弃所有剩余的药物。2、请置于儿童触及范围之外。3、肝功能检查异常纳入临床试验 1 的患者在基线时肝功能检查异常。 在临床试验1 中， 相对于基线值， 观察到治疗后出现的肝功能指标升高或恶化。 大多数异常包括ALT、AST 或 T/DB 升高。 在临床试验 1 中，1 名患者（基线时 TB 升高）在 28 周后由于 TB 较基线升高而停用本品。在临床试验 1 的长期开放扩展期内，4 名患者因 ALT 升高导致对本品剂量调整（n=1） 、剂量中断（n=2）或永久停药（n=2） （参见

） 。应进行肝功能检查获得基线水平， 并在治疗期间进行监测。 如果在没有其他原因的情况下发生异常， 可以考虑减少剂量或中断治疗。 对于持续性或反复肝功能异常， 应考虑终止给药。未在 ALGS 肝硬化患者中评价本品的使用。在本品治疗期间监测患者的肝功能指标升高以及与肝脏相关的不良反应进程。 对于持续性或反复肝功能异常的患者， 权衡继续使用本品的潜在风险与治疗获益。 如果患者进展为门静脉高压或发生肝功能失代偿事件， 应永久停用本品。4、胃肠道不良反应据报道，腹泻、腹痛和呕吐为本品治疗的最常见的不良反应（参见

） 。3 名患者（3%）发生呕吐被认为是严重不良事件，并采取了住院或静脉输液治疗措施。如果发生腹泻、 腹痛和/或呕吐， 且未发现其他病因， 应考虑减少本品剂量或中断给药。对于腹泻或呕吐，应监测脱水情况并及时治疗。如果患者出现持续性腹泻或腹泻伴有便血、呕吐、需要治疗的脱水或发烧等体征和症状，应考虑中断本品给药。当腹泻、腹痛和/或呕吐消失时，以 190µg/kg/天的剂量重新开始本品治疗，并在患者可耐受的情况下增加剂量。如果再次用药后出现这些不良反应，则考虑终止本品治疗。5、脂溶性维生素（FSV）缺乏脂溶性维生素（FSV）包括维生素 A、D、E 和 K（使用 INR 水平测量） 。ALGS 患者在基线时可能存在 FSV 缺乏。本品可能会影响脂溶性维生素的吸收。在临床试验 1 中，有 3名（10%）患者在 48 周的治疗期间报告治疗后出现的 FSV 缺乏。在开始本品治疗前获得基线 FSV 水平， 并在治疗期间监测血清FSV 以及任何临床表现。如果确诊为 FSV 缺乏，应及时补充FSV。 如果已补充足量的FSV，但 FSV 缺乏持续存在或加重，应考虑停用本品。

妊娠因为口服给药后全身吸收较少， 孕妇服用本品推荐的临床剂量，预计不会导致可测量的胎儿暴露（参见

） 。本品可能会抑制脂溶性维生素的吸收。监测 FSV 是否缺乏并根据需要进行补充。妊娠期间可能需要额外补充 FSV（参见

） 。哺乳本品口服后吸收较少， 在推荐剂量下， 预计母乳喂养不会导致婴儿暴露于本品 （参见

） 。 目前还没有关于人母乳中本品是否可测得、 其对母乳喂养婴儿的影响或其对乳汁生成影响的数据。ALGS 患者可能患有 FSV 缺乏，这是其疾病的一部分。本品可能会减少脂溶性维生素的吸收（参见

） 。哺乳期间应监测 FSV 水平，如果观察到 FSV 缺乏，应补充 FSV 摄入量。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育及健康的获益、母亲对本品的需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

本品治疗儿童 ALGS 患者胆汁淤积性瘙痒的安全性和有效性已在一项针对 1 至 15 岁患者（N=31）的研究中得到证实，该研究包括 18 周开放性治疗期、4 周安慰剂对照随机撤药期和随后的 26 周开放性治疗期。从 4 项 21 岁以下患者（N=55）的研究中获得了其他安全性信息（参见

和

） 。本品在 1 岁以下患者中用药的安全性和有效性尚未确定。

本品在 65 岁及以上的成年患者中治疗 ALGS 相关瘙痒的安全性和有效性尚未确定。

1. 其他药物对本品的影响胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂可能与肠道中的氯马昔巴特结合。在给予本品至少 4 小时之前或 4 小时之后再给予胆汁酸结合树脂（例如考来烯胺、考来维仑或考来替泊） 。2.本品对其他药物的影响O AT P 2B 1底物基于体外研究，氯马昔巴特是一种 OATP2B1 抑制剂。不能排除胃肠道中 OAT P 2B 1抑制剂会引起 OATP2B1 底物（例如他汀类药物）的口服吸收减少。可考虑根据需要监测O AT P 2B 1底物（例如他汀类药物）的药物作用（参见

） 。

在健康成人中单次给予了高达 500mg（约为推荐剂量的 18 倍）的氯马昔巴特，与较低剂量相比， 该剂量可耐受，且不良反应未明显增加。如果发生用药过量，应停用本品， 监测患者的任何体征和症状，并在需要时采取一般支持性措施。本品含有丙二醇（364.5mg/ml）作为辅料。通常认为丙二醇口服剂量在 50mg/kg/天（1月龄至<5 岁）和 500mg/kg/天（≥5 岁）以内是安全的。丙二醇用药过量可能表现为高渗透压、中枢神经系统、心血管和/或呼吸系统影响，并可能随着丙二醇的清除而缓解。

药效学在临床试验 1 中，ALGS 儿童患者在最初的 5 周剂量递增期后，接受本品 380µg/kg 每日一次持续 13 周的开放治疗（参见

） 。基线时，患者之间的血清胆汁酸差异很大，范围从 20 到 749 µmol/L，平均血清胆汁酸水平（标准差）为 283（210.6）µmol/L。大多数患者的血清胆汁酸水平早在第 12 周时较基线就有所降低，并且在治疗期间血清胆汁酸的降低基本保持不变。药代动力学由于氯马昔巴特的全身吸收较少，因此无法可靠地计算推荐剂量下的药代动力学参数。在大多数血浆样品中，儿童 ALGS 患者的氯马昔巴特血药浓度低于定量限度（0.25ng/ml）。在临床试验 1 中，接受本品 380µg/kg（每日一次）治疗后儿童 ALGS 患者中氯马昔巴特最高血药浓度为 5.93ng/ml。在健康成年人中以 1mg 至 500mg 的剂量单次口服氯马昔巴特后，剂量小于 20mg 时，氯马昔巴特的血浆浓度低于定量限度（0.25ng/ml） ，并且无法可靠地估计PK 参数。空腹状态下单次给药 30mg 后，中位 Tmax 为 0.75 小时，平均（SD）Cmax 和 AUClast 分别为 1.65（1.10）ng/ml 和 3.43（2.13）ng·h/ml。吸收在推荐剂量下单次或多次给药后，氯 马昔巴特吸收极少，血浆浓度通常低于定量限度（0.25ng/ml） 。 在空腹状态下， 单次口服30、45 和 100mg 氯马昔巴特液体制剂后， 当剂量增加 3.3 倍（从 30mg 增加到 100mg），AUClast 和 Cmax 剂量依赖式地分别增加 4.6 倍和 2.4倍。在健康成年人中以高达 100mg 的剂量（每日一次）重复口服氯马昔巴特后，未观察到氯马昔巴特的蓄积。食物效应在进食高脂餐的同时单次口服氯马昔巴特， 会降低吸收的速率和程度。 相对于空腹状态下口服 30mg，餐后状态下氯马昔巴特的 AUC 和 Cmax 数值降低 64.8%至 85.8%。食物对氯马昔巴特全身暴露变化的影响没有临床意义（参见

）。分布氯马昔巴特在体外与人血浆蛋白的结合率较高（91%）。清除健康成人单次口服 30mg 氯马昔巴特后，平均半衰期（t1/2）为 1.6 小时。代谢在血浆中未检测到氯马昔巴特代谢物。 口服 [14C] 氯马昔巴特后， 发现了3 种微量代谢物，占氯马昔巴特相关粪便放射性总量的<3%。排泄粪便排泄是主要清除途径。 单次口服5mg 14C-氯马昔巴特后， 粪便中排泄73%，尿 中 排泄 0.066%。94%的粪便排泄为氯马昔巴特原型。特殊人群肾功能损害患者尚未研究肾功能损害患者（包括终末期肾脏疾病[ESRD]或接受血液透析的患者）中氯马昔巴特的药代动力学。

其他药物对氯马昔巴特产生的影响氯马昔巴特不是药物转运蛋白 MDR1（P-gp）、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 或 OATP2B2的底物；因此，预计伴随药物不会影响氯马昔巴特的分布。氯马昔巴特对其他药物产生的影响在体外，在临床相关浓度下，氯马昔巴特不会诱导 CYP 亚型 1A2、2B6 或 3A4，也不会抑制 CYP 亚型 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 或 2D6。氯马昔巴特在体外抑制 CYP3A4，但是不太可能对 CYP3A4 底物的药代动力学产生临床相关影响。在体外，氯马昔巴特在临床相关浓度下不抑制转运蛋白 MDR1（P-gp）、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、PEPT1、OCT1、OCT2、OCT3、OCTN1、OCTN2、MRP2、MATE1 或 MATE2-K。氯马昔巴特在体外抑制药物转运蛋白 OATP2B1，这可能导致依赖 OATP2B1 介导的胃肠道摄取的药物吸收减少。 在临床研究中， 将4.75 mg 氯马昔巴特（早晨每日一次）与日剂量的辛伐他汀或洛伐他汀在晚上共同给药， 对这些他汀类药物及其代谢物的药代动力学没有临床相关影响。 同时使用4.75 mg 氯马昔巴特不会影响阿托伐他汀的药代动力学。 但是， 尚未在临床研究中评估氯马昔巴特在较高剂量下对 OATP2B1 底物药代动力学的影响。遗传药理学未进行该项实验且无可靠参考文献。

在临床试验 1 中评估了本品的疗效，该研究包括 18 周的开放性治疗期；为期 4 周的随机双盲安慰剂对照撤药期；随后的 26 周开放性治疗期；以及长期开放扩展期。入组了 31 名患有胆汁淤积和瘙痒的 ALGS 儿童患者，其中 90.3%的患者在研究入组时接受了至少一种药物治疗瘙痒。 所有患者均存在JAGGED1 突变。 在最初的5 周剂量递增期后，患者每日接受一次本品 380µg/kg 的开放性治疗，持续 13 周；在前 18 周的开放性治疗期间，有 2 名患者中止了治疗。将完成开放性治疗阶段的 29 名患者随机分组，在第 19-22周的 4 周撤药期内继续本品治疗或接受安慰剂治疗（安慰剂组n=16，本品组 n=13）。所有29 名患者均完成了随机、 设盲撤药期； 随后， 患者每日接受一次本品 380µg/kg 的开放性治疗，持续 26 周。随机化受试者的中位年龄为 5 岁（范围：1-15 岁），66%为男性。肝功能检查参数的基线平均值（标准差[SD]）如下：血清胆汁酸水平 280（213）µmol/L、AST 158（68）U/L、ALT 179（112）U/L、γ-谷氨酰转移酶（GGT）498（399）U/L 和 TB 5.6（5.4）mg/dL。考虑到患者的年龄较小， 使用一项观察者报告的结果来判断患者的瘙痒症状， 由患者的看护者每日两次 （早晨一次， 晚上一次） 以“瘙痒报告结果”工 具（ItchRO[Obs]） 测量患者的瘙痒症状。 瘙痒症状以5 分顺序反应量表进行评估， 评分范围从0 分 （未观察到或报告） 到4 分（极重度瘙痒）。如果患者在基线前 2 周的平均瘙痒评分大于 2.0（中度），则将其纳入临床试验 1。使用每日 ItchRO（Obs）最差瘙痒评分的平均值计算每周评分。对于随机分组的患者，基线 （治疗前） 的平均值 （SD）为3.1（0.5），第18 周 （撤药期随机分组前） 的平均值 （SD）为 1.4（0.9）。平均而言， 服用本品 22 周的患者瘙痒持续减轻，而在第18 周后停用本品的安慰剂组患者其第 22 周时的瘙痒评分恢复至基线水平。安慰剂对照期的结果见表 3。重新进入开放性治疗阶段后，在第 28 周时，也就是安慰剂组患者在撤药期后接受本品全部剂量的第一周， 两个随机治疗组达到了相似的平均瘙痒评分。 这些观察者评定的瘙痒结果得到了能够自我报告其瘙痒严重程度的 5 岁及以上患者评定的相似的瘙痒结果的支持。表 3：临床试验 1 中 ItchRO（Obs）瘙痒严重程度评分每日最差评分的每周平均值氯马昔巴特（N=13）安慰剂（N=16）平均差异第 22 周，平均值（95% CI） 1.6 （1.1, 2.1） 3.0 （2.6, 3.5）第 18 周至第 22 周的平均变化（95% CI） 0.2 （-0.3, 0.7） 1.6 （1.2, 2.1） -1.4 （-2.1, -0.8）基于协方差分析模型的结果，将治疗组和第18周平均每日最差瘙痒评分作为协变量

药理作用氯马昔巴特是回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的可逆抑制剂，可减少回肠末端对胆汁酸（主要是盐形式）的重吸收。瘙痒是 ALGS 患者的常见症状，其病理生理机制尚不完全清楚。尽管氯马昔巴特改善ALGS 患者瘙痒的完整机制尚不清楚， 但正如所观察到的血清胆汁酸减少一样， 它可能涉及对 IBAT 的抑制作用，从而导致胆盐的再摄取减少。毒理研究遗传毒性氯马昔巴特 Ames 试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠经口给予氯马昔巴特，剂量高至750（雄性）或 2000（雌性）mg/kg/天，未见对生育力的影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予氯马昔巴特至 1000 mg/kg/天[基于 AUC（血浆浓度-时间曲线下面积） ，约为最大推荐剂量的3300 至 12000 倍]或妊娠兔于器官发生期经口给予氯马昔巴特至 250 mg/kg/天[基于 AUC，约为最大推荐剂量的 1200 至 4700 倍]，未见对胚胎-胎仔发育的影响。 围产期毒性试验中， 雌性大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予氯马昔巴特，剂量高至 750 mg/kg/天，未见对产后发育的影响。基于 AUC，最高试验剂量下氯马昔巴特的母体系统暴露量约为最大推荐剂量的 2500 至 9400 倍。致癌性TgRasH2 小鼠连续 26 周经口给予氯马昔巴特， 剂量高至25（雄性） 或75（雌性）mg/kg/天，未见药物相关的肿瘤发生。

避光，不超过 25℃密封保存。

圆形棕色聚对苯二甲酸乙二醇酯 （PET）瓶 、口服固体药用儿童安全塑料 Clic Loc 盖（ 由聚合物组成）、20 mm 低密度聚乙烯（LDPE）适配器。30 ml/瓶，1 瓶/盒。

24 个月

名称：Mirum Pharmaceuticals, Inc.注册地址：950 Tower Ln Ste 1050, Foster City, CA 94404 United States of America

企业名称：Halo Pharmaceutical Canada Inc.生产地址：17800 Lapointe Street, Mirabel, Quebec J7J0W8 CANADA

名称：AndersonBrecon Inc.包装地址：4545 Assembly Drive, Rockford, IL 61109, USA

名称：北海康成（苏州）生物制药有限公司地址：中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区现代大道 88 号物流大厦 6楼 6-060 工位（集群登记）联系方式：400-821-5085网址：www.canbridgepharma.com