沙利度胺胶囊

本品主要成份为沙利度胺。化学名称：α-[N-邻苯二甲酰亚胺基]戊二酰亚胺。

分子式：C13H10N2O4分子量：258.24

25 mg

本品可用于中到重度麻风结节性红斑皮肤症状的急性期治疗。合并中到重度神经炎的患者不建议单独应用沙利度胺治疗麻风结节性红斑。本品还可作为维持治疗以预防和控制麻风结节性红斑皮肤症状的复发。

口服。一次 25-50 mg，一日 100-200 mg，餐后至少 1 小时后和/或睡前服用，或遵医嘱。对于有中到重度神经炎同时伴有严重的麻风结节性红斑（ENL）反应的患者，在使用沙利度胺时可同时使用糖皮质激素。激素的用量可以随着神经炎的好转而逐渐减量或停药。用药通常应持续至症状和体征消退，如需要减量，可每 2-4 周减 50 mg。既往需要长期维持治疗来预防皮肤 ENL 复发或者在减量过程中出现病情复燃者，应该使用最小的治疗剂量来控制这些反应，每 3 到 6 个月可尝试减量，减量原则为每隔 2-4 周减量 50 mg。

年龄小于 12 岁的儿童应用沙利度胺的安全性和有效性尚无报道。

沙利度胺最严重的不良反应是人类胎儿的致畸性。国外临床试验资料显示，应用沙利度胺 50-300 mg/天，观察到的不良事件有腹痛、意外受伤、乏力、背痛、寒战、颜面浮肿、头痛、全身不适、颈痛、颈强直、疼痛、便秘、腹泻、恶心、口腔白色念球菌感染、牙痛、外周水肿、头晕、嗜睡、震颤、眩晕、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、蕈样真菌病、指甲病、瘙痒、皮疹、斑丘疹、阳痿等。所有不良事件均为轻到中度，没有患者因此而停药。此外，国外有报道显示，沙利度胺可引起倦怠、周围神经病变、体位性低血压、中性粒细胞减少症及增加艾滋病患者病毒载量、过敏反应、心动过缓、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒样表皮坏死溶解症、癫痫发作等。

（见警告）1. 孕妇、哺乳期妇女及未采取可靠避孕措施的具有生育能力的女性禁用。2. 儿童禁用。3. 对沙利度胺及其成分过敏者禁用。4. 驾驶员、其他复杂且具危险性机器的操纵者禁用。

（见警告）1. 本品应置于儿童不能触及处。2. 应避免同时服用可能引起困倦的药物和食物（酒精等）。3. 多发性骨髓瘤患者服用沙利度胺增加静脉血栓/栓塞（如深静脉血栓形成和肺栓塞）的风险。沙利度胺联合标准化学治疗药物（包括地塞米松）显著增加该风险。因此在本品用于多发性骨髓瘤的治疗时，需密切观察血栓/栓塞的症状和体征。如果患者出现呼吸急促、胸痛，或者上下肢肿胀等症状，应该立即就诊。初步数据显示，患者可从预防性抗凝治疗或阿司匹林治疗中获益。4. 沙利度胺可能导致外周神经病变，如出现手或足麻木感、麻刺感、疼痛或灼热感时，应立即就医。5. 应用沙利度胺的同时应慎用治疗周围神经病变的药物。6. 沙利度胺可能引起眩晕和体位性低血压。因此，服药期间从卧位改为站立之前应先坐几分钟。7. 如果嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）<750/mm3，则不应启用沙利度胺治疗。沙利度胺治疗期间需监测白细胞计数及分类计数，尤其是易于出现嗜中性粒细胞减少的患者，如 HIV 血清阳性患者。如果治疗期间嗜中性粒细胞计数降至 750/mm3以下，应该重新评估用药方案；如果嗜中性粒细胞持续降低，应根据临床情况，考虑暂时停用沙利度胺。8. 国外临床试验资料显示，沙利度胺可使 HIV 阳性患者血浆 HIV RNA 水平增加，因此 HIV 血清阳性患者服用沙利度胺后第一个月及第三个月时必须检测 HIV 病毒滴度，之后每三个月检测一次。9. 应用本品期间，患者不应献血或捐献精子。

沙利度胺的作用机理尚不完全明了，主要作用机制包括免疫调节、抗炎和抗血管生成等。现有的体外研究和临床试验数据显示：在不同条件下，沙利度胺的免疫效应差异很大，可能与抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的过度合成和下调白细胞游走相关的特定表面黏附分子有关。例如，麻风结节性红斑（ENL）患者服用沙利度胺后，血循环中 TNF-α水平会降低；但是，HIV 阳性的患者服药后，血浆中 TNF-α水平则会升高。沙利度胺的其他抗炎和免疫调节作用还包括抑制巨噬细胞参与的前列腺素合成和调节外周血单核细胞 IL-10 及 IL-12 的分泌。多发性骨髓瘤患者服用沙利度胺后，会导致血液中自然杀伤细胞的数量增加，血浆中 IL-2 和 IFN-γ的水平升高。体外实验显示，沙利度胺能抑制血管生成，可能的细胞机制是沙利度胺抑制了内皮细胞的增殖。

沙利度胺水溶性较差，其胶囊剂的绝对生物利用度尚未阐明。与口服沙利度胺溶液（含有 PEG）相比，沙利度胺胶囊的相对生物利用度为 90%。健康志愿者和麻风患者口服沙利度胺后，沙利度胺的血浆浓度达峰时间（Tmax）为 2.9-5.7 小时，提示沙利度胺肠道吸收较慢。在健康志愿者，沙利度胺的吸收程度（以曲线下面积

计算）随给药剂量的增加呈等比增加，但是，沙利度胺的峰浓度（Cmax）并不随给药剂量的增加呈等比增加。上述现象可能与沙利度胺水溶性差，影响了机体对药物的吸收有关。高脂饮食引起 AUC 及 Cmax值变化较小（<10%）；然而却会导致 Tmax增加至约 6 小时。在血浆中，沙利度胺 R-（ + ）和 S-（-）两种异构体的平均血浆蛋白结合率分别为 55% 与 66%。目前，人体中沙利度胺确切的代谢途径尚不清楚。沙利度胺可能主要不通过肝脏代谢，而是在血浆中非酶水解为多个代谢成分。单剂量口服沙利度胺的平均消除半衰期约为 5-7 小时，重复给药半衰期无明显变化。沙利度胺肾脏清除率为 1.15 mL/min，<0.7% 的药物以原形经尿液排泄。

沙利度胺在以下试验中未见致突变性和遗传毒性：Ames 细菌反突变试验、中国仓鼠卵巢细胞（AS52/XPRT）正向突变试验及小鼠体内微核试验。

沙利度胺对生育能力影响的试验在雌雄家兔中进行。经口给予沙利度胺未见对交配能力及生育指数造成影响，其中最大剂量为雌性家兔 100 mg/kg/d，雄性家兔 500 mg/kg/d（根据体表面积计算，分别是人临床推荐最大剂量的 5 倍和 25 倍）。当给予雄性家兔沙利度胺剂量 ≥ 30 mg/kg/d（根据体表面积计算，大约相当于人临床推荐最大剂量的 1.5 倍）时，出现睾丸的组织病理学改变。有关出生前及出生后的生殖毒理研究在妊娠雌性家兔中进行。沙利度胺最低剂量 30 mg/kg/d（根据体表面积计算，大约是人临床推荐最大剂量的 1.5 倍），及所有更高剂量水平均使雌性家兔流产率升高，胎仔毒性增加。当沙利度胺以 ≥ 150 mg/kg/d（根据体表面积计算，大约是人临床推荐最大剂量的 7.5 倍）的剂量给予泌乳雌性家兔时，新生家兔死亡率增加；150 mg/kg/d（乳汁中沙利度胺平均浓度为 22-36 μg/mL）剂量未使新生家兔出现发育延迟现象（包括听力和记忆力）。

2 年的致癌试验显示：给予雌、雄小鼠最高剂量 3000 mg/kg/d（根据体表面积计算，高于人临床推荐最大剂量 400 mg/kg/d 的 38 倍）；雌性大鼠 3000 mg/kg/d（根据体表面积计算，相当于人临床推荐最大剂量的 75 倍），雄性大鼠 300 mg/kg/d（根据体表面积计算，相当于人临床推荐最大剂量的 7.5 倍），均未发现与药物相关的致肿瘤性。

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