泊沙康唑注射液

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泊沙康唑注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：泊沙康唑注射液商品名称：诺科飞®（Noxafil®）英文名称：Posaconazole Injection汉语拼音：Boshakangzuo Zhusheye

本品主要成份：泊沙康唑。本品化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃 ] 甲氧基 ]苯基 ]-1-哌嗪基 ]苯基 ]-2-[(1S,2S)-1-乙基 -2-羟丙基 ]-2,4-二氢 -3H-1,2,4-三唑-3-酮

分子式: C37H42F2N8O4分子量: 700.8辅料：磺丁基倍他环糊精钠(SBECD)、依地酸二钠、盐酸、氢氧化钠、注射用水

本品为无色至黄色的澄清液体。

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预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染本品适用于18岁和18岁以上因重度免疫缺陷而导致这些感染风险增加的患者， 例如接受造血干细胞移植 （HSCT） 后发生移植物抗宿主病 （GVHD） 的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

16.7ml:300mg

1、剂量表 1：泊沙康唑注射液的用药剂量适应症 剂量和治疗持续时间预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染负荷剂量：第一天，每次300mg，每日2次。维持剂量： 第二天开始， 每次300mg， 每日一次。 疗程根据中性粒细胞减少或免疫抑制的恢复情况确定。2、泊沙康唑注射液的重要用法须知• 泊沙康唑注射液应通过中心静脉通路给药， 包括中心静脉导管或者外周插入的中心导管（PICC） ，每次给药应缓慢静脉内输注超过90 分钟以上。• 如果暂时无法通过中心静脉导管给药 (置入中心静脉通路前、 中心静脉通路在更换过程中或者中心静脉通路正被用于其他静脉内治疗)，可以通过外周静脉导管缓慢静脉输注 30 分钟以上， 但仅限给药一次。注： 在临床试验中， 通过同一静脉多次外周静脉输注给药导致输注部位反应（参见

） 。• 需要多次给药时，需经中心静脉通路给药。• 本品不可通过静脉推注给药。3、泊沙康唑输注溶液的制备• 冷藏保存的泊沙康唑注射液瓶需恢复至室温。• 无菌转移 16.7ml 泊沙康唑注射液（溶液中含 300 mg 泊沙康唑） 至含有相容的混合稀释剂 （表2 中所述） 的静脉输液袋 （或瓶） 中， 使泊沙康唑的最终浓度达到1-2 mg/mL。不建议使用其他稀释剂，因为可能导致形成微粒。

3• 泊沙康唑注射液为单次给药无菌溶液，不含防腐剂。任何未使用的溶液应该弃去。• 本品一旦配制， 静脉输液袋 （或瓶） 中的稀释溶液应该立即使用。 如果不立即使用，稀释溶液可在 2～8°C 冷藏储存 24 小时。• 只要溶液和包装容器容许，胃肠外给药制剂在给药前应该目视检查是否存在颗粒性物质。 配制后， 泊沙康唑溶液颜色呈无色至黄色， 该范围内颜色差异不影响药品的质量。4、静脉注射通路配伍相容性∶已进行了一项在模拟 Y 型输液期间泊沙康唑注射液与可注射药物制剂和常规使用的静脉注射稀释剂物理相容性的评价研究， 通过目测、 测定颗粒性物质和混浊度判断配伍相容性。表 2 和表 3 中列出了相容的稀释剂和药品。 没有在下表列出的稀释剂或药品不能通过相同的静脉注射通路（或插管）同时给药。• 下列相容的稀释剂可以与泊沙康唑注射液通过同一静脉注射通路 （或插管） 同时输注：表 2：相容的稀释剂0.45%氯化钠0.9%氯化钠5%葡萄糖溶液5%葡萄糖和0.45%氯化钠5%葡萄糖和0.9%氯化钠5%葡萄糖和20 mEq氯化钾• 以 5%葡萄糖溶液或 0.9%氯化钠溶液配制的下列药品可以与泊沙康唑注射液通过同一静脉注射通路（或插管）同时输注。以其他稀释剂配制的药品同时给药有可能导致颗粒形成。表 3：相容的药物硫酸阿米卡星卡泊芬净环丙沙星达托霉素盐酸多巴酚丁胺法莫替丁重组人粒细胞集落刺激因子（非格司亭）硫酸庆大霉素盐酸二氢吗啡酮左氧氟沙星劳拉西泮美罗培南米卡芬净硫酸吗啡重酒石酸去甲肾上腺素

4氯化钾盐酸万古霉素

乳酸盐林格溶液5%葡萄糖和乳酸盐林格溶液4.2%碳酸氢钠5、肾功能不全患者的剂量调整• 除非对患者的获益/风险评估支持使用泊沙康唑注射液，否则中度或重度肾功能不全（eGFR＜50ml/min）患者应避免接受泊沙康唑注射液治疗。• 在中度或重度肾功能不全（eGFR＜50ml/min）患者接受泊沙康唑注射液时，预计会发生静脉注射赋形剂倍他环糊精磺丁基醚钠 （SBECD）的蓄积。 对于这些患者， 应该密切监测血清肌酐水平，如果肌酐水平升高，应该考虑更换为泊沙康唑口服治疗。6、肝功能不全患者的剂量调整在轻度（Child-Pugh A 级，N = 6） 、中度（Child-Pugh B 级，N = 6）或重度（Child-Pugh C 级，N = 6）肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液 400 mg 后，平均AUC 与肝功能正常的受试者（N = 18）相比分别升高 43%、27%和 21%。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均 Cmax 分别升高 1%、升高40%和降低 34%。 与肝功能正常的受试者相比， 在轻度、 中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率 （CL/F） 分别下降18%、36%和 28%。 在肝功能正常的受试者以及轻度、中度和重度肝功能不全患者中，消除半衰期（t1/2）分别为 27 小时、39 小时、27小时和 43 小时。在轻度至重度肝功能不全（Child-Pugh A、B 或 C 级）患者中，不建议对本品进行剂量调整。 以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑注射液， 但泊沙康唑注射液并未进行特定的研究。7、性别在男性和女性中， 泊沙康唑的药代动力学相似。 不需要根据性别对本品进行剂量调整。8、人种泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。 不需要根据人种对本品进行剂量调整。9、体重泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于 120kg 的患者可能具有较低的泊沙康唑血

5浆暴露量，因此在体重超过 120kg 的患者建议密切监测突破性真菌感染。

1、严重不良反应和其他重要不良反应下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论： 过敏反应。 心律失常和QT间期延长。 肝毒性。2、临床试验经验因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。泊沙康唑注射液临床试验经验通过外周静脉导管多次给予泊沙康唑 注射液与血栓性静脉炎 的发生相关（发生率60%）。因此，在后续研究中泊沙康唑注射液均通过中心静脉导管给药。泊沙康唑注射液的安全性已经在 268 名参加临床试验的患者中进行了评价。患者入组参加了一项泊沙康唑注射液用于预防真菌感染的非比较性药代动力学和安全性 试验（泊沙康唑注射液研究 1）。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、移植物抗宿主病 （GVHD）和造血干细胞移植 （HSCT）后。全部患者人群中 55%为男性，平均年龄为 51 岁（范围 18-82 岁，19%的患者≥65 岁），95%为白种人，8%为西班牙裔。10 名患者接受泊沙康唑注射液 200mg 单次给药，21 名患者每日接受 200mg 剂量（给药中位天数 14 天），237 名患者每日接受 300mg 剂量（给药中位天数 9 天）。表 4 表示在泊沙康唑注射液研究中，使用每日 300mg 剂量治疗的患者中观察到的治疗中出现的不良反应。 每名患者第 1 天都接受一次负荷剂量 （每次 300mg，共两次）。泊沙康唑静脉注射治疗后，患者接受泊沙康唑口服混悬液完成 28 天泊沙康唑总治疗疗程。表4：泊沙康唑注射液研究1∶接受泊沙康唑注射液每日剂量300mg治疗的受试者中报告治疗中出现不良反应的受试者数量（%）：发生率至少10%身体系统优选术语泊沙康唑注射液治疗阶段n=237（%）*泊沙康唑注射液治疗阶段或后续口服混悬液治疗阶段n=237（%）†受试者报告的所有不良反应 220 (93) 235 (99)

6血液和淋巴系统疾病贫血 16 (7) 23 (10)血小板减少 17 (7) 25 (11)胃肠道疾病上腹痛 15 (6) 25 (11)腹痛 30 (13) 41 (17)便秘 18 (8) 31 (13)腹泻 75 (32) 93 (39)恶心 46 (19) 70 (30)呕吐 29 (12) 45 (19)全身疾病和给药部位反应疲劳 19 (8) 24 (10)寒战 28 (12) 38 (16)外周水肿 28 (12) 35 (15)发热 49 (21) 73 (31)代谢和营养疾病食欲下降 23 (10) 29 (12)低钾血症 51 (22) 67 (28)低镁血症 25 (11) 30 (13)神经系统疾病头痛 33 (14) 49 (21)呼吸系统、胸廓和纵隔疾病咳嗽 21 (9) 31 (13)呼吸困难 16 (7) 24 (10)鼻衄 34 (14) 40 (17)皮肤和皮下组织疾病瘀斑 20 (8) 24 (10)皮疹 35 (15) 56 (24)血管疾病高血压 20 (8) 26 (11)*泊沙康唑静脉注射给药研究阶段患者报告发作一次的不良反应。†泊沙康唑治疗长达28天时患者在研究期间任何时候报告的发作一次的不良反应。每日一次 300mg 剂量的泊沙康唑静脉注射给药阶段，最常报告的发作一次的不良反应有腹泻（32%）、低钾血症（22%）、发热（21%）和恶心（19%）。这些不良反应与泊沙康唑口服混悬液研究中所见的不良反应一致。泊沙康唑肠溶片临床试验经验泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230名参加临床试验的患者中进行了评价。患者入组参加了一项泊沙康唑肠溶片用于预防真菌感染的非比较性药代动力学和安全性试验（肠溶片研究1）。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、移植物抗宿主病（GVHD）和造血干细胞移植（HSCT）后。全部患者人

7群62%为男性，平均年龄为51岁（范围19-78岁，17%的患者≥65岁），93%为白种人，16%为西班牙裔。给予泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20名患者每日接受200mg剂量，210名患者每日接受300mg剂量（每组第1天均给药两次）。表5表示在泊沙康唑肠溶片研究中，每日剂量300mg治疗的患者中观察到的发生率≥10%的治疗中出现的不良反应。表5∶泊沙康唑肠溶片研究1：每日剂量300mg治疗的受试者中报告的治疗中出现不良反应的受试者数量（%）∶发生率至少10%身体系统优选术语 泊沙康唑肠溶片（300mg）（n=210）报告任何不良反应的受试者 201 (99)血液和淋巴系统疾病贫血 22 (10)血小板减少 29 (14)胃肠道疾病腹痛 23 (11)便秘 20 (10)腹泻 61 (29)恶心 56 (27)呕吐 28 (13)全身疾病和给药部位反应乏力 20 (10)寒战 22 (10)粘膜炎症 29 (14)外周水肿 33 (16)发热 59 (28)代谢和营养疾病低钾血症 46 (22)低镁血症 20 (10)神经系统疾病头痛 30 (14)呼吸系统、胸廓和纵隔疾病咳嗽 35 (17)鼻衄 30 (14)皮肤和皮下组织疾病皮疹 34 (16)血管疾病高血压 23 (11)使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告（＞25%）的不良反应为腹泻、发热和恶心。导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心（2%）。

8泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71%为男性，平均年龄为42岁（范围为8～84岁，6%的患者≥ 65岁，1%的患者< 18岁），64%为白人，16%为西班牙裔，36%非白人人种（包括14%的黑人）。171名患者接受了≥ 6个月的泊沙康唑治疗，其中58名患者接受了≥ 12个月的泊沙康唑治疗。表6显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10%的治疗中出现的不良反应。表7显示了口咽念珠菌病（OPC）/难治性口咽念珠菌病（rOPC）研究中发生率至少为10%的治疗中出现的不良反应。曲霉菌和念珠菌的预防：在2项随机、比较性预防研究中（口服混悬液研究1和2），在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200 mg（每日3次）方案与氟康唑400 mg（每日1次）或伊曲康唑200 mg（每日2次）方案的安全性进行了比较。预防临床研究中最频繁报告的不良反应（> 30%）包括发热、腹泻和恶心。预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠疾病相关，具体包括恶心（2%）、呕吐（2%）和肝酶升高（2%）。表 6：泊沙康唑口服混悬液研究 1 和研究 2报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量（%）：泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为 10%（汇总预防安全性分析）身体系统优选术语泊沙康唑（n = 605）氟康唑（n = 539）伊曲康唑（n = 58）报告任何不良反应的受试者 595 （98） 531 （99） 58 （100）全身–全身疾病发热 274 （45） 254 （47） 32 （55）头痛 171 （28） 141 （26） 23 （40）寒颤 122 （20） 87 （16） 17 （29）疲劳 101 （17） 98 （18） 5 （9）腿部水肿 93 （15） 67 （12） 11 （19）厌食 92 （15） 94 （17） 16 （28）头晕 64 （11） 56 （10） 5 （9）水肿 54 （9） 68 （13） 8 （14）无力 51 （8） 52 （10） 2 （3）一般心血管疾病高血压 106 （18） 88 （16） 3 （5）低血压 83 （14） 79 （15） 10 （17）血液和淋巴系统疾病贫血 149 （25） 124 （23） 16 （28）中性粒细胞减少症 141 （23） 122 （23） 23 （40）生殖系统和乳房疾病

） 心脏：尖端扭转型室性心动过速。（参见

） 血管：肺栓塞。 胃肠系统：胰腺炎 肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST水平升高、ALT水平升高。 代谢和营养：低钾血症。 血小板、出血和凝血：血小板减少症。 肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。临床实验室检查值：在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准（CTC）0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表8。表8：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2，肝功能检查结果从基线期的CTC 0、1或2度变为3或4度发生变化的患者人数（%）*泊沙康唑口服混悬液研究 1实验室参数 泊沙康唑（n = 301） 氟康唑（n = 299）天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 11/266（4） 13/266（5）丙氨酸氨基转移酶（ALT） 47/271（17） 39/272（14）胆红素 24/271（9） 20/275（7）碱性磷酸酶 9/271（3） 8/271（3）泊沙康唑口服混悬液研究 2实验室参数 泊沙康唑（n = 304）氟康唑/伊曲康唑（n = 298）天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 9/286（3） 5/280（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT） 18/289（6） 13/284（5）胆红素 20/290（7） 25/285（9）碱性磷酸酶 4/281（1） 1/276（<1）*从基线期的 0 至 2 度变为研究期间的 3 或 4 度。这些数据表示为 X/Y 形式，其中 X表示满足所示标准的患者人数， 而Y 表示具有基线期观察和至少 1 次基线后观察结果的患者人数。CTC =通用毒性标准；AST =天冬氨酸氨基转移酶；ALT =丙氨酸氨基转移酶。

12在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查（LFT）异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表9（部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常） 。表9：泊沙康唑口服混悬液研究：临床显著的实验室检查异常，不考虑基线值实验室检查 对照 难治泊沙康唑 氟康唑 泊沙康唑n = 557（%）n = 262（%）n = 239（%）ALT > 3.0 倍正常值上限 16/537（3） 13/254（5） 25/226（11）AST > 3.0 倍正常值上限 33/537（6） 26/254（10） 39/223（17）总胆红素 > 1.5 倍正常值上限 15/536（3） 5/254（2） 9/197（5）碱性磷酸酶 > 3.0 倍正常值上限 17/535（3） 15/253（6） 24/190（13）ALT =丙氨酸氨基转移酶；AST =天门冬氨酸氨基转移酶。3、上市后经验在上市后使用泊沙康唑期间发现了以下不良反应， 因为这些不良反应是由不确定规模的人群自发报告的，所以尚不能可靠地估计其发生频率。内分泌紊乱：假性醛固酮增多症。

1、 过敏反应对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。2、 与西罗莫司联用禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。3、 与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长禁止本品与 CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致 QT间期延长 。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。4、 主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。5、 与麦角生物碱联用泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

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1、 与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血 谷浓度升高。 临床疗效研究中， 对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病 （包括死亡病例） 报告。 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血谷浓度，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。2、 心律失常和QTc间期延长某些唑类药物， 包括泊沙康唑在内会导致心电图QT间期延长。 另外， 使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示 QTc间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液400 mg ，每日2次，伴随高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者 （年龄为18- 85岁） 在12小时内采集的多重时间匹配心电图。在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc间期（Fridericia）平均值相对于基线的变化为-5 msec。在给予安慰剂的少数受试者（n = 16）中也发现QTc（F）间期减低（-3 msec）。安慰剂调整后的最大QTc（F）间期平均值相对于基线的变化< 0 msec（-8msec）。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现QTc（F）间期≥ 500 msec或QTc（F）间期与基线相比升高≥ 60 msec。可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长QTc间期和属于CYP3A4底物的药品联合使用。3、 电解质紊乱在泊沙康唑治疗前和治疗过程中，必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。4、 肝毒性在临床试验中， 出现了肝脏不良反应 （例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎）。肝功能升高通常在停止治疗后可逆转， 在某些情况下， 在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病（例如血液系统恶性肿瘤）的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服混悬液每日800 mg（400 mg ，每日2次或200 mg，每日4次）治疗的受试者。在开始泊沙康唑治疗和治疗期间， 必须对肝功能检查进行评估。 对于泊沙康唑治疗出现肝功能异常的患者， 必须对发生更重度的肝损伤进行监测。 患者管理必须包括实验室肝功能评估（尤其是肝功能检查和胆红素）。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。

145、肾功能不全除非对患者的受益获益/风险评估支持使用泊沙康唑注射液，， 否则中度或重度肾功能不全（eGFR＜50ml/min）患者应该避免使用泊沙康唑注射液。在中度或重度肾功能不全（eGFR＜50ml/min）患者接受泊沙康唑注射液时，预计会发生静脉注射赋形剂倍他环糊精磺丁基醚钠 （SBECD） 的蓄积。 对于这些患者， 应该密切监测血清肌酐水平， 如果肌酐水平升高， 应该考虑更换为泊沙康唑口服治疗。6、与咪达唑仑联用本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。 必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。7、长春新碱毒性神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药， 包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱， 包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时， 可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。8、其他过敏反应尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。 在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。利福霉素抗菌药物（利福平、利福布汀）、特定的抗惊厥剂（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮）和依法韦仑在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降； 因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。血栓栓塞事件血栓栓塞事件已被鉴定为泊沙康唑注射液浓缩输液的潜在风险， 但在临床研究中并未观察到。 在临床试验中观察到了血栓性静脉炎。 对于任何血栓栓塞事件的体征或症状需要警惕。血浆暴露水平给予泊沙康唑静脉注射液后泊沙康唑的血浆浓度总体上高于泊沙康唑口服混悬液所获得的浓度。在某些患者中，给予泊沙康唑后，泊沙康唑的血浆浓度可能随着时间增高。在通过泊沙康唑注射液实现的更高暴露水平下，当前的安全性数据有限。钠含量

15本品每瓶含 462 mg（20 mmol）钠。对于低盐饮食的患者，应该考虑这一点。对驾驶和操作机器能力的影响由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应（如头晕、嗜睡等）潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。

妊娠风险总结根据在动物数据中的发现，给予妊娠妇女泊沙康唑后可能会对胎儿造成伤害。在妊娠妇女中使用泊沙康唑的现有数据不足以确定与药物相关的主要出生缺陷、流产以及母体或胎儿不良后果的风险。在动物生殖毒性研究中，当器官形成期间给予妊娠大鼠口服泊沙康唑（给药剂量相当于健康志愿者每日2次口服400mg泊沙康唑口服混悬液时泊沙康唑稳态血浆浓度的≥1.4倍）时，观察到骨骼畸形（颅骨畸形和缺失肋骨）和母体毒性（摄食减少和体重增长减少）。在器官形成期间给予妊娠兔口服泊沙康唑（剂量相当于每日2次口服400mg泊沙康唑口服混悬液暴露量的5倍），观察到雌性兔吸收胎增加、产仔数减少以及体重增长减少。当剂量≥3倍的临床暴露量时导致这些兔的吸收胎增加（参见

）。根据动物数据，应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。数据动物数据：参见

。哺乳期妇女尚没有泊沙康唑分泌进入母乳、泊沙康唑对母乳喂养婴儿的影响以及泊沙康唑对母乳分泌影响的数据。泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。当药物可排泄至动物乳汁中时，很可能该药物也将排泄至人乳中。 应考虑母乳喂养的发育和健康益处、母体对泊沙康唑的临床需求以及泊沙康唑和母体情况对母乳喂养儿童的潜在不良反应。生育力最大剂量180 mg/kg（暴露水平为人静脉给药300 mg的2.8倍） 或45 mg/kg（暴露水平为患者静脉给药300 mg 的3.4倍）的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。

泊沙康唑注射液在低于 18 岁儿科患者的安全性和有效性尚未确定。因为非临床安全性问题，泊沙康唑注射液不应该用于儿科患者。

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279名用泊沙康唑注射液治疗的患者中， 有52个（19%） 大于65岁。 泊沙康唑注射液的药代动力学在年轻受试者和老年受试者中类似， 老年患者和较年轻患者之间在安全性方面没有观察到总体差异，因此不建议调整老年患者泊沙康唑注射液的给药量。在临床试验期间， 在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异， 但不能排除某些老年人的敏感性更大。

泊沙康唑主要通过UDP葡萄糖醛酸转移酶代谢， 并且是p糖蛋白 （P-gp）外排作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险， 泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物，应该严密监控患者发生突破性真菌感染。泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过 CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。以下信息源自泊沙康唑口服混悬液数据或早期片剂处方研究数据。除影响泊沙康唑吸收（通过影响胃液pH和胃自律运动） 的药物外， 认为其他所有与泊沙康唑口服混悬液有相互作用的药物也与泊沙康唑注射液相关。1、通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂西罗莫司： 健康受试者中， 口服泊沙康唑重复剂量给药 （每日2次口服混悬液400 mg，持续16天），西罗莫司（2mg单剂量）的Cmax和AUC分别平均增加6.7倍和8.9倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时，应该减少西罗莫司的剂量（例如：减少至当前剂量的1/10），并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测，并相应地调整西罗莫司剂量。他克莫司：泊沙康唑可导致他克莫司 （0.05 mg/kg单剂量） 的Cmax和AUC值分别显著增加121%和358%。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血谷浓度， 并且依据此调整他克莫司的剂量。环孢菌素：在开始泊沙康唑治疗后， 泊沙康唑口服混悬液200mg每日1次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。 建议在开始泊沙康唑治疗时， 将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血谷浓度，并且依据此调整环孢菌素的剂量。2、CYP3A4底物

17泊沙康唑与CYP3A4底物，如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此，禁止泊沙康唑与这些药物联用。3、通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）口服泊沙康唑重复剂量给药（每日1次口服混悬液50、100、200 mg，连续13天）辛伐他汀 （40mg单剂量） 的Cmax和AUC平均分别增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。 增加血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑 与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用。4、麦角生物碱大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。因此，禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。5、通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。口服泊沙康唑重复剂量给药（每日 2次口服混悬液200 mg，持续7天）分别增加静脉给药时咪达唑仑（0.4mg单剂量）Cmax和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混悬液400mg，持续7天，分别增加静脉给药时咪达唑仑Cmax和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次剂量分别增加口服咪达唑仑 （2mg口服单剂量）Cmax和AUC的2.2倍和4.5倍。 另外， 同时服用期间口服泊沙康唑（200mg或400mg口服混悬液）可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约3-4小时延长至8-10小时。 而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（例如，阿普唑仑、三唑仑）联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。 必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物的剂量。6、抗HIV药物因为HIV蛋白酶抑制剂为CYP3A4底物，预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。 健康受试者中， 口服泊沙康唑重复剂量给药 （每日2次口服混悬液400 mg，连续7天）分别平均增加阿扎那韦（每日1次300 mg，连续7天）的Cmax和AUC2.6倍和3.7倍。健康受试者中，当服用利托那韦（每日1次300 mg阿扎那韦加100 mg利托那韦，连续7天）作为辅助疗程时，口服泊沙康唑重复给药（每日2次口服混悬液400 mg，连续7天）分别较小程度平均增加阿扎那韦 Cmax和AUC1.5倍和2.5倍。与泊沙康唑同时服用期间，建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂（CYP3A4酶作用物）相关的不良事件和毒性。依法韦仑： 依法韦仑可诱导UDP-葡萄糖醛酸酶， 并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。

18400 mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的45%和50%。 除非获益超过风险， 否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。利托那韦和阿扎那韦：利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢，而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间， 应该频繁监测不良反应和毒性，并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。福沙那韦： 合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。 如要求同时服用， 建议密切监测突破性真菌感染。 福沙那韦 （700 mg每日2次， 连续10天） 重复给药分别降低了泊沙康唑（第1天口服混悬液每日1次200 mg ，第二天口服混悬液每日2次200 mg，然后连续8天口服混悬液每日2次400 mg）Cmax和AUC的21%和23%。7、利福布汀利福布汀可诱导UDP-葡萄糖醛酸酶，利福布汀300mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的43%和49%。利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此，利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀Cmax和AUC分别升高31%和72%。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。然而，如果需要联合用药，由于利福布汀血浆浓度会升高，推荐对突破性真菌感染进行密切监测， 并且频繁监测全血计数和不良反应（例如，葡萄膜炎、白细胞减少症）。8、苯妥英苯妥英可诱导UDP-葡萄糖醛酸酶，苯妥英200mg每日1次分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的41%和50%。 苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此， 苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。 除非对患者的获益超过风险， 否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而，如果需要联合用药，推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测，频繁监测苯妥英浓度，并且考虑降低苯妥英的剂量。9、长春生物碱大多数长春生物碱（例如长春新碱和长春碱）都是CYP3A4底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关（参见

）。泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高， 从而导致神经毒性和其他严重不良反应。 因此，使用长春生物碱， 包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时， 可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。10、通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高 （例如， 维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在联合治疗期间，建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。11、地高辛

19在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中，报告地高辛血浆浓度升高。因此，在联合治疗期间，建议对地高辛的血浆浓度进行监测。12、格列吡嗪10mg单剂量格列吡嗪对泊沙康唑的Cmax和AUC没有临床显著影响。 尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时， 不需要对格列吡嗪进行剂量调整， 不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。13、齐多夫定（AZT） 、拉米夫定（3TC）和茚地那韦临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时， 未观察到齐多夫定、 拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此，与这些药物同时服用不要求剂量调整。

尚无泊沙康唑注射液药物过量的经验。在临床试验期间，部分患者接受最大剂量每日 1600 mg 的泊沙康唑口服混悬液治疗，这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异。此外，1 名患者出现了意外过量用药，该患者服用 1200 mg，每日 2 次，为期 3 天。研究者未发现药物相关的不良事件。泊沙康唑无法通过血液透析清除。

泊沙康唑注射液在患者中的药代动力学和安全性研究 5520 是一项评估泊沙康唑注射液药代动力学性质、 安全性和耐受性的非比较、多中心研究。研究 5520 总共有 279 例患者参加，其中包括 268 例接受泊沙康唑注射液患者。组0 的目的是评价通过中心静脉通路单次给药泊沙康唑注射液时的耐受性；组 1 和组 2 受试者人群包括急性髓细胞白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS） 、最近接受化疗并已发生或预期将发生明显的中性粒细胞减少受试者。组 1 和组 2 评价了两个不同的给药组：第 1 天 200mg 每日两次，随后 200mg 每日一次（组 1）和第 1 天 300mg 每日两次、随后 300mg 每日一次（组 2）。组 3 受试者人群包括：1）最近接受化疗、并已经发生或预期将发生明显中性粒细胞减少的急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者；或 2）接受造血干细胞移植、正接受免疫抑制疗法预防或治疗移植物抗宿主病的患者。 这类患者以前已经在泊沙康唑口服混悬液关键性对照临床试验中进行过研究。 根据组1 和组 2 的药代动力学和安全性结果，组 3 中的所有受试者的给药剂量为第 1 天接受 300mg 两次、随后 300mg 每日一次。

20全部受试者人群的平均年龄为 51 岁（范围=18-82 岁） ，95%为白种人，主要种族为非西班牙或拉丁裔（92%），55%为男性。在进入研究时，155 例受试者（65%）治疗的主要疾病为急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征，82 例受试者 （35%） 为造血干细胞移植。全部组 1 和组 2 受试者在第 1 天以及第 14 天稳态时、 组3 受试者亚组在第 10 天采集系列药代动力学样品。系列药代动力学分析显示 94%的使用 300mg 每日一次剂量治疗受试者获得的稳态 Cav 介于 500-2500ng/mL 之间【Cav 为按照 AUC/给药间隔（24 小时）计算的稳态时泊沙康唑的平均浓度】 ，这是在泊沙康唑口服混悬液药代动力学/药效学（PK/PD） 考虑基础上选择的暴露剂量目标。 接受每日一次300mg 泊沙康唑治疗的患者平均稳态 Cav 达到 1500ng/mL。泊沙康唑注射液中国药代动力学研究总结120 研究是一项多中心、2 个亚组，旨在中国侵袭性真菌感染（IFI）高危受试者中评价泊沙康唑注射液的药代动力学和安全性特征， 并与既往泊沙康唑口服混悬液和肠溶片研究中确定的药物暴露量和安全性进行桥接的临床试验。研究入组了 70 例因急性髓性白血病（AML）接受化疗后的中性粒细胞减少的中国受试者。 受试者接受泊沙康唑注射液治疗， 第一天300 mg，每日 2 次给药；从第二天开始 300 mg 每日 1 次给药至第 10 天；之后继续静脉输注 300 mg 每日 1 次给药或转成口服混悬液 200mg 每日 3 次给药，最多给药至第 28 天（根据医生的判断） 。入组的前 30名受试者被分配到亚组 1，后 40 名受试者被分配到亚组 2。在第 10 天稳态时采集亚组1 受试者的连续药代动力学样本，在达稳态前及达到稳态这一阶段中指定日期的给药前采集所有 70 名受试者的稀疏药代动力学样本。根据平均 Cmin 浓度， 计算70 例可评价受试者的预测平均浓度 （pCavg） 。 所有受试者的 pCavg 均高于 500 ng/ml；26/70（37.1%）、22/70（31.4%）和 22/70（31.4%）受试者的pCavg 分别在 500-2500 ng/ml、2500-3650 ng/ml 和>3650 ng/ml 范围内。 受试者的稳态 pCavg为 3127 ng/ml。试验 111 是一项在 18 例健康中国成年男性及女性受试者中进行的随机、开放性、单次给药、 三个阶段 （A：300mg 泊沙康唑肠溶片空腹给药；B：300mg 泊沙康唑注射液空腹静脉输注给药；C:300mg 泊沙康唑肠溶片高脂早餐后给药）交叉设计的临床试验。主要目的之一是在健康中国受试者中评价泊沙康唑注射液在空腹状态下单次给药的药代动力学特征。本研究发现泊沙康唑静脉输注给药 300mg 后，Tmax 与输注结束时间重合。泊沙康唑在体内广泛地分布，分布体积为 186L。泊沙康唑的半衰期为 25.76 小时。Cmax 和 AUC0-inf 的几何均值（%CV）分别为 3999 ng/mL（28.5%）和 59925 hr*ng/mL（36.2%）。泊沙康唑口服混悬液的临床研究总结1、泊沙康唑口服混悬液预防曲霉菌和念珠菌感染

21在重度免疫系统缺陷导致风险增加的患者中进行了 2 项关于泊沙康唑预防侵袭性真菌感染（IFIs）的随机、对照研究。第 1 项研究（口服混悬液研究 1）是在出现移植物抗宿主病（GVHD）的同种异体造血干细胞移植（HSCT）受体中比较泊沙康唑口服混悬液（200 mg，每日 3 次）与氟康唑胶囊（400 mg，每日 1 次）预防侵袭性真菌感染的随机化、双盲临床试验。使用复合终点， 包括经过确证/很可疑的侵袭性真菌感染、 死亡或使用全身抗真菌治疗对预防有效性进行评估（患者可能满足 1 个以上的标准） 。这项试验在研究治疗结束后7 天以及随机分组后 16 周对所有患者进行评估。 在2 个治疗组之间， 平均治疗持续时间相似 （泊沙康唑和氟康唑治疗组分别为 80 天和 77 天） 。表 10 中显示了口服混悬液研究 1 的结果。表 10：在所有接受随机分组的造血干细胞移植（HSCT）和移植物抗宿主病（GVHD）患者中进行的关于预防侵袭性真菌感染的设盲临床研究的结果：口服混悬液研究 1泊沙康唑 氟康唑n = 301 n = 299治疗结束后7天临床失败* 50 （17%） 55 （18%）

经过确证/可疑的侵袭性真菌感染 7 （2%） 22 （7%）（曲霉菌） 3 （1%） 17 （6%）（念珠菌） 1 （< 1%） 3 （1%）（其它） 3 （1%） 2 （1%）所有死亡 22 （7%） 24 （8%）死亡前经过确证/可疑的真菌感染 2 （< 1%） 6 （2%）SAF† 27 （9%） 25 （8%）直至第16周临床失败*‡ 99 （33%） 110 （37%）

经过确证/可疑的侵袭性真菌感染 16 （5%） 27 （9%）（曲霉菌） 7 （2%） 21 （7%）（念珠菌） 4 （1%） 4 （1%）（其它） 5 （2%） 2 （1%）所有死亡 58 （19%） 59 （20%）死亡前经过确证/可疑的真菌感染 10 （3%） 16 （5%）SAF† 26 （9%） 30 （10%）无事件失访§ 24 （8%） 30 （10%）* 患者可能满足 1 个以上的失败定义标准。† 根据试验方案的定义（经验性/IFI 使用大于连续 4 天）确定使用全身抗真菌治疗（SAF）的标准。‡ 95% 置信区间（泊沙康唑-氟康唑）=（-11.5%，+3.7%）。§ 失访 （在112 天内未接受观察） 并且未满足另一项临床失败终点的患者。 这些患者被视为失败。第 2 项研究（口服混悬液研究 2）是一项在因急性髓细胞性白血病或骨髓增生异常综合症而接受细胞毒化疗的中性粒细胞减少症患者中，比较泊沙康唑口服混悬液（200mg，每日 3 次） 、氟康唑混悬液（400 mg，每日 1 次）或伊曲康唑口服溶液（200 mg，

药理作用

泊沙康唑为三唑类抗真菌药，通过抑制真菌细胞膜中负责将羊毛甾醇转化为麦角甾醇的细胞色素 P-450 依赖的羊毛甾醇 14α-脱甲基酶， 阻断真菌细胞膜中的关键组分麦角甾醇的合成， 导致细胞膜中甲基化甾醇前体积聚和麦角甾醇耗竭， 从而削弱真菌细胞膜的结构和功能。这可能是泊沙康唑的抗真菌活性机理。

在体外试验和临床感染中， 泊沙康唑显示对曲霉菌和念珠菌的大多数分离株有活性。

已发现临床分离株对泊沙康唑的敏感性下降。 耐药性的主要机制为获得了目标蛋白CYP51 中的置换。预防性使用泊沙康唑和氟康唑期间， 采集咽拭子标本观察到对泊沙康唑敏感性下降的白色念珠菌和光滑念珠菌临床分离株， 提示有发生耐药性的可能。 这些分离株也显示对其它氮杂茂环药物的敏感性下降， 提示氮杂茂环药物之间存在交叉耐药性。 这一发现的临床意义尚不清楚。

EUCAST 确定了从获得性耐药性分离株中区分野生型菌群的泊沙康唑 ECOFF 值。

• 黄曲霉：0.5 mg/L• 烟曲霉：0.25 mg/L• 构巢曲霉：0.5 mg/L• 黑曲霉：0.5 mg/L• 土曲霉：0.25 mg/L目前设定曲菌属临床折点的资料尚不足，ECOFF 值不等于临床折点。

EUCAST 泊沙康唑 MIC 折点[敏感（S） ；耐药（R）]• 白念珠菌：S ≤0.06 mg/L，R >0.06 mg/L• 热带念珠菌：S ≤0.06 mg/L，R >0.06 mg/L

25• 近平滑念珠菌：S≤0.06 mg/L，R >0.06 mg/L

联合使用抗真菌治疗应不会降低泊沙康唑或者其它治疗的有效性； 但是目前没有临床证据表明联合治疗能够提供叠加获益。毒理研究

泊沙康唑 Ames 试验、 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、 中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠给予高达 180 mg/kg（健康志愿者每日 2 次口服 400 mg 混悬液稳态血浆浓度的 1.7 倍）或雌性大鼠给予高达 45 mg/kg（健康志愿者每日 2 次口服 400 mg 混悬液稳态血浆浓度的 2.2 倍）泊沙康唑时，未见对生育力的影响。妊娠大鼠于器官生成期（妊娠第 6 天至第 15 天）经口给予泊沙康唑≥ 27 mg/kg（健康志愿者每日 2 次口服 400 mg 混悬液稳态血浆浓度的≥1.4 倍），可导致母体毒性（摄食减少和体重增长减少）和子代骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失） 。大鼠未见母体毒性和子代骨骼畸形剂量（未见影响剂量）为9 mg/kg（健康志愿者每日 2 次口服 400 mg 混悬液稳态血浆浓度的 0.7 倍） 。妊娠兔于器官生成期（妊娠第7 天至第 19 天）给予泊沙康唑剂量高达 80 mg/kg（健康志愿者每日 2 次口服 400 mg 混悬液稳态血浆浓度的 5 倍） ，未见畸形。兔未见影响剂量为 20 mg/kg；40 mg/kg 和 80 mg/kg（临床暴露量的 3 倍和 5倍） 剂量可致吸收胎增加；80 mg/kg 剂量给药的雌性兔可见体重增长减少和产仔数减少。在大鼠中进行了生殖、 围产期和产后发育研究。 当暴露量低于人体治疗剂量时， 泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、 平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖毒性与给药影响甾体激素的生成有关。

在为期 2 年给予高于临床剂量泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中， 未见与给药相关的肿瘤。 在一项2 年致癌性试验中， 大鼠经口给予泊沙康唑剂量高达20 mg/kg（雌性）或 30 mg/kg（雄性） ，根据摄入高脂膳食（口服混悬液400 mg 每日 2 次给药方案）的健康志愿者中的稳态 AUC 计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的 3.9 或 3.5 倍。在小鼠试验中，经口给药剂量高达每日 60 mg/kg，暴露量为每日 2 次口服 400 mg 混悬液方案的 4.8 倍。

泊沙康唑是一种唑类抗真菌药物。剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（MDS）接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD）造血干细胞移植（HSCT）受体患者参加的临床研究中，给予泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学 -药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（Cavg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表13） 。较低的Cavg 可能与治疗失败的风险增加有关，即停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染。表13：在预防临床试验中泊沙康唑口服混悬液暴露量分析（Cavg）AML/MDS中预防性应用* 移植物抗宿主病中预防性应用†

27

Cavg范围（ng/mL） 治疗失败‡（%）Cavg范围（ng/mL） 治疗失败‡（%）第1四分位 90-322 54.7 22-557 44.4第2四分位 322-490 37.0 557-915 20.6第3四分位 490-734 46.8 915-1563 17.5第4四分位 734-2200 27.8 1563-3650 17.5Cavg=稳态时测定的泊沙康唑平均血浆浓度*急性髓细胞白血病 （AML） 或骨髓增生异常综合征 （MDS） 接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者†伴有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）受体‡定义为停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染一般药代动力学特征健康志愿者和患者单次给药泊沙康唑注射液200mg和300mg后，药代动力学参数与给药剂量成正比。 健康志愿者和患者单次给药泊沙康唑注射液后平均药代动力学参数见表14。表14：第1天给予泊沙康唑注射液后健康志愿者（通过外周静脉通路静脉输注30分钟）和患者（通过中心静脉通路静脉输注90分钟）平均药代动力学参数（%CV）总结剂量 (mg) n AUC0-∞(ng·hr/mL)AUC0-12(ng·hr/mL)Cmax(ng/mL)t1/2(hr)CL(L/hr)健康志愿者200 9 35400 (50) 8840 (20) 2250 (29) 23.6 (23) 6.5 (32)300 9 46400 (26) 13000 (13) 2840 (30) 24.6 (20) 6.9 (27)患者 200 30 N/D 5570 (32) 954 (44) N/D N/D300 22 N/D 8240 (26) 1590 (62) N/D N/DAUC0-∞=0～无穷时血浆浓度-时间曲线下面积；AUC0-12=第1天第一次给药后0～12小时血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax=观察到的最高血浆浓度；t½=清除半衰期；CL=总体清除率；N/D =未确定表15显示患者第1天两次给予泊沙康唑注射液300mg、 随后每日一次给予300mg共10天或14天的泊沙康唑药代动力学参数。表15∶给予泊沙康唑注射液（300mg）后系列药代动力学可评价患者的药代动力学参数算术均数（%CV）*天 N Cmax(ng/mL)Tmax†(hr)AUC0-24(ng·hr/mL)Cav(ng/mL)Cmin(ng/mL)10/14 49 3280 (74) 1.5 (0.98-4.0) 36100 (35) 1500 (35) 1090 (44)AUC0-24 =超过给药间隔时间（24小时）的血浆浓度-时间曲线下面积（药-时曲线下面积）；Cav=时间-平均浓度（即AUC0-24/24h）；Cmin=受试者在试验方案规定的当天接受泊沙康唑给药前即刻波谷泊沙康唑水平（波谷浓度）；Cmax=观察到的最高血浆浓度（达峰浓度）；CV=变异系数，以百分比（%）表示；天=治疗研究天数；Tmax=观察到最高血浆浓度的时间（达峰时间）。* 第1天给药两次后每日一次给药300mg，时间在90分钟以上† 中位数（最小值-最大值）分布∶静脉给予泊沙康唑后，泊沙康唑的平均分布容积为261 L，不同试验和剂量间的范围在226-295L之间。

28泊沙康唑与人血浆蛋白质高度结合（＞98.0%） ，主要与血清白蛋白相结合。

泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。 在循环代谢产物中， 大部分为通过UDP 葡萄糖醛酸化作用 （2 相酶） 形成的葡萄糖醛酸结合物。 泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450 介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17%。泊沙康唑主要通过 UDP 葡萄糖醛酸化（2 相酶）进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）外排作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。泊沙康唑口服混悬液或早期片剂处方临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的药物汇总可参见表 16。表 16：在健康志愿者中，联合用药对泊沙康唑的影响总结联用药物（假定相互作用机制）联用药物剂量/方案泊沙康唑剂量/方案对泊沙康唑生物利用度的影响平均Cmax的变化（估计比值*；估计比值的90%置信区间）平均AUC的变化（估计比值*；估计比值的90%置信区间）依法韦仑 （UDP-G诱导）400 mg 每日1次× 10天和20天400 mg（口服混悬液）每日2次 × 10天和20天↓45%（0.55；0.47-0.66）↓ 50%（0.50；0.43-0.60）福沙那韦（原理尚不清楚）700mg每日2次x10天第1天200mg每日一次，第2天200mg每日两次，然后400mg每日两次x8天↓21%0.79 (0.71-0.89)↓23%0.77 (0.68-0.87)利福布汀（UDP-G诱导）300 mg每日1次× 17天200 mg（片剂）每日1次× 10天†↓ 43%（0.57；0.43-0.75）↓ 49%（0.51；0.37-0.71）苯妥英（UDP-G诱导）200 mg每日1次× 10天200 mg（片剂）每日1次× 10天†↓ 41%（0.59；0.44-0.79）↓ 50%（0.50；0.36-0.71）* 估计比值是联用药物加泊沙康唑与泊沙康唑单药治疗的Cmax或AUC的比值。†使用的片剂为无聚合物的非商品化片剂配方。对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明， 泊沙康唑主要为CYP3A4抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效CYP3A4抑制剂，证据为咪达唑仑的AUC升高5倍以上。 因此， 泊沙康唑可导致主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表17。表17：在健康志愿者和患者中，泊沙康唑对联合用药的影响总结联用药物 联用药物剂量/ 泊沙康唑剂量/方 对联用药物的生物利用度的影响

密闭，2℃～8℃保存。

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