泊沙康唑肠溶片

泊沙康唑肠溶片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：泊沙康唑肠溶片英文名称：Posaconazole Enteric-coated Tablets汉语拼音：Boshakangzuo Changrongpian

本品主要成份：泊沙康唑。本品化学名称： 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基 )四氢化 -5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基 )-3- 呋喃 ] 甲氧基 ] 苯基 ]-1- 哌嗪基 ] 苯基 ]-2-[(1S,2S)-1- 乙基 -2- 羟丙基 ]-2,4- 二氢 -3H-1,2,4-三唑-3-酮

分子式: C37H42F2N8O4分子量: 700.8辅料： 羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、 微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 二氧化硅、 交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、欧巴代 II 黄色（含聚乙烯醇、聚乙二醇 3350、二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄）

本品为薄膜包衣片，一面刻有“100”字样，除去包衣后显类白色。

1、治疗侵袭性曲霉病

本品用于成人患者的侵袭性曲霉病的治疗。2、预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染本品适用于预防 13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者， 例如接受造血干细胞移植 （HSCT） 后发生移植物抗宿主病 （GVHD）的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

100mg

1、泊沙康唑肠溶片的剂量和用法

表 1：泊沙康唑肠溶片的用药剂量适应症 剂量和治疗持续时间治疗侵袭性曲霉病 负荷剂量：第 1 天一日 2 次，每次 300mg（100mg 肠溶片 3片） 。维持剂量： 第2 天开始， 每日1 次， 每次300mg（100mg 肠溶片 3 片） 。推荐总疗程6-12 周。注射液和肠溶片间可进行剂型转换。 剂型转换时不需采用负荷剂量。预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染负荷剂量：第 1 天一日 2 次，每次 300mg（100mg 肠溶片 3片） 。维持剂量： 第2 天开始， 每日1 次， 每次300mg（100mg 肠溶片 3 片） 。疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。2、泊沙康唑肠溶片的重要用法须知 由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液的用药剂量不同，两个剂型不可互换使用。应遵循泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液的特定用法用量说明进行处方。 泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用。 泊沙康唑肠溶片可以与或不与食物同服。 泊沙康唑治疗口咽念珠菌病的用法请参见泊沙康唑口服混悬液的说明书。 在禁食和进食条件下，泊沙康唑肠溶片比泊沙康唑口服混悬液的血浆药物暴露剂量高。 应使用泊沙康唑肠溶片治疗侵袭性曲霉病， 泊沙康唑肠溶片是预防适应症的优选口服剂型。 严重腹泻或呕吐患者服用泊沙康唑肠溶片时应该严密监控突破性真菌感染。3、肾功能不全患者的剂量调整肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响。 因此， 在轻度至重度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。单次服用 400 mg 口服混悬液后，轻度（eGFR：50- 80 ml/min/1.73 m2，n = 6）或中度（eGFR：20-49 ml/min/1.73 m2，n = 6）肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此在轻度至中度肾功能不全患者中，不需要进行剂量调整。 在重度肾功能不全患者（eGFR：< 20 ml/min/1.73 m2）中，平均血浆暴露水平（AUC）与肾功能正常的患者（eGFR：> 80 ml/min/1.73 m 2）相似；然而与其他肾功能不全组（变异系数<40％）相比，重度肾功能不全患者中 AUC 估计值范围存在较高的变异性（变异系数=96％） 。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片， 但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。4、肝功能不全患者的剂量调整：在轻度（Child-Pugh A 级，N = 6） 、中度（Child-Pugh B 级，N = 6）或重度（Child-Pugh C 级，N = 6）肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液 400 mg 后，平均AUC 与肝功能正常的受试者（N = 18 ）相比分别升高 43％、27％和 21％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度或重度肝功能不全患者中，平均Cmax 分别升高 1％、升高 40％和降低 34％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率（CL/F）分别下降 18％、36％和 28％。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期（t1/2）分别为 27 小时、39小时、27 小时和 43 小时。在轻度至重度肝功能不全（Child-Pugh A、B 或 C 级）患者中，不建议对本品进行剂量调整。 以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片， 但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。5、性别在男性和女性中， 泊沙康唑的药代动力学相似。 不需要根据性别对本品进行剂量调整。6、人种泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。 不需要根据人种对本品进行剂量调整。7、体重泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于 120kg 的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，因此在体重超过 120kg 的患者建议密切监测突破性真菌感染。

1、 严重不良反应和其他重要不良反应下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论： 过敏反应。 心律失常和QT间期延长。 肝毒性。2、 临床试验经验因为临床试验在各种不同条件下开展， 不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较， 并且不能代表临床实践中的实际发生率。 在临床试验中， 报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片治疗曲霉菌感染的临床研究经验一项比较泊沙康唑和伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的有效性和安全性的随机、双盲、活性对照临床研究（曲霉病治疗研究 1）评估了泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片的安全性。共纳入 575 例患有确诊、临床诊断和拟诊侵袭性曲霉病的患者（泊沙康唑组 288例，伏立康唑组 287 例）。泊沙康唑的中位治疗持续时间为 67 天，伏立康唑的中位治疗持续时间为 64 天，两个治疗组中均有 55%至 60%的受试者以静脉制剂开始治疗。两个治疗组中， 初始静脉治疗的中位持续时间 （改用口服治疗或停止或完成研究治疗之前）均为 9 天。表 2 列出了曲霉病治疗研究 1 中任一治疗组中发生率≥10%的治疗期间不良反应。33.9%的受试者报告了导致治疗中止的不良反应。最常报告的导致治疗中止的不良反应（> 2%的受试者） 包括泊沙康唑组的感染性休克、呼吸衰竭和支气管肺曲霉病，伏立康唑组的感染性休克和急性髓系白血病。表 2. 泊沙康唑治疗侵袭性曲霉病研究 1：报告的治疗期间出现不良反应的受试者数量（%）：发生率至少为 10%系统器官分类首选术语泊沙康唑注射液或肠溶片（N = 288）, n （%）伏立康唑注射液或口服制剂（N = 287）, n （%）血液及淋巴系统疾病贫血 25 （8.7） 29 （10.1）发热性中性粒细胞减少症 42 （14.6） 38（13.2）胃肠系统疾病腹痛 29 （10.1） 24 （8.4）便秘 32 （11.1） 23 （8.0）腹泻 52 （18.1） 52 （18.1）恶心 65 （22.6） 51 （17.8）呕吐 52 （18.1） 39 （13.6）全身性疾病及给药部位反应外周水肿 32 （11.1） 24 （8.4）发热 81 （28.1） 72 （25.1）感染及侵染类疾病感染性肺炎 36 （12.5） 26 （9.1）各类检查丙氨酸氨基转移酶升高 42 （14.6） 37 （12.9）天门冬氨酸氨基转移酶升高 38 （13.2） 36 （12.5）血碱性磷酸酶升高 21 （7.3） 29 （10.1）代谢及营养类疾病低钾血症 82 （28.5） 49 （17.1）低镁血症 29 （10.1） 18 （6.3）各类神经系统疾病头痛 35 （12.2） 25 （8.7）呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽 30 （10.4） 24 （8.4）鼻衄 32 （11.1） 17 （5.9）泊沙康唑治疗组中最常报告的不良反应为发热（28%）、低钾血症（28%）和恶心（23%）。泊沙康唑肠溶片预防适应症临床试验经验泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230名参加临床研究的患者中予以评价。患者入组参加了一项泊沙康唑肠溶片用于预防真菌感染的非比较性药代动力学和安全性试验（肠溶片研究1）。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、移植物抗宿主病（GVHD）和造血干细胞移植（HSCT）。全部患者人群62%为男性， 平均年龄为51岁 （范围19-78岁） ，17%≥65岁，93%为白种人，16%为西班牙裔。给予泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20名患者每日接受200mg剂量、210名患者每日接受300mg剂量（每组第1天均给药两次）。表3表示在泊沙康唑肠溶片研究中，每日剂量300mg治疗的患者观察到的发生率≥10%的治疗相关不良反应。表3：泊沙康唑肠溶片研究1：每日剂量300mg治疗的受试者报告的治疗相关不良反应数量（%）：发生率最少10%系统器官分类首选术语 泊沙康唑肠溶片（300mg）（n=210）报告任何不良反应的受试者 201 (99)血液及淋巴系统疾病贫血 22 (10)血小板减少症 29 (14)胃肠系统疾病腹痛 23 (11)便秘 20 (10)腹泻 61 (29)恶心 56 (27)呕吐 28 (13)全身性疾病及给药部位各种情况乏力 20 (10)寒战 22 (10)粘膜炎症 29 (14)外周水肿 33 (16)发热 59 (28)代谢及营养类疾病低钾血症 46 (22)低镁血症 20 (10)各类神经系统疾病头痛 30 (14)呼吸、胸及纵隔疾病咳嗽 35 (17)鼻出血 30 (14)皮肤及皮下组织类疾病皮疹 34 (16)血管与淋巴管类疾病高血压 23 (11)使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告（＞25%）的不良反应为腹泻、发热和恶心。导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心（2%）。泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。 其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、 参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、 参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者， 以及参加其他适应症研究的443名患者。 这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71%为男性，平均年龄为42岁（范围为8～84岁，6%的患者≥ 65岁，1%的患者< 18 岁），64%为白人，16%为西班牙裔，36%非白人人种（包括14%的黑人）。171名患者接受了≥ 6个月的泊沙康唑治疗， 其中58名患者接受了≥ 12个月的泊沙康唑治疗。表4显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10％的治疗中出现的不良反应。表5显示了口咽念珠菌病 （OPC）/难治性口咽念珠菌病 （rOPC） 研究中发生率至少为10％的治疗中出现的不良反应。

在2项随机、 比较性预防研究中 （口服混悬液研究1和2） ， 在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200 mg（每日3次）方案与氟康唑400 mg（每日1次）或伊曲康唑200 mg（每日2次）方案的安全性进行了比较。预防临床研究中最频繁报告的不良反应（> 30%）包括发热、腹泻和恶心。预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关， 具体包括恶心（2%）、呕吐（2%）和肝酶升高（2%）。表 4：泊沙康唑口服混悬液研究 1 和研究 2 报告的治疗中出现不良反应的随机受试者数量（%） ：泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为10%（汇总预防安全性分析）系统器官分类首选术语泊沙康唑（n = 605）氟康唑（n = 539）伊曲康唑（n = 58）报告任何不良反应的受试者 595（98） 531（99） 58（100）全身–全身疾病发热头痛274（45）171（28）254（47）141（26）32（55）23（40）寒颤疲劳腿部水肿122（20）101（17）93（15）87（16）98（18）67（12）17（29）5（9）11（19）厌食头晕92（15）64（11）94（17）56（10）16（28）5（9）水肿无力54（9）51（8）68（13）52（10）8（14）2（3）一般心血管疾病高血压低血压106（18）83（14）88（16）79（15）3（5）10（17）血液及淋巴系统疾病贫血中性粒细胞减少症149（25）141（23）124（23）122（23）16（28）23（40）生殖系统和乳房疾病阴道出血* 24（10） 20（9） 3（12）胃肠系统疾病腹泻恶心呕吐腹痛便秘消化不良256（42）232（38）174（29）161（27）126（21）61（10）212（39）198（37）173（32）147（27）94（17）50（9）35（60）30（52）24（41）21（36）10（17）6（10）心率及节律疾病心动过速 72（12） 75（14） 3（5）感染性疾病咽炎 71（12） 60（11） 12（21）肝脏及胆道系统疾病胆红素血症 59（10） 51（9） 11（19）代谢性及营养类疾病低钾血症低镁血症高血糖症低钙血症181（30）110（18）68（11）56（9）142（26）84（16）76（14）55（10）30（52）11（19）2（3）5（9）肌肉骨骼系统疾病肌肉骨骼疼痛关节痛背痛95（16）69（11）63（10）82（15）67（12）66（12）9（16）5（9）4（7）血小板、出血和凝血障碍血小板减少症瘀点175（29）64（11）146（27）54（10）20（34）9（16）精神疾病失眠 103（17） 92（17） 11（19）呼吸系统疾病咳嗽呼吸困难鼻衄146（24）121（20）82（14）130（24）116（22）73（14）14（24）15（26）12（21）皮肤及皮下组织类疾病皮疹瘙痒113（19）69（11）96（18）62（12）25（43）11（19）* 根据男性/女性患者人数计算性别特异性不良事件的百分比。

） 心脏：尖端扭转型室性心动过速（参见

） 血管：肺栓塞 胃肠系统：胰腺炎 肝胆系统：肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸 肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭

在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。在预防研究中， 肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准 （CTC）0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表6。表6：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2，肝功能检查结果从基线期的CTC 0、1或2度变为3或4度发生变化的患者人数（％）*泊沙康唑口服混悬液研究 1实验室参数 泊沙康唑（n = 301） 氟康唑（n = 299）天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 11/266（4） 13/266（5）丙氨酸氨基转移酶（ALT） 47/271（17） 39/272（14）胆红素 24/271（9） 20/275（7）碱性磷酸酶 9/271（3） 8/271（3）泊沙康唑口服混悬液研究 2泊沙康唑（n = 304） 氟康唑/伊曲康唑（n =298）天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 9/286（3） 5/280（2）丙氨酸氨基转移酶（ALT） 18/289（6） 13/284（5）胆红素 20/290（7） 25/285（9）碱性磷酸酶 4/281（1） 1/276（<1）*从基线期的 0 至 2 度变为研究期间的 3 或 4 度。这些数据表示为 X/Y 形式，其中 X表示满足所示标准的患者人数， 而Y 表示具有基线期观察和至少 1 次基线后观察结果的患者人数。CTC =通用毒性标准；AST =天冬氨酸氨基转移酶；ALT =丙氨酸氨基转移酶。

在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查（LFT）异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表7（部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常） 。表7：泊沙康唑口服混悬液研究：临床显著的实验室检查异常，不考虑基线值实验室检查 对照 难治泊沙康唑 氟康唑 泊沙康唑n = 557（%）n = 262（%）n = 239（%）ALT > 3.0 倍正常值上限 16/537（3） 13/254（5） 25/226（11）AST > 3.0 倍正常值上限 33/537（6） 26/254（10） 39/223（17）总胆红素 > 1.5 倍正常值上限 15/536（3） 5/254（2） 9/197（5）碱性磷酸酶 > 3.0 倍正常值上限 17/535（3） 15/253（6） 24/190（13）ALT =丙氨酸氨基转移酶；AST =天门冬氨酸氨基转移酶。

在曲霉病治疗研究1期间的任何时间，接受侵袭性曲霉病治疗的患者中出现临床显著LFT异常的患者人数参见表8（其中一些患者在开始研究药物之前就存在LFT异常） 。开始给与研究药物前出现的肝脏检查异常包括ALT（22%）、AST（13%） 和胆红素 （13%）。表8: 曲霉病治疗研究1: 肝功能测试的变化从基线值CTC0、1或2级到3或4级发生变化*的病人数量（%）实验室参数 泊沙康唑 n/N (%) 伏立康唑 n/N (%)AST 22/281 (8) 21/285 (7)ALT 29/281(10) 23/282 (8)胆红素 26/280 (9) 25/284 (9)碱性磷酸酶 12/282 (4) 20/284 (7)*在研究期间从基线时的 0 级到 2 级更改为 3 级或 4 级。 这些数据以 n/N 的形式呈现，其中 n 表示符合所示标准的患者人数，N 表示进行基线观察和至少一次基线后观察的患者人数。N = 具有 CTC 0、1 或 2 级基线值和至少一个基线后值的给定实验室测试的受试者数量。CTC = 常见毒性标准； AST=天冬氨酸氨基转移酶； ALT=丙氨酸氨基转移酶。3、上市后经验在上市后使用泊沙康唑期间发现了以下不良反应， 因为这些不良反应是由不确定规模的人群自发报告的，所以尚不能可靠地估计其发生频率。内分泌系统疾病：假性醛固酮增多症。

1、 过敏反应对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。2、 与西罗莫司联用禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。3、 与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长禁止本品与 CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致 QT间期延长 。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。4、 主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用， 例如： 阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。5、 与麦角生物碱联用泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

1、与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高。 临床疗效研究中， 对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病（包括死亡病例） 报告。 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。2、心律失常和QT间期延长某些唑类药物， 包括泊沙康唑在内会导致心电图QT间期延长。 另外， 使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示 QTc间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液400 mg ，每日2次，伴随高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者 （年龄为18- 85岁） 在12小时内采集的多重时间匹配心电图。在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc间期（Fridericia）平均值相对于基线的变化为-5 msec。在给予安慰剂的少数受试者（n = 16）中也发现QTc（F）间期减低（-3 msec）。安慰剂调整后的最大QTc（F）间期平均值相对于基线的变化< 0 msec（-8msec）。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现QTc（F）间期≥ 500 msec或QTc（F）间期与基线相比升高≥ 60 msec。可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长QTc间期和属于CYP3A4底物的药品联合使用。开始泊沙康唑治疗前应该尽可能纠正血钾、镁和钙。3、电解质紊乱在泊沙康唑治疗前和治疗过程中， 必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、 镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。4、肝毒性在临床试验中， 出现了肝脏不良反应 （例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎）。肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转，在某些情况下，在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病（例如血液系统恶性肿瘤）的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服溶液每日800 mg（400 mg，每日2次或200 mg，每日4次）治疗的受试者。在开始泊沙康唑治疗和治疗期间， 必须对肝功能检查进行评估。 对于泊沙康唑治疗期间出现肝功能检查异常的患者， 必须对发生更重度的肝损伤进行监测。 患者管理必须包括实验室肝功能评估（尤其是肝功能检查和胆红素）。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。5、肾功能不全由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液暴露量的变异性，必须密切监测严重肾功能不全患者的突破性真菌感染。6、与咪达唑仑联用本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。 必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。7、长春新碱毒性神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药， 包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱， 包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时， 可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。8、其他过敏反应尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。 在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。胃肠功能紊乱有关重度胃肠功能紊乱（如重度腹泻）患者中的药代动力学数据有限。在重度腹泻或呕吐患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。利福霉素抗菌药物（利福平、利福布汀）、特定的抗惊厥剂（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮）和依法韦仑在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降； 因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。对驾驶和操作机器能力的影响由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应（如头晕、嗜睡等）潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。

泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化进行代谢， 并且是p糖蛋白 （P-gp） 泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。除非对于患者的益处超过风险， 泊沙康唑一般应该避免与可能降低泊沙康唑血浆浓度的药物同时给药。如果必须给与此类药物，应该严密监控患者发生突破性真菌感染。泊沙康唑也是CYP3A4的强效抑制剂。因此泊沙康唑可以增加主要通过 CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。1、通过CYP3A4代谢的免疫抑制剂西罗莫司： 健康受试者中， 口服泊沙康唑重复剂量给药 （每日2次口服混悬液400 mg，持续16天），西罗莫司（2mg单剂量）的Cmax和AUC分别平均增加6.7倍和8.9倍。当服用西罗莫司的患者开始泊沙康唑治疗时，应该减少西罗莫司的剂量（例如：减少至当前剂量的1/10），并频繁监测西罗莫司全血谷浓度。开始给药之前、同时服用期间和泊沙康唑治疗终止时应进行西罗莫司浓度监测，并相应地调整西罗莫司剂量。他克莫司：泊沙康唑可导致他克莫司 （0.05 mg/kg单剂量） 的Cmax和AUC值分别显著增加121%和358%。在开始泊沙康唑治疗时，将他克莫司的剂量减至初始剂量的约三分之一。 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测他克莫司的全血浓度谷值， 并且依据此调整他克莫司的剂量。环孢菌素：在开始泊沙康唑治疗后， 泊沙康唑口服混悬液200mg每日1次可导致心脏移植患者的环孢菌素全血浓度升高。 建议在开始泊沙康唑治疗时， 将环孢菌素的剂量减至初始剂量的约四分之三。 在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素的剂量。2、CYP3A4底物泊沙康唑与CYP3A4底物，如匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。因此，禁止泊沙康唑与这些药物联用。3、通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）口服泊沙康唑重复剂量给药（每日1次口服混悬液50、100、200 mg，连续13天）辛伐他汀 （40mg单剂量） 的Cmax和AUC平均分别增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。 增加血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂浓度可能伴随横纹肌溶解症。禁止泊沙康唑与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂同时服用。4、麦角生物碱大多数麦角生物碱都是CYP3A4底物。泊沙康唑会导致麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。因此，禁止泊沙康唑与麦角生物碱联用。5、通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物泊沙康唑与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。口服泊沙康唑重复剂量给药（每日 2次口服混悬液200 mg，持续7天）分别增加静脉给药时咪达唑仑（0.4mg单剂量）Cmax和AUC的平均1.3倍和4.6倍。每日2次服用泊沙康唑口服混悬液400mg，持续7天，分别增加静脉给药时咪达唑仑Cmax和AUC的1.6倍和6.2倍。泊沙康唑2次剂量分别增加口服咪达唑仑 （2mg口服单剂量）Cmax和AUC的2.2倍和4.5倍。 另外， 同时服用期间口服泊沙康唑（200mg或400mg口服混悬液）可导致咪达唑仑的平均终末半衰期从约3-4小时延长至8-10小时。 而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。泊沙康唑与其他通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物（例如，阿普唑仑、三唑仑）联合用药会导致这些苯二氮卓类药物血浆浓度升高。 必须密切监测治疗患者是否发生由于通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。与泊沙康唑同时服用期间建议考虑调整通过CYP3A4代谢的苯二氮卓类药物的剂量。6、抗HIV药物因为HIV蛋白酶抑制剂为CYP3A4底物，预计泊沙康唑将提高这些抗逆转录病毒试剂的血浆水平。 健康受试者中， 口服泊沙康唑重复剂量给药 （每日2次口服混悬液400 mg，连续7天）分别平均增加阿扎那韦（每日1次300 mg，连续7天）的Cmax和AUC2.6倍和3.7倍。健康受试者中，当服用利托那韦（每日1次300 mg阿扎那韦加100 mg利托那韦，连续7天）作为辅助疗程时，口服泊沙康唑重复给药（每日2次口服混悬液400 mg，连续7天）分别较小程度平均增加阿扎那韦 Cmax和AUC1.5倍和2.5倍。与泊沙康唑同时服用期间，建议频繁监测与抗逆转录病毒试剂（CYP3A4酶作用物）相关的不良事件和毒性。依法韦仑：依法韦仑可诱导UDP-葡糖苷酶，并且显著降低泊沙康唑血浆浓度。400mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的45%和50%。 除非获益超过风险， 否则推荐避免依法韦仑与泊沙康唑联用。利托那韦和阿扎那韦：利托那韦和阿扎那韦通过CYP3A4代谢，而泊沙康唑会导致这些药物的血浆浓度升高。在与泊沙康唑联合使用期间， 应该频繁监测不良反应和毒性，并且对利托那韦和阿扎那韦进行剂量调整。福沙那韦： 合并使用福沙那韦和泊沙康唑可能导致泊沙康唑血浆浓度降低。 如要求同时服用， 建议密切监测突破性真菌感染。 福沙那韦 （700 mg每日2次， 连续10天） 重复给药分别降低了泊沙康唑（第1天口服混悬液每日1次200 mg ，第二天口服混悬液每日2次200 mg，然后连续8天口服混悬液每日2次400 mg）Cmax和AUC的21% 和23%。7、利福布汀利福布汀可诱导UDP-葡糖苷酶，利福布汀300mg每日1次可分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的43%和49%。利福布汀也通过CYP3A4代谢。因此，利福布汀与泊沙康唑联合用药会导致利福布汀Cmax和AUC分别升高31%和72%。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与利福布汀联用。 然而，如果需要联合用药，由于利福布汀血浆浓度会升高，推荐对突破性真菌感染进行密切监测， 并且频繁监测全血计数和不良反应（例如，葡萄膜炎、白细胞减少症）。8、苯妥英苯妥英可诱导UDP-葡糖苷酶，苯妥英200mg每日1次分别降低泊沙康唑Cmax和AUC的41%和50%。 苯妥英也通过CYP3A4代谢。因此， 苯妥英与泊沙康唑联合用药会导致苯妥英血浆浓度升高。除非对患者的获益超过风险，否则应避免泊沙康唑与苯妥英联用。然而，如果需要联合用药，推荐在与泊沙康唑联用时对突破性真菌感染进行密切监测，频繁监测苯妥英浓度，并且考虑降低苯妥英的剂量。9、胃酸抑制剂/中和剂泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，临床上未观察到对泊沙康唑药代动力学具有相关影响。泊沙康唑肠溶片与抗酸剂、H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂同时使用时，不需要调整泊沙康唑肠溶片的给药剂量。10、长春生物碱大多数长春生物碱（例如长春新碱和长春碱）都是CYP3A4底物。严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关（参见“注意事项”）。泊沙康唑可导致长春生物碱的血浆浓度升高， 从而导致神经毒性和其他严重不良反应。 因此，使用长春生物碱， 包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时， 可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。11、通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂泊沙康唑可能导致通过CYP3A4代谢的钙离子通道阻滞剂的血浆浓度升高 （例如， 维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平）。在联合治疗期间，建议频繁监测钙离子通道阻滞剂相关的不良反应和毒性。可能需要降低钙离子通道阻滞剂的剂量。12、地高辛在接受地高辛与泊沙康唑联合治疗的患者中，报告地高辛血浆浓度升高。因此，在联合治疗期间，建议对地高辛的血浆浓度进行监测。13、胃肠动力药甲氧氯普胺与泊沙康唑肠溶片同时给药不影响泊沙康唑的药代动力学。 在与甲氧氯普胺同时给药时，不需要调整泊沙康唑肠溶片给药量。14、格列吡嗪10mg单剂量格列吡嗪对泊沙康唑的Cmax和AUC没有临床显著影响。 尽管泊沙康唑与格列吡嗪联合用药时， 不需要对格列吡嗪进行剂量调整， 不过推荐对葡萄糖浓度进行监测。15、齐多夫定（AZT） 、拉米夫定（3TC）和茚地那韦临床研究显示当与泊沙康唑同时服用时， 未观察到齐多夫定、 拉米夫定和茚地那韦的临床显著影响。因此，与这些药物同时服用不要求剂量调整。

妊娠风险总结根据在动物数据中的发现， 给予妊娠妇女泊沙康唑后可能会对胎儿造成伤害。 在妊娠妇女中使用泊沙康唑的现有数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、 流产以及母体或胎儿不良后果的风险。 在动物生殖毒性研究中， 当器官形成期间给予妊娠大鼠口服泊沙康唑（给药剂量相当于健康志愿者每日 2次口服400mg泊沙康唑口服混悬液时泊沙康唑稳态血浆浓度的≥1.4倍） 时， 观察到骨骼畸形 （颅骨畸形和缺失肋骨） 和母体毒性（摄食减少和体重增长减少）。在器官形成期间给予妊娠兔口服泊沙康唑（剂量相当于每日2次口服400mg泊沙康唑口服混悬液暴露量的5倍），观察到雌性兔吸收胎增加、产仔数减少以及体重增长减少。 当剂量≥3倍的临床暴露量时导致这些兔的吸收胎增加 （参见

）。根据动物数据，应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。哺乳期妇女尚没有泊沙康唑分泌进入母乳、 泊沙康唑对母乳喂养婴儿的影响以及泊沙康唑对母乳分泌影响的数据。 泊沙康唑可排泄至哺乳大鼠的乳汁中。 当药物可排泄至动物乳汁中时，很可能该药物也将排泄至人乳中。 应考虑母乳喂养的发育和健康益处、母体对泊沙康唑的临床需求以及泊沙康唑和母体情况对母乳喂养儿童的潜在不良反应。生育力最大剂量180 mg/kg（暴露水平为人静脉给药300 mg的2.8倍） 或45 mg/kg（暴露水平为患者静脉给药300 mg 的3.4倍）的泊沙康唑分别对于雄性大鼠或雌性大鼠的生育力不存在任何影响。尚没有评估泊沙康唑对人类生育力的影响的临床经验。

预防适应症临床试验中，在 13～17 岁年龄组中证实了泊沙康唑口服混悬液以及泊沙康唑肠溶片的安全性和有效性。 充分并且良好对照的成人研究为泊沙康唑在这些人群中的使用提供了佐证。尚未确定泊沙康唑在13 岁以下（从出生至 12 岁）儿童患者中的安全性和有效性。共有 12 名 13 至 17 岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液每日 600 mg（200 mg，每日三次）剂量，以预防侵袭性真菌感染。这些小于 18 岁的患者中的安全性与成人相似。根据 10 名儿童患者中的药代动力学数据，这些患者和成人 （≥ 18 岁）中的稳态泊沙康唑浓度（Cavg）平均值相似。在涉及另一项适应症的研究中，共有 136 名 11 个月至小于 18 岁的患者接受泊沙康唑口服混悬液的治疗，每日总剂量不超过 18mg/kg，每日分三次使用， 约50%患者 （而非预先设定的90%患者） 达到了目标稳态泊沙康唑浓度 （Cavg）暴露在 500ng/mL 和小于 2500ng/mL 之间。

230 名用泊沙康唑肠溶片治疗的患者中，有 38 名患者（17%）大于 65 岁。年轻受试者和老年受试者的泊沙康唑肠溶片药代动力学类似。 老年患者和较年轻患者之间安全性方面没有观察到总体差异，因此不建议调整老年患者的给药量。在曲霉病治疗研究1中，随机分配至泊沙康唑注射液/肠溶片治疗组的288例患者中，85 （29%） 例患者≥65岁。 在这项研究中， 在老年患者和年轻患者之间没有观察到安全性的总体差异。在预防性临床试验中随机接受泊沙康唑口服混悬 液治疗的 605 名患者中，63 名（10％）患者的年龄≥ 65 岁。此外，在另一项适应症中接受≥每日 800 mg 泊沙康唑治疗的 48 名患者的年龄≥ 65 岁。在老年患者和年轻患者之间，泊沙康唑的安全性不存在总体差异。在年轻和老年（≥ 65岁）受试者中，泊沙康唑口服混悬液的药代动力学相似。在老年患者中，不需要根据年龄对本品进行剂量调整。在临床试验期间， 在老年和年轻受试者中的药代动力学和安全性没有总体差异， 但不能排除某些老年人的敏感性更大。

尚无泊沙康唑肠溶片药物过量的经验。在临床试验期间，部分患者接受最大剂量每日 1600 mg 的泊沙康唑口服混悬液治疗，这些患者出现的不良事件与较小剂量下观察到的结果没有差异。此外，1 名患者出现了意外过量用药，该患者服用泊沙康唑口服混悬液 1200 mg，每日 2 次，为期 3 天。研究者未发现药物相关的不良事件。泊沙康唑无法通过血液透析清除。

泊沙康唑肠溶片桥接研究总结研究 5615 是一项非比较性多中心研究，旨在评估泊沙康唑肠溶片的药代动力学特性、安全性和耐受性。研究人群与之前关键性泊沙康唑口服混悬液入组的患者相似。 研究 5615 的药代动力学数据和安全性数据与口服混悬液的现有数据进行了桥接（包括有效性数据） 。5615 研究的受试者人群包括：1）近期曾接受化疗和已发生或预计将要发生严重中性粒细胞减少的 AML 或 MDS 患者，或 2）曾接受 HSCT 和为预防或治疗 GVHD 正在接受免疫抑制治疗的患者。本研究评估两个不同的给药组：第 1 天 200 mg 每日两次，之后 200 mg 每日一次（第 IA 部分） ；第1 天 300 mg 每日两次，之后 300 mg 每日一次（第 IB 和第 2 部分） 。对于第 1 部分所有受试者和第 2 部分受试者的一个亚组， 在第1 日和达到稳态的第8 日采集连续 PK 样本。此外，对于一个更大的受试者人群，在达到稳态的数日中的下一剂量给药前（Cmin）采集稀疏 PK 样本。根据平均 Cmin 浓度，可计算 186 名给予 300mg 药物受试者的预测平均浓度（Cavg） 。对Cavg 患者的 PK 分析显示 81%每天一次接受300 mg 药物治疗的患者达到了稳态预测 Cavg（500 -2500 ng/mL）。1 名受试者（<1 %）出现了低于 500 ng/mL 的 pCavg，19%受试者出现了高于 2500 ng/mL 的 pCavg。受试者达到的稳态平均 pCavg 为 1970 ng/mL。在表 9 中显示了如四分位数分析所描述的患者中按治疗剂量给予泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液后暴露水平（Cavg）的比较结果。给予片剂后的暴露水平总体上高于给予泊沙康唑口服混悬液后的暴露水平，但也有重叠。表 9：泊沙康唑肠溶片和口服混悬液关键性患者研究 Cavg 四分位数分析泊 沙 康 唑 肠 溶 片 泊 沙 康 唑 口 服 混 悬 液在 AML和HSCT患者中的预防研究5615在GVHD患者中的预防研究316在 中 性 粒 细 胞 减 少 患 者 中 的预防研究1899治疗-侵 袭 性 曲 霉 病研究0041300mg，每日一次（第1 日，300 mg每日两次）*200 mg每日三次 200 mg每日三次 200 mg每 日 四 次 （ 住院 ） ， 之 后400 mg每日两次四分位数 pCav范围（ng/mL）Cav范围（ng/mL）Cav范围（ng/mL）Cav范围（ng/mL）Q1 442 - 1223 22 -557 90 - 322 55 -277Q2 1240 - 1710 557 - 915 322 - 490 290 - 544Q3 1719 -2291 915 - 1563 490 - 734 550 - 861Q4 2304 - 9523 1563 - 3650 734 - 2200 877 -2010pCav：预测 CavCav = 稳态时测定的平均浓度*20 名每天一次接受 200 mg 药物治疗的患者（第 1 天 200mg 每天两次）试验 117 是一项多中心、2 个亚组，旨在中国侵袭性真菌感染（IFI）高危受试者中评价泊沙康唑肠溶片的药代动力学 （PK） 特征和安全性、 并与既往泊沙康唑口服混悬液研究中确立的药物暴露量和安全性进行桥接的临床试验。研究入组了 65 例因急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）接受化疗后的中性粒细胞减少症中国受试者。受试者接受泊沙康唑肠溶片 300 mg 治疗，第1 天每日两次给药，之后 300mg 每日一次给药，治疗持续时间最短 8 天，最长 28 天。入组的前 20 例受试者分配到亚组 1，后 45 例受试者分配到亚组 2。亚组 1 受试者在第1 天和稳态第 8 天进行密集 PK 采样， 所有65 例受试者在达到稳态的下一次给药前进行几次稀疏 PK 采样。根据平均 Cmin 浓度，计算 64 例可评估受试者的预测 Cavg（pCavg） 。所有受试者的pCavg 均在 500ng/ml 以上；分别有 59/64（92.2%）、4/64（6.3%）和 1/64（1.6%）的受试者的 pCavg 在 500 – 2500 ng/mL、2500 – 3750 ng/mL 和 > 3750 ng/mL 范围内。受试者达到稳态时平均预测 Cavg 为 1770 ng/mL。泊沙康唑肠溶片中国 PK 研究总结试验 111 是一项在 18 例健康中国成年男性及女性受试者中进行的随机、开放性、单次给药、 三个阶段 （A：300mg 泊沙康唑肠溶片空腹给药；B：300mg 泊沙康唑静脉输注液空腹给药；C:300mg 泊沙康唑肠溶片高脂早餐后给药）交叉设计的临床试验。主要目的之一是在健康中国受试者中评价泊沙康唑肠溶片在空腹状态下单次给药的药代动力学特征。本研究发现泊沙康唑肠溶片在空腹状态下给药后 PK 暴露量在之前的临床研究范围之内。在空腹状态给药后，泊沙康唑肠溶片的Tmax 为 4 小时，半衰期为 25.21 小时。AUC0-inf 和 Cmax 的几何均值分别为 25263 hr*ng/mL 和 674.5 ng/mL。

泊沙康唑注射液和泊沙康唑肠溶片治疗侵袭性曲霉病曲霉病治疗研究 1 是一项随机、双盲、对照试验， 比较泊沙康唑和伏立康唑治疗曲霉菌种属引起的侵袭性真菌病（作为初始治疗）的安全性和有效性。符合条件的患者患有确诊、临床诊断或拟诊侵袭性真菌感染（根据 EORTC/MSG 标准） 。根据病史（异基因骨髓移植、肝移植或接受挽救性化疗的复发性白血病） ，对患者进行分层。患者的中位年龄为 57 岁（范围为 14-91 岁），其中 27.8%的患者的年龄≥65 岁；5 例受试者为青少年，其中 3 例受试者接受泊沙康唑治疗，2 例受试者接受伏立康唑治疗。对于侵袭性曲霉病的危险因素，该研究中约 2/3 的治疗患者近期有中性粒细胞减少病史，约 20%的患者有异基因干细胞移植史。 各治疗组中超过 80%的受试者的感染仅限于下呼吸道 （主要为肺部） ，大约11%至 13%的患者存在肺部感染和另一器官的感染。根据不知晓研究治疗分配情况的独立裁定人员对侵袭性曲霉病的分类，58.1%的患者被分类为确诊或临床诊断。随机分配至泊沙康唑治疗组的患者接受 300 mg QD（第 1 天为 BID）静脉注射或片剂给药。随机分配至伏立康唑治疗组的患者在第 1 天接受 6 mg/kg BID 给药，然后接受4 mg/kg BID 静脉注射；或在第 1 天接受 300 mg BID 口服给药，然后接受 200 mg BID给药。推荐的初始给药途径为静脉给药，但如果临床稳定并且能够耐受口服剂量，则患者可以开始口服治疗。当患者临床稳定时，从静脉给药过渡为口服治疗。方案建议的治疗持续时间为 84 天， 最大允许持续时间为98 天。 泊沙康唑治疗患者的中位治疗持续时间为 67 天， 伏立康唑治疗患者的中位治疗持续时间为64 天。 总体而言， 有55%至 60%的患者以静脉给药方式开始治疗，且初始静脉给药的中位持续时间为 9 天。意向治疗（ITT）人群包括所有的随机的和至少接受过一剂研究治疗的患者。总体人群（ITT）至第 42 天的全因死亡率分别为泊沙康唑患者 15.3%和伏立康唑 20.6%，校正后治疗差异为-5.3%，95%置信区间为-11.6 至 1.0%。参照 EORTC 标准（表 10）在确诊或临床诊断侵袭性曲霉病患者中获得一致性评价结果。

药理作用

泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇 14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。泊沙康唑通过抑制真菌细胞膜上的羊毛甾醇 14-脱甲基酶而产生抗真菌作用。

体外试验和临床感染研究显示， 泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属 （烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、黑曲霉、焦曲霉、赭曲霉） 、念珠菌属 （白念珠菌、光滑念珠菌、 克柔念珠菌、 近平滑念珠菌） 、 新生隐球菌、 粗球孢子菌、 裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。体外试验显示， 泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、 无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、梨头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉菌、青霉菌和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广

 念珠菌属（包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素 B 治疗不敏感的葡萄牙念珠菌） 曲霉属（包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素 B 耐药的分离株） 以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属）在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性： 曲霉属 双相型真菌（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉、粗球孢子菌） 部分念珠菌属在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。治疗前， 应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究 （包括组织病理学） ，以便分离和鉴定出致病微生物。 在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前， 可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。

在实验室， 未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株； 对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为 110-8 至 110-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。 在那些罕见的敏感性降低的病例中， 未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。 泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素 B 耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。

在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素 B 或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。毒理研究

泊沙康唑 Ames 试验、 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、 中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠给予最大剂量 180 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 1.7 倍）或雌性大鼠给予 45 mg/kg（暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 2.2 倍） ，泊沙康唑对生育力未见影响。在妊娠大鼠器官生成期（妊娠第 6 天至第 15 天）给予泊沙康唑剂量≥ 27 mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的≥1.4倍）可导致母体毒性（摄食减少和体重增长减少）和子代骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失） 。 在大鼠中， 未观察到母体毒性和子代骨骼畸形的剂量 （无效应剂量） 为9 mg/kg（暴露量为口服混悬液 400 mg 每日 2 次给药方案的 0.7 倍） 。在兔中， 最大剂量80 mg/kg 下未观察到畸形。在兔中，未见影响剂量为 20 mg/kg，而大剂量 40 和 80 mg/kg 可导致吸收胎增加， 这些剂量下的暴露量分别为口服混悬液400 mg 每日 2 次给药方案的的 2.9 或5.2 倍。在家兔中，80 mg/kg 剂量下可观察到雌性动物体重增长减少和产仔数减少。在大鼠中进行了生殖、 围产期和产后发育研究。 当暴露量低于人体治疗剂量时， 泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、 平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖毒性与给药影响甾体激素的生成有关。

泊沙康唑是一种唑类抗真菌药物。在预防适应症中观察到的剂量-效应关系：在急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症 （MDS） 接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病变（GVHD） 造血干细胞移植 （HSCT） 受体患者参加的临床研究中， 泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（Cavg）和预防有效性之间存在明显的相关性（表 15） 。较低的Cav 可能与治疗失败的风险增加有关， 即停止治疗、 使用经验性全身抗真菌治疗 （SAF） 或发生突破性侵袭性真菌感染。表15：在预防临床试验中泊沙康唑口服混悬液暴露量分析（Cavg）AML/MDS中预防性应用* 移植物抗宿主病中预防性应用†

Cavg范围（ng/mL） 治疗失败‡（%）Cavg范围（ng/mL） 治疗失败‡（%）第1四分位 90-322 54.7 22-557 44.4第2四分位 322-490 37.0 557-915 20.6第3四分位 490-734 46.8 915-1563 17.5第4四分位 734-2200 27.8 1563-3650 17.5Cavg=稳态时测定的泊沙康唑平均血浆浓度*急性髓细胞白血病 （AML） 或骨髓增生异常综合征 （MDS） 接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者†伴有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）受体‡定义为停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或发生突破性侵袭性真菌感染

治疗侵袭性曲霉病时的暴露-效应关系侵袭性曲霉病治疗研究1中，在接受侵袭性曲霉病治疗的患者中，泊沙康唑注射液和肠溶片给药后的泊沙康唑血浆浓度（Cmin：244至5663 ng/mL）范围内，泊沙康唑浓度（Cmin） 与治疗有效性之间并无相关性。 同样， 在一系列群体药代动力学模型预测的稳态血浆平均浓度（Cavg，范围：589至6315 ng/mL ）中，泊沙康唑Cavg与治疗有效性之间无相关性。一般药代动力学特征泊沙康唑肠溶片单次和多次给药剂量达300mg后，药代动力学显示出与给药剂量成正比。 健康志愿者、 急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征接受细胞毒性化疗的中性粒细胞减少患者或伴有移植物抗宿主病的造血干细胞移植受体第 1天300mg每日两次（BID）、此后300mg每日一次（QD）给予泊沙康唑肠溶片后稳态时泊沙康唑平均药代动力学参数见表1:6。表16：健康志愿者和患者给予泊沙康唑肠溶片（300mg）*后稳态药代动力学参数算术均数（%CV）

NAUC0-24h（ng· hr/mL）Cavg†(ng/mL)Cmax(ng/mL)Cmin(ng/mL)Tmax ‡(h)t1/2(h)CL/F(L/h)健康志愿者 12 51618 (25) 2151 (25) 2764 (21) 1785 (29) 4 (3-6) 31 (40) 7.5 (26)患者 50 37900 (42) 1580 (42) 2090 (38) 1310 (50) 4 (1.3-8.3) - 9.39 (45)CV=以百分比表示的变异系数（%CV）；AUC0-T=从零时到24小时血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax=观察到的最高血浆浓度；Cmin=观察到的最低血浆浓度；Tmax=观察到最高血浆浓度的时间；t1/2=终末段半衰期；CL/F=表观总体清除率 *第1天300mg每日两次、此后300mg每日一次 †Cavg=时间平均浓度（即AUC0-24h/24小时）‡中位数（最低-最高）吸收：健康志愿者口服给予泊沙康唑肠溶片时吸收中位数Tmax为4～5小时。300mg剂量 （每日1次， 第1天负荷剂量每日两次） 时到第6天达到稳态血浆浓度。 在禁食情况下，口服肠溶片的绝对生物利用度大约为54%。与禁食情况相比，当伴随高脂饮食服用泊沙康唑肠溶片后， 泊沙康唑的Cmax和AUC分别升高16%和51%（见表17）。在使用肠溶片剂时不需考虑进食情况。为增强泊沙康唑的吸收并优化血浆浓度，泊沙康唑肠溶片可与食物一起服用。表 17：健康受试者在禁食和进食情况下，单次口服给予 300mg 泊沙康唑肠溶片的血浆药代动力学的统计学比较禁食 进食（高脂饮食）*进食/禁食药代动力学参数 N 平均(%CV) N 平均(%CV) GMR(90% CI)Cmax (ng/mL) 14 935 (34) 16 1060 (25) 1.16 (0.96, 1.41)AUC0-72hr(hr∙ng/mL) 14 26200 (28) 16 38400 (18) 1.51 (1.33, 1.72)Tmax†(hr) 14 5.00(3.00, 8.00) 16 6.00(5.00, 24.00) N/AGMR=几何最小二乘均数比；CI=可信区间* 48.5 g 脂肪† Tmax均值（最小值，最大值）泊沙康唑肠溶片与影响胃液pH或胃动力药物同时给药时， 未显示对泊沙康唑药代动力学暴露剂量具有明显的影响（见表18）。表18：健康志愿者同时给予影响胃pH和胃动力药物对泊沙康唑肠溶片药代动力学的影响同时给予的药物 给药组Cmax变化（比率估计*；比率估计90%置信区间）AUC0-last变化（比率估计*；比率估计90%置信区间）Mylanta®高效溶液（提高胃pH）25.4毫当量（meq）/5mL，20mL↑6%(1.06;0.90 -1.26)↑↑4%(1.04;0.90 -1.20)雷尼替丁（Zantac®）（改变胃pH）150mg（早晨给药150mg雷尼替丁，每日2次）↑4%(1.04;0.88 -1.23)↑↓3%(0.97;0.84 -1.12)埃索美拉唑（Nexium®）（提高胃pH）40mg（上午给药5天，第-4天～第1天）↑2%(1.02;0.88-1.17)↑↑5%(1.05;0.89 -1.24)甲氧氯普胺（Reglan®）（增加胃动力）15mg每日4次天共2天（第-1天和第1天）↓14%(0.86, 0.73,1.02)↓7%(0.93, 0.803,1.07)*比率估计为同时给予药物加上泊沙康唑与单独泊沙康唑的Cmax或AUC0-last比例分布：静脉给予健康志愿者泊沙康唑后， 泊沙康唑的平均分布容积为261 L， 不同试验和剂量间的范围在226-295L之间。泊沙康唑与人血浆蛋白质高度结合（＞98.0%） ，主要与血清白蛋白相结合。

泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。 在循环代谢产物中， 大部分为通过UDP 葡萄苷酸化作用 （2 相酶） 形成的葡萄糖醛酸苷结合物。 泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP450 介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的 17％。泊沙康唑主要通过 UDP 葡糖苷酸化（2 相酶）进行代谢，并且是 p 糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。 因此， 这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。 临床研究中可对泊沙康唑浓度产生影响的口服混悬液或早期片剂处方临床研究汇总可参见表 19。表 19：在健康志愿者中，联合用药对泊沙康唑的影响总结联用药物（假定相互作用机联用药物剂量/方案泊沙康唑剂量/方案 对泊沙康唑生物利用度的影响制）平均Cmax的变化（估计比值*；估计比值的90％置信区间）平均AUC的变化（估计比值*；估计比值的90％置信区间）依法韦仑 （UDP-G诱导）400 mg 每日1次× 10天和20天400 mg（口服混悬液）每日2次 × 10天和20天↓45%（0.55；0.47-0.66）↓ 50%（0.50；0.43-0.60）福沙那韦（原理尚不清楚）700mg每日2次x10天第1天200mg每日一次，第2天200mg每日两次，然后400mg每日两次x8天↓21%0.79 (0.71-0.89)↓23%0.77 (0.68-0.87)利福布汀（UDP-G诱导）300 mg每日1次× 17天200 mg（片剂）每日1次× 10天†↓ 43%（0.57；0.43-0.75）↓ 49%（0.51；0.37-0.71）苯妥英（UDP-G诱导）200 mg每日1次× 10天200 mg（片剂）每日1次× 10天†↓ 41%（0.59；0.44-0.79）↓ 50%（0.50；0.36-0.71）* 估计比值是联用药物加泊沙康唑与泊沙康唑单药治疗的Cmax或AUC的比值。†使用的片剂为无聚合物的非商品化片剂配方。对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明， 泊沙康唑主要为CYP3A4抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效CYP3A4抑制剂，证据为咪达唑仑的AUC升高5倍以上。 因此， 泊沙康唑可导致主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度升高。在临床研究中，血浆浓度受泊沙康唑影响的药物总结可参见表20。表20：在健康志愿者和患者中，泊沙康唑对联合用药的影响总结联用药物（假定相互作用机制是泊沙康唑抑制CYP3A4）联用药物剂量/方案泊沙康唑剂量/方案对联用药物的生物利用度的影响平均Cmax的变化（估计比值*；估计比值的90％置信区间）平均AUC的变化（估计比值*；估计比值的90％置信区间）西罗莫司 2 mg单次口服给药400 mg（口服混悬液）每日2次 × 16天↑ 572%（6.72；5.62-8.03）↑ 788%（8.88；7.26-10.9）环孢菌素 心脏移植患者接受的稳定维持剂量200 mg（片剂）每日1次× 10天↑ 环孢菌素全血谷值浓度需要将环孢菌素剂量降低29%他克莫司 0.05 mg/kg单次口服给药400 mg（口服混悬液）每日2次 × 7天↑ 121%（2.21；2.01-2.42）↑ 358%（4.58；4.03-5.19）辛伐他汀 40 mg单次口服给药100 mg（口服混悬液）每日1次 × 13天

20° C -25° C 保存，允许的偏差在 15° C -30° C。

本品100mg肠溶片包装于带压入式铝箔封盖的聚氯乙烯（PVC）/聚氯三氟乙烯薄膜泡罩中。24片/盒

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