泊那替尼片

泊那替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警示语动脉闭塞性事件、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭和肝脏毒性 曾有接受本品治疗的患者出现动脉闭塞性事件 （AOE） ， 包括死亡。AOE 包括致死性心肌梗死、卒中、脑动脉狭窄、重度外周血管疾病和需要接受紧急血管重建手术的血管疾病。有或无心血管病风险因素的患者（包括 50 岁以下的患者）均曾出现以上事件。应监测 AOE 的证据，根据严重程度暂停或停用本品。 应根据获益-风险决定是否重新开始泊那替尼治疗 （参见

和

） 。 曾有接受本品治疗的患者出现静脉血栓栓塞事件 （VTE）。 应 监 测VTE 的证据。 根据严重程度暂停或停用泊那替尼 （参见

和

） 。 曾有接受本品治疗的患者出现心力衰竭， 包括死亡。 应监测心力衰竭并按照临床指征管理患者。 如出现新发心力衰竭或心力衰竭恶化， 应暂停或停用本品（参见

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） 。 曾有接受本品治疗的患者出现肝脏毒性、肝衰竭和死亡。应监测肝功能。根据严重程度暂停或停用泊那替尼（参见

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）

通用名称：泊那替尼片商品名称：英可欣/ICLUSIG英文名称：Ponatinib Tablets汉语拼音：Bonatini Pian

本品活性成份为盐酸泊那替尼。化学名称：3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基] -4-甲基-N-[4-[ (4-甲基哌嗪-1-基)甲基] -3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺一盐酸盐。

分子式：C29H28ClF3N6O分子量：569.02辅料： 乳糖一水合物、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 胶态二氧化硅、 硬脂酸镁、欧巴代Ⅱ白色（滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化钛）。

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色或微黄色。

 对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和 /或不耐受的慢性髓细胞白血病慢性期成人患者 无其他酪氨酸激酶抑制剂适用的复发或难治性慢性髓细胞白血病加速期或急变期，以及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者 任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I 突变的慢性髓细胞白血病（慢性期、加速期和急变期）或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者使用限制：不适用于且不建议用于新诊断的慢性期（CP ）慢性髓性白血病（CML）患者（参见

） 。

15 mg（按 C29H27F3N6O 计）

1. 推荐剂量

本品的推荐起始剂量为 45 mg， 每日一次口服。 当断裂点簇集区 （BCR）-艾贝尔逊白血病病毒（ABL）1国际标准化（IS）达到≤1%时，将剂量降至 15 mg，每日一次口服。 丧失治疗反应的患者可将本品剂量再次递增至先前的耐受剂量30 mg 或45 mg，每日一次口服。继续给药，直至治疗反应丧失或出现不可接受的毒性。如果 3 个月内未达到血液学反应，考虑停用本品。

加速期 （AP）CML、急 变 期（BP）CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白

尚未确定本品的最佳剂量。本品的推荐起始剂量为 45 mg，每日一次口服。对于已达到主要细胞遗传学反应的 AP-CML 患者，考虑降低本品剂量继续给药，直至治疗反应丧失或出现不可接受的毒性。如果 3 个月内未达到反应，考虑停用本品。

餐前餐后服用均可。应整片吞服。不得碾碎、掰开、切开或咀嚼片剂。如果漏服 1 次，下一次应在次日常规服药时间服用。2. 针对不良反应的剂量调整表 1 为发生不良反应时泊那替尼的剂量调整措施。 表2 为发生不良反应时泊那替尼的降剂量推荐。表 1 发生不良反应时泊那替尼的剂量调整措施不良反应 严重程度 剂量调整AOE：心血管或脑血管（参见

）1 级 暂停服用本品， 直至不良反应恢复，然后以相同剂量恢复给药。2 级暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以下一个较低剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则停止服用本品。3 级或 4 级 停止服用本品。AOE：外周血管和其他或 VTE（参见

）1 级 暂停服用本品， 直至不良反应恢复，然后以相同剂量恢复给药。2 级暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以相同剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0级或 1 级，然后以下一个低剂量恢复给药。3 级暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以下一个低剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则停止服用本品。不良反应 严重程度 剂量调整4 级 停止服用本品。心力衰竭（参见

）2 级或 3 级暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以下一个低剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则停止服用本品。4 级 停止服用本品。肝脏毒性（参见

）天冬氨酸氨基转移酶 （AST）或丙氨酸氨基转移酶 （ALT）大于 3 倍正常值上限 （ULN）暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以下一个低剂量恢复给药。AST 或 ALT 至少为 3 倍ULN，同时胆红素大于 2 倍ULN，碱性磷酸酶小于 2 倍ULN停止服用本品。胰腺炎和脂肪酶升高（参见

）血清脂肪酶大于 1~1.5 倍ULN考虑暂停服用本品，直至不良反应恢复，然后以相同剂量恢复给药。血清脂肪酶大于 1.5~2 倍ULN、2~5 倍 ULN 且无症状，或无症状放射性胰腺炎暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级（ 小 于1.5 倍 ULN），随后以下一个低剂量恢复给药。血清脂肪酶大于 2~5 倍 ULN且有症状、症状性 3 级胰腺炎，或血清脂肪酶大于 5 倍ULN 且无症状暂停服用本品， 直至症状完全恢复，待脂肪酶升高降至 0 级或 1 级后，以下一个低剂量恢复给药。症状性胰腺炎且血清脂肪酶大于 5 倍 ULN停止服用本品。骨髓抑制（参见

）中性粒细胞绝对计数 （ANC）低于 1 × 10 9/L，或血小板低于 50×109/L暂停服用本品， 直至ANC 至少恢复至 1.5×109/L，血小板至少恢复至75×109/L，然后以相同剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则暂停服用本品，直至不良反应恢复，然后以下一个低剂量恢复给药。其他非血液学不良反应（参见

）1 级 暂停服用本品， 直至不良反应恢复，然后以相同剂量恢复给药。2 级暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以相同剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0级或 1 级，然后以下一个低剂量恢复给药。3 级或 4 级 暂停服用本品，直至不良反应评级降为 0 级或 1 级，然后以下一个低不良反应 严重程度 剂量调整剂量恢复给药。如果再次出现不良反应，则停止服用本品。根据 CTCAE 第 5.0 版：1 级为轻度，2 级为中度，3 级为重度，4 级为危及生命。ULN = 实验室检查值正常上限；AOE = 动脉闭塞性事件；VTE = 静脉血栓栓塞事件；ANC= 中性粒细胞绝对计数。

表 2 发生不良反应时泊那替尼的降剂量推荐剂量降低 CP-CML、AP-CML、BP-CML 和 Ph+ ALL 患者的剂量首次 30 mg，每日一次口服第二次 15 mg，每日一次口服第三次 如果患者不耐受 15 mg 每日一次口服，则应永久停用本品。3. 联用强效 CYP3A 抑制剂时的剂量调整避免泊那替尼与强效细胞色素 P450（CYP）3A 抑制剂联用。如无法避免同时使用强效 CYP3A 抑制剂，请按照表 3 的推荐，降低泊那替尼的剂量。停用强效 CYP3A 抑制剂达 3-5 个消除半衰期后，以强效 CYP3A 抑制剂给药开始之前的泊那替尼耐受剂量恢复给药 （参见

和

） 。表 3 联用强效 CYP3A 抑制剂时泊那替尼的推荐剂量当前泊那替尼剂量 联用强效 CYP3A 抑制剂时泊那替尼的推荐剂量45 mg，每日一次口服 30 mg，每日一次口服30 mg，每日一次口服 15 mg，每日一次口服15 mg，每日一次口服 避免泊那替尼与强效 CYP3A 抑制剂联用4. 特殊人群肝功能不全与肝功能正常的患者相比， 肝功能低下的患者更容易出现不良反应。 对于肝功能低下（Child-Pugh A 级、B 级或 C 级）的患者，将本品起始剂量从 45 mg 每日一次口服降至 30 mg 每日一次口服 （参见

） 。 在肝功能低下的患者中尚未进行多次给药的安全性或剂量高于 30 mg 的安全性研究。肾功能不全对于轻度、 中度肾功能不全 （肌酐清除率 30-89 mL/min） 患者， 不建议调整泊那替尼的剂量。对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min）或终末期肾病患者，建议谨慎使用（参见

） 。老年人65 岁或以上的患者更容易发生不良反应， 包括血管闭塞、 血小板计数降低、外周水肿、脂肪酶升高、呼吸困难、乏力、肌痉挛和食欲减退。一般来说，由于老年患者发生肝、 肾或心脏功能降低以及并发疾病或使用其他药物疗法的频率更高，因此，应谨慎选择此类患者的用药剂量。 （参见

） 。儿童尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料（参见

） 。

在说明书的其他部分描述了以下具有临床意义的不良反应： （参见

）● 动脉闭塞性事件● 静脉血栓栓塞事件● 心力衰竭● 肝脏毒性● 高血压● 胰腺炎● 神经病变● 眼毒性● 出血● 体液潴留● 心律失常类疾病● 骨髓抑制● 肿瘤溶解综合征● 可逆性后部白质脑病综合征● 伤口愈合不良和胃肠穿孔临床试验经验由于临床试验是在各种不同的条件下进行的， 因此在某一药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率相比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。境外临床研究经验最常见不良反应来自 543 例 CML 或 Ph+ ALL 患者的汇总安全性分析人群，该人群接受本品起始剂量为 45 mg， 每日一次口服。 在该汇总安全性分析人群中，最常见 （>20%） 的不良反应为皮疹和相关症状、 关节痛、 腹痛、 头痛、 便秘、 皮肤干燥、 高血压、 疲劳、 体液潴留和水肿、 发热、 恶心、 胰腺炎/脂肪酶升高、 出血、贫血、肝功能低下和 AOE。最常见（>20%）的 3 级或 4 级实验室检查异常为血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低。

OPTIC 试验评估了泊那替尼的安全性 （参见

） 。 患者接受本品的三个起始剂量之一：45 mg 每日一次口服 （n = 94）、30 mg 每日一次口服 （n = 94）或 15 mg 每日一次口服 （n = 94） 。 排除了患有未受控制的高血压或糖尿病患者以及具有临床意义、 未受控制或活动期心血管疾病患者， 包括任何有心肌梗死、 外周血管梗死、 血管重建术、 充血性心力衰竭、 静脉血栓栓塞或具有临床意义的房性/室性心律失常病史患者。以下仅描述推荐起始剂量（45 mg ）的安全性信息。对于以本品 45 mg 每日一次口服为起始剂量的患者，在达到 ≤1% BCR-ABL1IS时，必须将剂量降至 15 mg 每日一次。这些患者中，76%的患者暴露时间为 1 年或更长， 而38%的患者暴露时间超过两年。 基于反应的剂量降低至15 mg 的中位时间为 6.4 个月（范围：3.1 个月~1.8 年 ）。本品起始剂量为 45 mg 的患者中 34%发生严重不良反应。＞2%的患者发生的严重不良反应为 AOE（9%；其 中2.1%为猝死） 、 心律失常类疾病 （6%）、 血 小板减少症（5%）、 发 热 （4.3%）、 贫 血 （3.2%） 、腹痛（3.2%）、 房 颤 （2.1%）、 胰腺炎/脂肪酶升高（2.1%） 、中性粒细胞减少症（2.1%）和高血压（2.1%）。2 例（2.1%）患者发生致死性不良反应，均为猝死。本品起始剂量为 45 mg 的患者中 19%因不良反应而永久停用本品。 导致>2%的患者永久停药的不良反应为 AOE、血小板减少症、高血压和猝死。本品起始剂量为 45 mg 的患者中 71%因不良反应而导致本品剂量调整（暂停用药或降低剂量） 。导致>5%的患者暂停用药或降低剂量的不良反应为血小板减少症、 胰腺炎/脂肪酶升高、 中性粒细胞减少症、 肝功能低下、 皮疹和相关症状以及贫血。最常见（>20%）的不良反应为皮疹和相关症状、高血压、关节痛、高脂血症、肝功能低下、胰腺炎/脂肪酶升高和腹痛。最常见（>20%）的 3 级或 4 级实验室检查异常为血小板计数降低和中性粒细胞计数降低。表 4 总结了 OPTIC 试验中以本品起始剂量为 45 mg的患者发生的不良反应。表 4 OPTIC 试验中，达到 BCR-ABL1IS后，将泊那替尼起始剂量 45 mg 降至15 mg 的 CP-CML 患者发生的不良反应（发生率≥10%）不良反应泊那替尼45 mg → 15 mg（N = 94）所有级别（%）3 级或 4 级（%）皮肤及皮下组织类疾病皮疹和相关症状 51 3.2皮肤干燥 12 0血管与淋巴管类疾病高血压 32 12动脉闭塞性事件 14 6出血 12 2.1不良反应泊那替尼45 mg → 15 mg（N = 94）所有级别（%）3 级或 4 级（%）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛 (a) 30 0代谢及营养类疾病高脂血症 (b) 28 2.1胃肠系统疾病腹痛 (c) 25 3.2胰腺炎/脂肪酶升高 23 15便秘 11 0肝胆系统疾病肝脏毒性 28 6各类神经系统疾病头痛 17 0全身性疾病及给药部位各种反应发热 16 1.1疲劳或乏力 10 1.1心脏器官疾病心律失常类疾病 16 4.3心力衰竭 13 1.1不良反应按照监管活动医学词典（ MedDRA）进行编码，并使用不良事件通用术语标准（CTCAE）第 5.0 版进行分级。(a) 关节痛包括关节痛、关节炎、背痛、椎间盘退行性变、骨关节炎、疼痛、颈痛、肢体疼痛、皮肤疼痛、坐骨神经痛、脊柱疼痛、肌腱炎、腱鞘炎。(b) 高脂血症包括血胆固醇升高、 血甘油三酯升高、 异常血脂症、 高胆固醇血症、 高脂血症、高甘油三酯血症、低密度脂蛋白升高。(c) 腹痛包括腹部不适、腹胀、腹痛、下腹痛、上腹痛、慢性胃炎、结肠炎、肠炎、小肠结肠炎、胃溃疡、胃炎、胃肠炎、胃肠痛、胃食管反流病、螺杆菌性胃炎。泊那替尼起始剂量为 45 mg 的患者中， ≤10%患者发生的临床相关不良反应为神经病变（9%）、体液潴留和水肿（5%）以及甲状腺功能减退（3.2%）。表 5 中总结了 OPTIC 试验中以本品 45 mg 为起始剂量的患者发生的实验室检查异常。表 5 OPTIC 试验中，泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 CP-CML 患者较基线恶化的实验室检查异常（发生率> 20%）实验室检查异常泊那替尼45 mg → 15 mg(N = 94)所有级别(%)3 级或 4 级(%)血常规血小板计数降低 65 31白细胞减少 56 13中性粒细胞计数降低 55 22淋巴细胞减少 42 7血红蛋白减少 35 14肝功能检查ALT 升高 49 1.1AST 升高 40 0碱性磷酸酶增加 23 1.1生化学检查葡萄糖升高 48 1.1甘油三酯升高 44 3.2磷酸盐减少 27 3.2碳酸氢盐降低 27 0胰酶脂肪酶升高 34 12ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天门冬氨酸氨基转移酶使用 CTCAE 第 5.0 版进行分级（使用 CTCAE 第 4.03 版对葡萄糖升高进行分级除外）。既往接受治疗的 CML 或 Ph+ ALL 患者：在 PACE 试验中评估了泊那替尼给药的安全性（参见

）。符合条件的患者为对既往激酶抑制剂耐药或不耐受的 CML 或 Ph+ ALL 患者，包括BCR-ABL T315I 突变的 CML 或 Ph+ ALL 患者。排除了首次给予泊那替尼前 3个月内患有未受控制的甘油三酯血症患者以及具有临床意义或活动期心血管疾病的患者，包括任何具有临床意义的房性/ 室性心律失常病史或心肌梗死、不稳定型心绞痛或充血性心力衰竭病史。 患者接受起始剂量45 mg， 每日一次口服 （N= 449）。为控制不良反应，允许将剂量降至30 mg 或 15 mg，每日一次口服。在此临床试验中，因持续的 AOEs 和 VTES 事件，推荐随访 2 年后仍在每日一次口服 45 mg 的患者降低剂量（参见

）。在研究完成时（随访 60 个月），本品的中位治疗持续时间：CP-CML 患者为 32 个月，AP-CML 患者为 19个月，BP-CML 患者为 2.9 个月，Ph+ ALL 患者为 2.7 个月。接受本品治疗的 69%的患者出现严重不良反应。 发生率>2%的严重不良反应为 AOE（20%）、感染性肺炎（10%）、心律失常类疾病（8%）、胰腺炎/脂肪酶升高（7%）、腹痛（6%）、心力衰竭（6%）、出血（6%）、脓毒症（5%）、VTE（5%） 、 体液潴留和水肿 （4.5%）、发 热（4.5%） 、 继发性恶性肿瘤 （5%）、贫血（3.3%）、高血压（3.1%）、血小板减少症（3.1%）、发热性中性粒细胞减少 症（2.9%）、蜂 窝 织 炎（2.7%） 和关节痛 （2.2%） 。 接受本品治疗的患者中9%发生致死性不良反应， 最常见的为AOE（2%）、脓 毒 症（1.6%）和 出 血（1.3%）。21%的 CP-CML 患者、12%的 AP-CML 患者、15%的 BP-CML 患者和 9%的Ph+ ALL 患者因不良反应而永久停用本品。导致治疗中止的最常见不良反应为血小板减少症（4.5%）和 AOE（4%）。71%的患者因不良反应而暂停服用本品超过 3 天，68%的患者因不良反应而降低本品剂量。 导致>5%的患者暂停用药或降低剂量的不良反应为血小板减少症（31%）、胰 腺 炎/脂肪酶升高 （17%）、腹 痛（14%） 、 皮疹和相关症状 （14%）、中性粒细胞减少症 （14%） 、 肝功能障碍 （12%）、AOE（10%）、关 节 痛（8%）、贫血（7%）、ALT 升高（6%）和 AST 升高（5%）。最常见 （>20%）的 非血液学不良反应为皮疹和相关症状、 关节痛、 腹痛、 疲劳、便秘、头痛、皮肤干燥、体液潴留和水肿、肝功能障碍、高血压、发热、恶心、出血、胰腺炎/脂肪酶升高、AOE、泄泻、呕吐和肌痛。表 6 总结了 PACE 试验中的不良反应。表 6 PACE 试验中接受泊那替尼治疗的 CML 或 Ph+ ALL 患者发生的不良反应（发生率>10%）不良反应CP-CML（N = 270）AP-CML（N = 85）BP-CML（N = 62）Ph+ ALL（N = 32）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）皮肤及皮下组织类疾病皮疹和相关症状 75 9 68 12 55 7 50 3.1皮肤干燥 42 3.3 32 1.2 26 1.6 25 0脱发 8 0 11 0 8 0 6 0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病关节痛 61 9 58 6 52 4.8 41 0肌痛 24 1.1 21 0 18 0 6 0肌痉挛 14 0 7 0 4.8 0 13 0骨痛 14 0.4 13 1.2 11 3 9 3骨骼肌肉疼痛 11 1.5 7 0 8.1 0 6 3胃肠系统疾病腹痛 54 11 49 9 45 13 34 6便秘 42 2.6 29 2.4 27 0 53 3.1胰腺炎 / 脂肪酶升高 32 19 21 15 19 16 9 6恶心 29 0.7 32 0 34 1.6 22 0泄泻 20 0.7 29 2.4 24 3.2 13 3.1呕吐 19 1.5 27 0 27 1.6 25 0口腔粘膜炎 (a) 16 1.1 20 1.2 24 0 9 3.1全身性疾病不良反应CP-CML（N = 270）AP-CML（N = 85）BP-CML（N = 62）Ph+ ALL（N = 32）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）疲劳或乏力 44 3.7 47 8 36 4.8 34 3.1体液潴留和水肿 31 3.7 37 3.5 32 4.8 41 6发热 26 1.1 40 7 37 3.2 25 0寒战 8 0 12 0 13 1.6 9 0各类神经系统疾病头痛 43 3.3 31 1.2 31 3.2 25 0神经病变 26 3.3 18 2.4 13 0 13 0头晕 17 0.4 11 0 4.8 0 3.1 0血管与淋巴管类疾病高血压 (b) 42 30 53 28 48 6 31 25动脉闭塞性事件 31 17 22 12 13 10 13 6出血 23 3 38 12 37 8 31 13肝胆系统疾病肝脏毒性 32 10 39 14 34 19 16 13心脏器官疾病心律失常类疾病 19 7 17 4.7 24 8 25 6心力衰竭 9 5 8 4.7 16 10 6 3.1呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽 (c) 19 0 24 0 21 0 6 0呼吸困难 (d) 19 3 20 3.5 23 6 16 0各种感染上呼吸道感染(e) 14 1.1 13 0 13 1.6 3.1 0尿路感染 (f) 12 2.2 14 3.5 1.6 1.6 9 0鼻咽炎 12 0 18 0 3.2 0 3.1 0感染性肺炎 8 4.8 18 11 18 13 22 16蜂窝织炎 4.4 1.9 8 3.5 13 4.8 0 0脓毒症 (g) 2.6 1.9 11 6 18 6 28 25代谢及营养类疾病食欲减退 13 0.4 14 1.2 8 0 31 0高脂血症 13 0.7 7 0 3.2 0 3.1 0各类检查体重降低 10 0.4 9 0 4.8 0 13 0精神病类失眠 11 0 13 0 11 0 13 0不良反应CP-CML（N = 270）AP-CML（N = 85）BP-CML（N = 62）Ph+ ALL（N = 32）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）所有级别（%）3 级或4 级（%）焦虑 4.8 0 18 0 8 0 6 0血液及淋巴系统疾病发热性中性粒细胞减少症 1.1 1.1 4.7 4.7 13 13 25 25不良反应按照 MedDRA 进行编码，并使用 CTCAE 第 4.03 版进行分级。(a) 口腔粘膜炎包括阿弗他溃疡、 牙龈疼痛、 嘴唇起疱、 嘴唇疼痛、 唇部肿胀、 口腔溃疡、口咽疼痛、口腔粘膜起疱、口腔粘膜发疹、口腔疼痛、咽部溃疡、口腔黏膜炎和舌溃疡。(b) 根据血压（BP）测量结果得出。(c) 咳嗽包括咳嗽、咳痰和上气道咳嗽综合征。(d) 呼吸困难包括呼吸困难和活动时呼吸困难。(e) 上呼吸道感染包括上呼吸道感染和病毒性上呼吸道感染。(f) 尿路感染包括埃希氏菌性尿路感染、尿路感染和尿路细菌感染。(g) 脓毒症包括腹部脓毒症、菌血症、器械相关的脓毒症、埃希氏菌血症、真菌血症、克雷伯菌菌血症、 克雷伯菌性脓毒症、 中性粒细胞减少性脓毒症、 脓毒症、 感染性休克、葡萄球菌血症、葡萄球菌脓毒症、链球菌血症和尿脓毒症。≤10%的患者发生的临床相关不良反应为糖耐量降低*（9%）、静脉血栓栓塞事件*（6%）、继发性恶性肿瘤*（6%）和甲状腺功能减退症（3%）。*分组术语： 继发性恶性肿瘤包括基底细胞癌、 皮肤鳞状细胞癌、 黑色素瘤、慢性髓单核细胞白血病、结肠癌、上皮样间皮瘤、复发性大细胞肺癌、肺肿瘤、恶性腹水、 骨髓异常增生综合征、 转移性神经内分泌癌、 非霍奇金淋巴瘤、 胰腺癌、甲状腺瘤、外阴癌；静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、视网膜静脉闭塞、 视网膜静脉血栓形成、 浅表性血栓性静脉炎、 静脉栓塞、 静脉闭塞性肝病、 门静脉血栓形成； 葡萄糖耐量受损包括血葡萄糖升高、 糖尿病、 葡萄糖耐量受损、糖化血红蛋白增加、高血糖症、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。表 7 和表 8 总结了 PACE 试验中的 3 级或 4 级实验室血液学检查异常或所有级别的非血液学检查异常。表 7 PACE 试验中接受泊那替尼治疗患者的 3 级或 4 级*实验室血液学检查异常实验室检查异常CP-CML(N = 270)(%)AP-CML(N = 85)(%)BP-CML(N = 62)(%)Ph+ ALL(N = 32)(%)血液学检查血小板计数降低 35 49 45 47中性粒细胞计数降低 23 52 48 59白细胞减少 12 37 48 63淋巴细胞减少 10 25 32 19实验室检查异常CP-CML(N = 270)(%)AP-CML(N = 85)(%)BP-CML(N = 62)(%)Ph+ ALL(N = 32)(%)血红蛋白减少 8 31 52 34*使用 CTCAE 第 4.03 版进行分级。表 8 PACE 试验中接受泊那替尼治疗患者的实验室非血液学检查异常（发生率≥20%）实验室检查异常汇总安全性分析人群(N = 449)所有级别*(%)3 级或 4 级(%)生化学检查葡萄糖升高 54 7磷酸盐减少 34 10钙含量减少 30 0.9钠减少 27 4.9肌酐增加 21 0.2钾增加 20 2.2碳酸氢盐降低 20 0.2肝功能检查ALT 升高 41 6碱性磷酸酶增加 40 2AST 升高 35 3.6白蛋白降低 28 0.2胆红素增加 13 0.9胰酶脂肪酶升高 40 14淀粉酶升高 18 3.6ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天门冬氨酸氨基转移酶。*使用 CTCAE 第 4.03 版进行分级。境内临床研究经验本试验为一项评价泊那替尼治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗失败或 T315I突变的 CML、 或对既往TKI 治疗失败或 T315I 突变的 Ph+ ALL 中国患者的有效性及安全性的 II 期、多中心、随机开放临床试验。所有治疗组 （N=93）、CP-CML 30 mg 组（N=31）、CP-CML 45 mg 组（N=31）和 AP、BP、Ph+ALL 45 mg 组（N=31） ， 药物暴露持续时间中位数分别为1.1 年（1 天~2.0 年）、1.1 年（22 天~2.0 年）、1.0 年（3 天~1.8 年）和 10.8 月（1 天~1.9 年），剂量强度中位数分别为 29.4（12.9~50.7）mg/天、24.3（12.9~30.3）mg/天、28.9（15.6~45.0）mg/天和 35.5（12.9~50.7）mg/天。CP-CML 30 mg 组（N=31）：发 生 率≥20%的不良反应包括血小板计数降低、贫血、 白细胞计数降低、 中性粒细胞计数降低、 丙氨酸氨基转移酶升高、 高甘油三酯血症、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 高血压、 脂肪酶升高和高尿酸血症。发生率≥20%的 CTCAE≥3 级不良反应包括血小板计数降低和中性粒细胞计数降低。发生率≥10%的严重不良反应为血小板计数降低，未发生导致死亡的不良反应。CP-CML 45 mg 组（N=31）：发 生 率≥20%的不良反应包括血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血、高甘油三酯血症、皮疹、丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 淋巴细胞计数降低和高血压。 发生率≥20%的 CTCAE≥3 级不良反应包括血小板计数降低、中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低。 发生率≥10%的严重不良反应为血小板计数降低， 未发生导致死亡的不良反应。AP-CML、BP-CML、Ph+ ALL 45 mg组（N=31）：发生率≥20%的不良反应包括血小板计数降低、 贫血、 中性粒细胞计数降低、 白细胞计数降低、 高甘油三酯血症、 发热、 高血压、 皮疹、 高血糖症、 高尿酸血症和蛋白尿。 发生率≥20%的CTCAE≥3 级不良反应包括血小板计数降低、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和贫血。 发生率≥10%的严重不良反应为血小板计数降低， 未发生导致死亡的不良反应。上市后不良反应（境外数据）泊那替尼上市后临床应用期间出现以下不良反应。 由于这些不良反应是由样本量不详人群的自发报告， 因此无法准确估计其发生频率或确定其与药物暴露之

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

1. 动脉闭塞性事件OPTIC 试验和 PACE 试验中接受泊那替尼给药的患者发生 AOE，包括死亡（参见

）。OPTIC 试验中接受起始剂量为 45 mg（45 mg→15 mg）的 94 例患者中 14%出现 AOE，其中心血管 AOE、脑血管 AOE 及外周血管 AOE 的发生率分别为7%、4.3%和 2.1%。首次发生心血管、脑血管或外周血管事件的中位时间分别为4.7 个月 （范围：12 天~2.1 年 ）、11.7个月 （范围：15 天~1.6 年 ）和3.6 个月 （范围：23 天~6.3 个月）。6%的患者发生 3 级或 4 级 AOE，最常见的 3 级或 4 级AOE 为心肌梗死、 急性冠脉综合征、 动脉血栓形成、 缺血性卒中、 缺血性脑梗死和不稳定型心绞痛（发生率均为 1.1%）。2 例（2.1%）患者发生致死性 AOE，均为猝死。随着年龄的增长，AOE 的发生率增高（参见

）。PACE 试验中，449 例患者中 26%发生 AOE， 其中心血管、 脑血管和外周血管 AOE 的发生率分别为 15%、7%和 11%。 一些患者发生复发性或多部位血管闭塞。首次发生心血管、脑血管和外周血管 AOE 的中位时间分别为 1 年（范围：1 天~4.1 年）、1.4 年（范围：2 天~4.5 年）和 2 年（范围：10 天~4.9 年）。14%的患者发生 3 级或 4 级 AOE， 最常见的3 级或 4 级 AOE 为外周动脉闭塞性疾病（3.1%）、心肌梗死（2%）、冠状动脉疾病（1.6%）和脑梗死（1.6%）。9 例（2%）患者发生致死性 AOE，最常见的致死性 AOE 为心脏停搏（0.9%）。PACE 试验中， 以45 mg/天和低至 15 mg/天开始治疗后 2 周内发生致死性和危及生命的 AOE。有或无心血管风险因素的患者（包括50 岁以下的患者）均发生 AOE。随着年龄的增长，AOE 的发生率增高（参见

），在有缺血、高血压、糖尿病或高胆固醇血症患者中的发生率也有增高。AOE 患者中最常见的风险因素是高血压 （67%，77/115 例） 、 高胆固醇血症 （59%，68/115 例）和非缺血性心脏病史（43%，49/115 例）。PACE 试验中， 患者在发生心肌缺血事件的同时或之后发生心力衰竭 （参见

）。患者需要接受血管重建术（冠状动脉、脑血管和外周动脉）。本品引起供应大脑的主要动脉 （例如颈动脉、 椎动脉、 大脑中动脉） 的多个节段狭窄。 患者出现指端或远端肢体坏死， 需要截肢。 接受本品治疗的一些患者发生与恶化、不稳定或难治性高血压相关的肾动脉狭窄（参见

）。OPTIC 试验中，排除了患有未受控制的高血压或糖尿病的患者以及具有临床意义、 未受控制或活动期心血管疾病的患者， 包括任何有心肌梗死、 外周血管栓塞、 血管重建术、 充血性心力衰竭、 静脉血栓栓塞或具有临床意义的房性/室性心律失常病史的患者。PACE 试验中， 排除了在首次给予本品之前3 个月内患有未受控制的高甘油三酯血症的患者以及具有临床意义或活动期心血管疾病的患者，包括任何具有临床意义的房性/ 室性心律失常病史或心肌梗死、不稳定型心绞痛或充血性心力衰竭病史（参见

）。考虑本品治疗的获益是否有望超过风险。应监测 AOE 的证据， 暂停服用本品， 根据复发/严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品 （参见

） 。 应根据获益-风险决定是否重新给予本品。2. 静脉血栓栓塞事件曾有接受泊那替尼治疗的患者发生严重或重度 VTE。在 OPTIC 试验中接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中，1 例患者发生 VTE（1 级视网膜静脉闭塞）。PACE 试验中，449 例患者中 6%发生 VTE，其中 5.8%为严重或重度（3 级或 4 级）。VTE包括深静脉血栓形成（2.2%）、肺栓塞（1.8%）、浅表性血栓性静脉炎（0.7%）、视网膜静脉闭塞（0.7%）和视网膜静脉血栓形成（0.4%），并伴有视力丧失。62 例 BP-CML 患者中 10%、32 例 Ph+ ALL 患者中 9%、270 例CP-CML 患者中 6%和 85 例 AP-CML 患者中 3.5%发生 VTE。应监测 VTE 的证据，暂停服用本品，根据复发/严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品（参见

）。3. 心力衰竭曾有接受泊那替尼治疗的患者发生致死性、严重或重度心力衰竭事件。OPTIC 试验中接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 13%发生心力衰竭事件，1.1%发生严重或重度 （3级或 4 级） 心力衰竭。 最常报告 （各发生于>1例患者）的心力衰竭事件为左心室肥大（3.2%）和 BNP 升高（3.2%）。PACE 试验中发生了致死性或严重心力衰竭。449 例患者中 9%发生心力衰竭事件，7%发生严重或重度（3 级或以上）心力衰竭。最常报告（≥2%）的心力衰竭事件为充血性心力衰竭 （3.1%） 、 射血分数降低 （2.9%） 和心力衰竭 （2%）。监测患者心力衰竭的体征或症状， 并根据临床指征管理心力衰竭。 如出现新发心力衰竭或心力衰竭恶化， 应暂停服用本品， 之后降低剂量恢复给药或停药 （参见

）。4. 肝脏毒性泊那替尼可能引起肝脏毒性，包括肝衰竭和死亡。3 例患者发生导致死亡的暴发性肝衰竭， 其中1 例患者在服用本品 1 周内发生肝衰竭。 这些致死性病例均发生在 BP-CML 或 Ph+ ALL 患者。OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 28%发生肝脏毒性，6%发生 3 级或 4 级肝脏毒性。发生肝脏毒性的中位时间为 1.9 个月，范围为 3 天至 4.1 年。最常见的肝脏毒性事件为 ALT 升高、AST 升高、碱性磷酸酶升高和谷氨酰转移酶（GGT）升高。在报告 ALT 或 AST 升高的 21 例患者中 29%的事件在末次随访日期之前尚未好转。PACE 试验中，449 例患者中 32%发生肝脏毒性，13%发生 3 级或 4 级肝脏毒性。发生肝脏毒性的中位时间为 3.1 个月，范围为 1 天至 4.9 年。最常见的肝脏毒性事件为 ALT 升高、AST 升高、GGT 升高、 胆红素升高和碱性磷酸酶升高。在报告 ALT 或 AST 升高的 88 例患者中 9%的事件在末次随访日期之前尚未好转。基线时监测肝功能， 随后应至少每月一次或根据临床指征进行监测。 暂停服用本品， 然后根据复发/严重程度以降低剂量恢复使用或停用本品 （参见

）。5. 高血压曾有接受泊那替尼治疗的患者发生严重或重度高血压，包括高血压危象。OPTIC 试验中，接受本品起始剂量为 45 mg 的 94 例患者的 32%患者报告高血压事件，12%发生严重或重度高血压。 根据生命体征数据， 基线血压正常的18例患者中 8 例（44%）发生 1 级血压升高，基线血压低于 2 级的 81 例患者中 28例（35%）发生 2 级血压升高，基线血压低于 3 级的 92 例患者中 18 例（20%）发生 3 级血压升高。3 例（3.2%）患者发生高血压危象。PACE 试验中，449 例患者有 32%报告高血压事件，13%发生严重或重度高血压。 在基线血压正常的患者中， 基线后收缩压或舒张压升高≥2级的患者占 44%。1 级 BP 升高发生率为 26%，2 级为 45%，3 级为 26%。2 例（<1%）患者发生 4级高血压（高血压危象）。患者伴有意识模糊、 头痛、 胸痛或呼吸短促的高血压时， 可能需要紧急临床干预治疗（参见

）。在基线和有临床指征时监测血压，并根据临床指征管理高血压。 如果未通过医学手段控制高血压， 则暂停、 降低剂量或停用本品（参见

）。对于严重恶化、不稳定或难治性高血压，暂停服用本品，并考虑评估肾动脉狭窄。6. 胰腺炎曾有接受泊那替尼治疗的患者发生严重或重度胰腺炎。OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 23%发生胰腺炎，15%发生严重或重度 （3级或 4 级） 胰腺炎。 胰腺炎导致1.1%的患者停药，20%的患者暂停用药和/或降低剂量。 发生胰腺炎的中位时间为23 天 （范围：3 天~5.6 个月）。2 例导致剂量调整或治疗中止的临床胰腺炎的患者，胰腺炎在 2 周内痊愈。淀粉酶升高发生率为 11%，脂肪酶升高为 34%。PACE 试验的 449 例患者中 26%发生胰腺炎，17%发生严重或重度（3 级或4 级）胰腺炎。胰腺炎导致 0.4%的患者停药，17%的患者暂停用药和/或降低剂量。发生胰腺炎的中位时间为 29 天（范围：1 天~4 年）。在28 例导致剂量调整或治疗中止的临床胰腺炎病例中，有 19 例在 2 周内痊愈。淀粉酶升高的发生率为 18%，脂肪酶升高为 39%。在前 2 个月， 每2 周监测一次血清脂肪酶， 然后每月一次或根据临床指征进行监测。 有胰腺炎或酗酒史的患者应考虑进行其他血清脂肪酶监测。 暂停本品给药， 然后根据严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品 （参见

）。在脂肪酶升高并伴有腹部症状时评估胰腺炎。7. 在新诊断的 CP-CML 患者中毒性增加在一项针对新诊断的 CP-CML 患者一线治疗的前瞻性随机临床试验中，与伊马替尼 400 mg 每日一次单药治疗相比，泊那替尼 45 mg 每日一次单药治疗发生严重不良反应的风险增加 2 倍。 治疗的中位暴露时间少于6 个月。 出于安全考虑，中止了该试验。泊那替尼组发生动脉和静脉血栓形成和闭塞的频率至少是伊马替尼组的 2倍。 与接受伊马替尼治疗的患者相比， 接受本品治疗的患者中骨髓抑制、 胰腺炎、肝脏毒性、 心力衰竭、 高血压、 皮肤及皮下组织类疾病的发生率更高。 本品不适用于且不建议用于治疗新诊断的 CP-CML 患者。8. 神经病变OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者的 9%发生神经病变。6% 的患者发生末梢神经病变。最常报告的末梢神经病变为触觉减退（2.1%）、肌无力（2.1%）和感觉异常（2.1%）。2 例患者发生颅神经病变。末梢神经病变和颅神经病变发作的中位时间分别为 7.7 个月（范围：1.5 个月~1.4年）和 2.1 年（范围：1 天~4.2 年）。PACE 试验中，22%的患者发生神经病变，2.4%的患者发生 3 级或 4 级神经病变。449 例患者中 20%发生末梢神经病变，1.8%的患者发生 3 级或 4 级末梢神经病变。 最常见的末梢神经病变为感觉异常 （5%） 、 末梢神经病变 （4.5%）和 触觉减退（3.6%）。3%的患者发生颅神经病变；0.7%为 3 级或 4 级。末梢神经病变和颅神经病变发作的中位时间分别为 5.3 个月（范围：1 天~4.6 年）和 1.2 年（范围：18 天~4 年）。监测患者的神经病变症状，例如触觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、 神经性疼痛或无力。 暂停本品给药， 然后根据复发/严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品（参见

）。9. 眼毒性曾有接受泊那替尼治疗的患者发生严重的眼毒性，导致失明或视物模糊。OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 11%发生眼毒性，1.1%发生严重或重度眼毒性。 最常见的眼毒性为视物模糊和眼痛。2.1%的患者发生视网膜毒性，包括与年龄有关的黄斑变性和视网膜静脉闭塞。PACE 试验中，449 例患者中 30%发生眼毒性，3.6%发生严重或重度眼毒性。最常见的眼毒性为干眼、 视物模糊和眼痛。3.6%的患者发生视网膜毒性。 最常见的视网膜毒性为黄斑性水肿、 视网膜静脉闭塞、 视网膜出血和玻璃体飞蚊症 （发生率均为 0.7%）。在基线和治疗期间定期进行全面眼科检查。10. 出血曾有接受泊那替尼治疗的患者发生致死性和严重出血事件。OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 12%发生出血，1 例患者发生严重硬膜下血肿。PACE 试验中，449 例患者中 28%发生出血，6%发生严重出血，1.3%发生致死性出血。AP-CML、BP-CML 和 Ph+ ALL 患者中严重出血事件的发生率更高。胃肠出血和硬膜下血肿是最常报告的严重出血事件，发生率均为 0.9%。大多数出血事件发生于 4 级血小板减少症患者（参见

）。监测出血并根据临床指征管理患者。暂停服用本品，然后根据复发/ 严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品（参见

）。11．体液潴留曾有接受泊那替尼治疗的患者发生致死性和严重体液潴留。OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 5%发生体液潴留。最常见的体液潴留事件为外周水肿（2.1%）和胸腔积液（2.1%）。PACE 试验的 449 例患者中 33%发生体液潴留事件，4.5%发生严重体液潴留。1 例脑水肿为致死性事件。严重体液潴留包括胸腔积液（1.6%）、心包积液（1.6%）和血管性水肿（0.4%）。最常见的体液潴留事件为外周水肿（17%）、胸腔积液（9%）、心包积液（4.2%）和外周肿胀（3.8%）。监测体液潴留并根据临床指征管理患者。暂停服用本品，然后根据复发/ 严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品（参见

）。12．心律失常类疾病OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 16%发生心律失常类疾病，4.3%发生 3 级或 4 级心律失常类疾病。3 级或 4 级心律失常类疾病包括房颤、心脏呼吸骤停、室上性期外收缩和晕厥。PACE 试验的 449 例患者中 20%发生心律失常类疾病，7%发生 3 级或 4 级心律失常类疾病。在报告心律失常的 89 例患者中，3.4%发生室性心律失常，其中 1 例事件为 3 级或 4 级。1%的患者为需植入起搏器的症状性缓慢型心律失常。房颤是最常见的心律失常（8%），3.3%为 3 级或 4 级。其他 3 级或 4 级心律失常事件包括晕厥 （2%） 、 心动过速和心动过缓 （发生率均为0.4%），以 及QT 间期延长、 房扑、 窦性心动过缓、 室上性心动过速、 室性心动过速、 房性心动过速、完全性房室性传导阻滞、 心脏呼吸骤停、 意识丧失和窦房结功能障碍 （发生率均为 0.2%）。31 例患者因心律失常接受住院治疗。监测提示心率缓慢（昏晕、头晕）或心率加快（胸痛、心悸或头晕）的体征和症状， 根据临床指征管理患者。 暂停服用本品， 然后根据复发/严重程度以相同或降低剂量恢复使用或停用本品。13．骨髓抑制OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例患者中 55%发生中性粒细胞减少症（22%为 3 级或 4 级），65%发生血小板减少症（31%为 3 级或4 级），35%发生贫血（14%为 3 级或 4 级）。发生 3 级或 4 级骨髓抑制的中位时间为 1.4 个月（范围：1 天~1.2 年）。PACE 试验中，56%的患者发生中性粒细胞减少症（34%为 3 级或 4 级），63%的患者发生血小板减少症 （40%为 3 级或 4 级 ），52%的患者发生贫血 （20%为 3 级或 4 级）。AP-CML、BP-CML 和 Ph+ ALL 患者的骨髓抑制发生率高于CP-CML 患者。在治疗早期观察到重度骨髓抑制（3 级或 4 级），中位发生时间为 29 天（范围：1 天~4.1 年）。前 3 个月每 2 周检查一次全血细胞计数， 然后每月一次或根据临床指征检查全血细胞计数。如果 ANC 小于 1 × 109/L 或血小板少于 50 × 109/L，暂停服用本品， 直至ANC 恢复至 1.5×109/L， 血小板至少恢复至75×109/L， 随后以相同或降低剂量恢复给药（参见

）。14．肿瘤溶解综合征OPTIC 试验中， 接受泊那替尼起始剂量为45 mg 的 94 例患者中 1.1%发生严重肿瘤溶解综合征（TLS），2.1%发生高尿酸血症。PACE 试验的 449 例患者中 0.4%发生严重 TLS，1 例为晚期 AP-CML 患者，1 例为 BP-CML 患者；7%发生高尿酸血症。在开始本品给药前，确保补水充足并治疗高尿酸水平。15．可逆性后部白质脑病综合征曾有接受泊那替尼治疗的患者出现可逆性后部白质脑病综合征（RPLS ；也称为可逆性后部脑病综合征）。患者可能会出现高血压、惊厥发作、头痛、警觉降低、 精神功能改变、 视觉丧失以及其他视觉和神经系统障碍。 有必要进行磁共振成像（MRI）检查，以明确诊断。暂停本品给药直至痊愈。尚不清楚 RPLS 痊愈后患者恢复本品给药的安全性。16. 伤口愈合不良和胃肠穿孔曾有接受泊那替尼治疗的患者出现伤口愈合不良（参见

）。在择期手术前至少 1 周停用本品。大手术后至少 2 周不可服用，直至伤口充分愈合。尚未确定伤口愈合并发症痊愈后恢复本品给药的安全性。曾有接受本品治疗的患者出现胃肠穿孔或瘘管（参见

）。胃肠穿孔患者应永久停药。17．胚胎-胎儿毒性基于本品的作用机制以及动物研究中的发现， 妊娠女性服用泊那替尼可能会对胎儿造成危害。 在动物生殖研究中， 在低于人体最大推荐剂量45 mg/天的暴露下， 在妊娠大鼠器官形成期间， 经口给予泊那替尼会导致发育不良。 告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。 建议育龄女性在本品治疗期间和末次给药后3 周内采取有效的避孕措施（参见

）。

避孕女性建议有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后 3 周内采取有效的避孕措施。孕妇开始泊那替尼治疗前， 应核实育龄女性的妊娠状态。 根据动物研究结果及本品作用机制 （参见

） ， 妊娠女性服用泊那替尼会对胎儿造成危害。 尚无关于妊娠女性使用本品的数据。 在动物生殖研究中， 在低于最大人体推荐剂量45 mg/天的暴露下，在妊娠大鼠器官形成期间，经口给予泊那替尼会导致发育不良（参见

） 。应告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。哺乳尚无关于泊那替尼分布于人乳汁中、 对母乳喂养婴儿或对乳汁生成影响的数据。 由于本品可能在母乳喂养婴儿中引起严重不良反应， 建议女性在本品治疗期间和末次给药后 1 周内不进行母乳喂养。生育力基于动物研究， 泊那替尼可能会损害育龄女性的生育力。 尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。在幼年大鼠给与泊那替尼的研究中未观察到对发育指标的不利影响，参见

。

OPTIC 试验中，接受泊那替尼起始剂量为 45 mg 的 94 例 CP-CML 患者中，17% ≥65 岁，2.1% ≥75 岁。与年龄＜65 岁患者（47%）相比，年龄≥65 岁患者（27%）在12 个月时的 BCR-ABL1IS率较低， 比例为≤1%。≥65 岁患者中 38%（6/16）发生 AOE，＜65 岁患者中 9%（7/78）发生 AOE（参见

） 。在 PACE 试验接受泊那替尼治疗的 449 例患者中，35% ≥65 岁，8% ≥75岁。在 CP-CML 患者中，与＜65 岁患者（65%）相比，≥65 岁患者的主要细胞遗传学反应率较低（40%）。 在AP-CML、BP-CML 和 Ph+ ALL 患者中，≥65 岁患者的血液学反应率（45%）与＜65 岁患者的血液学反应率（44%）相似。≥65岁患者中 35%（54/155）发 生AOE，＜65 岁患者中 21%（61/294）发 生AOE（参见

） 。≥65 岁患者更容易发生不良反应， 包括血管闭塞、 血小板计数降低、 外周水肿、脂肪酶升高、呼吸困难、乏力、肌痉挛和食欲减退。一般来说，由于老年患者发生肝、 肾或心脏功能降低以及并发疾病或使用其他药物疗法的频率更高， 因此，应谨慎选择此类患者的用药剂量。

强效 CYP3A 抑制剂泊那替尼与强效 CYP3A 抑制剂联用会增加泊那替尼的血浆浓度（参见

） ，可能会增加泊那替尼不良反应的风险。避免联用泊那替尼与强效CYP3A 抑制剂。 如果无法避免联用泊那替尼与强效CYP3A 抑制剂， 应降低泊那替尼的剂量（参见

） 。强效 CYP3A 诱导剂泊那替尼与强效 CYP3A 诱导剂联用可降低泊那替尼的血浆浓度（参见

） 。避免联用泊那替尼与强效CYP3A 抑制剂，除非获益大于泊那替尼暴露量降低的风险。监测患者是否出现疗效降低。建议选择无 CYP3A 诱导可能性或诱导可能性低的合并用药。

临床试验中报告了泊那替尼用药过量，1 例患者通过鼻胃管接受 540 mg 泊那替尼。 用药过量两小时后， 患者的未校正QT 间期为 520 ms。 随后的心电图显示窦性心律正常，未校正的 QT 间期为 480 ms 和 400 ms 。用药过量 9 天后，患者死于感染性肺炎和脓毒症。另 1 例患者在第 1 周期的第 2 天自行服用 165 mg泊那替尼。该患者在第 3 天出现疲劳和非心源性胸痛。1 例患者 90 mg/天多次给药，持续 12 天，导致感染性肺炎、全身炎症反应、房颤和中度心包积液。如果发生用药过量，应停用泊那替尼，观察患者并酌情提供支持治疗。

作用机制泊那替尼是一种激酶抑制剂。泊那替尼抑制ABL 和T315I 突变型ABL的体外酪氨酸激酶活性，50%抑制浓度（IC50）分别为0.4 nM 和2.0 nM。泊那替尼抑制IC50 在0.1~20 nM 之间的其他激酶的体外活性，包括血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、 成纤维细胞生长因子受体、Eph受体和Src激酶家族的成员，以及Kit、Ret、Tie2和类Fms酪氨酸激酶3。泊那替尼抑制表达天然或突变BCR-ABL（包括T315I）的细胞的体外活力。小鼠试验中，与对照组相比，给予泊那替尼可减少表达天然或T315I 突变BCR-ABL 的肿瘤大小。药效学PACE试验中，剂量强度-安全性关系表明，在15~45 mg 的剂量范围内，≥3级不良反应（高血压、血小板减少症、胰腺炎、中性粒细胞减少症、皮疹、ALT升高、AST升高、脂肪酶升高、骨髓抑制）显著增加。除剂量外，年龄增加和缺血、高血压、糖尿病或高胆固醇血症史也是AOE 发生率较高的因素。在OPTIC试验中，观察到12 个月时泊那替尼暴露量与分子学反应率之间的暴露量-反应关系。观察到较高的泊那替尼暴露量与较高的不良反应发生率之间的关系，包括血小板减少症（≥3 级）和AOE。体外试验中， 观察到的浓度高达0.7 mcg/mL（1.23 μM） 时， 泊那替尼对血小板聚集无明显的抑制作用。心脏电生理学在接受泊那替尼 30 mg、45 mg或60 mg（0.67~1.33倍的批准推荐起始剂量）每日一次口服给药的39例癌症患者中，评估了本品的QT 间期延长的可能性。在QTc 间期方面未检测到较大的平均增量（即>20 msec）。药代动力学在2~60 mg的剂量范围内 （0.04~1.33 倍的批准推荐起始剂量） ， 接受泊那替尼给药的癌症患者在稳态最大血药浓度 （Cmax）和AUC方面均表现出近似的剂量比例增加。晚期血液系统恶性肿瘤患者在假定稳态下接受本品45mg 每日一次口服给药的平均 （变异系数[CV%]）Cmax 和AUC(0-24)分别为73 ng/mL（74%）和1253ng•hr/mL（73%）。在首次给药和假定稳态之间，暴露量增加约90%（中位数）[范围：20%~440%]。吸收泊那替尼的绝对生物利用度未知。口服本品6小时内观察到泊那替尼的峰浓度。食物影响：22名健康志愿者摄入高脂餐（约900~1000卡路里，摄取自蛋白质、碳水化合物和脂肪的卡路里分别约为150、250和500~600卡路里）或低脂餐（约547卡路里， 摄取自蛋白质、 碳水化合物和脂肪的卡路里分别约为56、428和63卡路里） 后， 与其空腹状态相比， 血浆泊那替尼暴露量 （AUC和Cmax） 无差异。分布泊那替尼在体外与血浆蛋白的结合率超过99%。 在体外， 其他与蛋白高度结合的药物 （布洛芬、 硝苯地平、 普萘洛尔、 水杨酸和华法林） 未使泊那替尼 （145nM）的血浆蛋白结合发生置换。癌症患者接受本品45 mg每日一次口服给药28天后，平均（CV%）表观稳态分布容积为1223升（102%）。消除癌症患者接受本品45mg每日一次口服给药28 天后，本品的平均终末消除半衰期约为24小时（范围：12~66小时）。代谢至少64% 的药物通过 I相和 II相代谢。 CYP3A4参与本品的体外 I相代谢，CYP2C8、CYP2D6和CYP3A5参与程度较小。 本品也通过酯酶和/或酰胺酶代谢。排泄单次口服放射性标记的泊那替尼后， 粪便中回收约87%的放射性， 尿液回收约5%的放射性。特殊人群根据年龄 （19~85 岁 ）、体 重（41~152 kg） 以及轻度至中度肾功能不全 （根据Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率为30~89 mL/min） ， 未观察到泊那替尼的药代动力学存在具有临床意义的差异。肝功能不全肝功能正常的患者以及轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝功能低下受试者单次口服30 mg泊那替尼，与肝功能正常的患者相比， 肝功能低下患者的泊那替尼暴露量未出现增加趋势。 与肝功能正常的患者相比，肝功能低下患者的不良反应（例如胃肠系统疾病，包括1例重度胰腺炎病例）发生率增加。肾功能不全尚未在重度肾功能低下患者中研究泊那替尼。 尽管肾脏排泄并非泊那替尼消除的主要途径，但尚未确定重度肾功能低下影响肝脏消除的可能性。药物相互作用研究临床研究强效CYP3A 抑制剂： 泊那替尼与多剂量酮康唑 （强效CYP3A 抑制剂） 联合给药时，可使泊那替尼AUC0-inf升高78%，Cmax 升高47%。强效CYP3A诱导剂：泊那替尼与多剂量利福平（强效CYP3A诱导剂）联合给药时，可使泊那替尼AUC0-Iinf 降低62%，Cmax 降低42%。胃酸还原剂： 泊那替尼与多剂量兰索拉唑 （质子泵抑制剂） 联合给药时， 可使泊那替尼AUC0-inf 降低6%，Cmax 降低25%。体外研究CYP酶： 泊那替尼不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2 C9、CYP2C19、CYP3A或CYP2D6，也不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。转运蛋白系统： 泊那替尼是P-糖蛋白 （P-gp） 和乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）的弱底物。泊那替尼不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3）和有机阳离子转运蛋白 （OCT）1的底物。 泊那替尼抑制P-gp、BCRP和胆盐输出泵 （BSEP）。泊那替尼不抑制 OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2 或有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3。遗传药理学未进行该项试验且无可靠参考文献。

慢性期（CP）CML在最佳剂量探索试验 OPTIC 试验（NCT02467270）中评估了泊那替尼的疗效。 符合条件的患者为对既往至少2 种激酶抑制剂耐药或耐药/不耐受的 CP-CML患者， 包括T315I 突变的 CP-CML 患者。 采用p190 或 p210 BCR-ABL 区的 Sanger测序对外周血进行 T315I 突变检测。CP-CML 患者对既往激酶抑制剂的耐药性定义为未能达到完全血液学反应 （3个月） 、 次要细胞遗传学反应 （6个月） 或主要细胞遗传学反应（12 个月） ，或出现新的BCR-ABL1 激酶区突变或新的克隆进化。 入组时， 要求患者的BCR-ABL1IS>1%（通过实时聚合酶链反应） 。 患者接受以下三种起始剂量之一：45 mg 每日一次口服、30 mg 每日一次口服或 15 mg 每日一次口服。接受起始剂量 45 mg 或 30 mg 的患者在达到≤1% BCR-ABL1IS时，降低剂量至 15 mg 每日一次。主要疗效指标为 12 个月时 BCR-ABL1IS≤1%。45mg 队列（N = 94）的中位随访持续时间为 27.0 个月。下文仅描述推荐起始剂量为 45 mg 的疗效。共有 282 例患者服用本品，分别有 94 例患者接受 45 mg 起始剂量、30 mg起始剂量和 15 mg 起始剂量。表 9 描述了接受 45 mg 起始剂量的患者的基线人口统计学和疾病特征。表 9 OPTIC 试验的人口统计学和疾病特征入组时的患者特征泊那替尼45 mg→15 mg(N = 94)年龄中位数（范围），岁 46（19~81）性别，n（%）男性 50 (53%)人种，n（%）白人 73 (78%)亚洲人 16 (17%)其他/不详 4 (4%)黑人或非裔美国人 1 (1%)美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态，n（%）ECOG 评分为 0 或 1 93 (99%)病史从诊断到首次给药的中位时间（范围），年 5.5（1~21）既往激酶抑制剂耐药，n（%） 92 (98%)存在一个或多个 BCR-ABL 激酶结构域突变，n（%） 41 (44%)既往接受激酶抑制剂的种类，n（%）1 1 (1%)2 43 (46%)≥3 50 (53%)基线 T315I 突变 25 (27%)合并症高血压 29 (31%)糖尿病 5 (5%)高胆固醇血症 3 (3%)缺血性心脏病病史 3 (3%)疗效总结见表 10。表 10 OPTIC 试验中以泊那替尼 45 mg 为起始剂量的 CP-CML 患者的疗效

泊那替尼45 mg → 15 mg（N = 93）(a)12 个月时的分子学反应 (b)总 BCR-ABL1IS率≤1%%（n/N） 44% (41/93)（95% 置信区间[CI]）(c) (34%, 55%)T315I 突变的患者%（n/N） 44% (11/25)（95% CI） (24%, 65%)无 T315I 突变的患者%（n/N） 44% (29/66)(d)（95% CI） (32%, 57%)12 个月时的细胞遗传学反应主要细胞遗传学反应（MCyR）(e)%（n/N） 48% (44/91)(f)（95% CI） (38%, 59%)T315I 突变的患者% (n/N) 52% (13/25)(95% CI) (31%, 72%)无 T315I 突变的患者% (n/N) 46% (30/65)(g)(95% CI) (34%, 59%)(a) 意向性治疗（ITT）人群（N = 93）定义为具有 b2a2/b3a2 BCR-ABL1 转录本的患者。(b) 主要终点为 12 个月时 BCR-ABL1IS率≤1%。定义为通过定量逆转录酶聚合酶链反应（qRT PCR）测定的外周血 BCR-ABL 与 ABL 转录本在国际标准化（IS）上的比率≤1%（即 BCR-ABLIS≤1%；患者必须具有 b2a2/b3a2（p210）转录本） 。(c) 使用二项式精确（Clopper-Pearson）检验法计算 95% CI。(d) 在 93 例患者中，2 例患者未接受基线突变评估，经突变分析后将其从反应中排除。(e) 次要终点为 12 个月时的 MCyR， 包括完全 （无可检测的Ph+细胞） 和部分 （在至少20个中期分裂相检测到 1%至 35%的 Ph+细胞）细胞遗传学反应。(f) 基于 ITT 细胞遗传学人群（N = 91）分析，定义为在基线时接受细胞遗传学评估和检测至少 20 个中期分裂相的患者。分析排除了 1 例在基线时具有完全细胞遗传学反应的患者。(g) 在 91 例患者中，1 例患者未接受基线突变评估，经突变分析后将其从反应中排除。在达到≤1% BCR-ABL1IS后降低剂量的 45 例患者中 28 例（62%） 以降低的剂量维持其反应至少 90 天。此 28 例患者中，有 18 例（64%）维持至少一年的反应。未达到中位反应持续时间（MR2）。慢性期、 加速期、 急变期慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病PACE 试 验（NCT01207440） （一项单臂、 开放性、 国际多中心试验） 评价了泊那替尼的疗效。符合条件的患者为对既往激酶抑制剂耐药或不耐受的 CML 和Ph+ ALL 患者。 根据疾病分期 （CP-CML、AP-CML 或 BP-CML/Ph+ ALL）、 对 既往激酶抑制剂是否耐药或不耐受 （R/I） 以及是否存在T315I 突变， 将患者分配至6 个队列中的其中 1 个队列。采用 p190 或 p210 BCR-ABL 区的 Sanger 测序对外周血进行 T315I 突变检测。CP-CML 患者对既往激酶抑制剂的耐药性定义为未能达到完全血液学反应（3 个月） 、次要细胞遗传学反应（6个月）或主要细胞遗传学反应（12 个月） 。对于在无完全细胞遗传学反应或在既往激酶抑制剂治疗期间的任何时间进展为AP-CML 或 BP-CML 的情况下丧失治疗反应或发生激酶结构域突变的 CP-CML患者，也视为具有耐药性。AP-CML、BP-CML 和 Ph+ ALL 患者的耐药性定义为未能达到主要血液学反应（AP-CML 在 3 个月时，BP-CML 和 Ph+ ALL 在 1 个月时） 、主要血液学反应丧失（在任何时间） ，或在接受既往激酶抑制剂时在无完全主要血液学反应的情况下发生激酶结构域突变。不耐受定义为 CP-CML 患者在无完全细胞遗传学反应或 AP-CML、BP-CML 或 Ph+ ALL 患者在无主要血液学反应的情况下，尽管进行了最佳治疗，但因毒性而终止既往激酶抑制剂治疗。患者以泊那替尼 45 mg 起始剂量口服，每日一次。CP-CML 患者的主要疗效指标为主要细胞遗传学反应 （MCyR） ， 其中包括完全和部分细胞遗传学反应（CCyR 和 PCyR）。AP-CML、BP-CML 和 Ph+ ALL 患者的主要疗效指标为主要血液学反应 （MaHR） ， 定义为完全血液学反应 （CHR）或无白血病证据（NEL）。该试验招募了 449 例患者， 其中444 例纳入疗效分析：267 例 CP-CML 患者（R/I 队列：N = 203，T315I：N = 64）、83 例 AP-CML 患者、62 例 BP-CML 患者和 32 例 Ph+ ALL 患者。由于未确认 T315I 突变状态，5 例患者不符合纳入疗效分析的条件，并且这些患者既往未接受达沙替尼或尼洛替尼治疗。研究完成时，试验（所有队列）的中位随访持续时间为 40.5 个月（范围：0.1-79.5 个月 ）。CP-CML 患者的中位治疗持续时间为 35 个月，AP-CML 患者为21.1 个月，BP-CML 患者为 3.2 个月，Ph+ ALL 患者为 2.9 个月。基线人口统计学和疾病特征见表 11。表 11 PACE 试验的人口统计学和疾病特征入组时的患者特征 疗效人群(N = 444)年龄中位数，岁（范围） 59（18~94）性别，n（%）男性 236 (53%)人种，n（%）白人 349 (79%)亚洲人 57 (13%)黑人或非裔美国人 25 (6%)其他/不详 13 (3%)ECOG 体能状态，n（%）ECOG 评分 = 0 或 1 409 (92%)病史从诊断到首次给药的中位时间（年）（范围） 6.1（0.3~29）既往激酶抑制剂耐药，n（%） 374 (88%)存在一个或多个 BCR-ABL 激酶区突变*，n（%） 244 (55%)既往接受激酶抑制剂的种类，n（%）1 29 (7%)2 166 (37%)≥3 249 (56%)基线 T315I 突变 128 (29%)合并症高血压 159 (35%)糖尿病 57 (13%)高胆固醇血症 100 (22%)缺血性疾病病史 67 (15%)*在入组时检出一个或多个 BCR-ABL 激酶结构域突变的患者中，检测到 37 个独特的突变。疗效总结见表 12 和表 13。表 12 PACE 试验中泊那替尼治疗耐药或不耐受 CP-CML 患者的疗效总计(N = 267)队列R/I 队列(N = 203)T315I 队列(N = 64)细胞遗传学反应总计(N = 267)队列R/I 队列(N = 203)T315I 队列(N = 64)主要 (a)（MCyR） 55% 51% 70%(95% CI) (49%, 62%) (44%, 58%) (58%, 81%)完全（CCyR） 46% 40% 66%(95% CI) (40%, 52%) (33%, 47%) (53%, 77%)主要分子学反应 (b) 40% 35% 58%(95% CI) (35%, 47%) (28%, 42%) (45%, 70%)(a) CP-CML 队列的主要终点是 12 个月时的 MCyR，包括完全（无可检测的 Ph+细胞）和部分（在至少 20 个中期分裂相检测到 1%至 35%的 Ph+细胞）细胞遗传学反应。(b) CP-CML 队列的次要终点是测得的外周血中的 MMR（在开始研究治疗后至少符合一次MMR 标准的患者比例） 。 定义为通过qRT PCR测定的外周血 BCR-ABL 与 ABL 转录本在 IS 上的比率≤0.1%（即 BCR-ABLIS≤0.1%；患者必须具有 b2a2/b3a2（p210）转录本 ）。在达到 MCyR 或 MMR 的 CP-CML 患者中，中位达反应时间分别为 3 个月（范围：1.8~12.3 个月）和 6 个月（范围：2~60.2 个月） 。至少随访60 个月，尚未达到 MCyR（范围：1 天~70.1 个月） 和MMR（范围：1 天~67.8 个月） 的中位持续时间。表 13 PACE 试验中泊那替尼治疗耐药或不耐受晚期疾病患者（包括 R/I 和T315I 队列）的疗效

药理作用泊那替尼是一种激酶抑制剂。泊那替尼体外可抑制 ABL 和 T315I 突变型ABL 的酪氨酸激酶活性，IC50 值分别为 0.4nM 和 2.0nM。 泊那替尼体外对其他激酶也具有抑制作用，包括 VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH 受体和 SRC 激酶家族成员，以及 KIT、RET、TIE2 和 FLT3，IC50 值范围为 0.1~20nM。泊那替尼体外对表达野生型或突变型 BCR-ABL（包括 T315I）的细胞具有抑制作用。体内试验中， 与对照组相比， 小鼠给予泊那替尼， 表达野生型或T315I 突变型 BCR-ABL的肿瘤可见缩小。毒理研究遗传毒性泊那替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验（经口给药剂量达 2000mg/kg）结果均为阴性。生殖毒性泊那替尼可能损害雌性动物的生育力。在一项雌雄大鼠生育力试验中，1.5mg/kg/天【暴露量相当于人每日推荐剂量 15mg/d（AUC=1296h·ng/mL）和45mg/天（451.8h·ng/mL）稳态 AUC 的 0.43 倍和 1.23 倍】剂量下，可见雌性生育力参数降低。 雌性大鼠可见着床前后胚胎丢失。 在大鼠生育力试验中未见对雄性生育力参数产生影响，但猴重复给药毒理试验中，暴露量（以 AUC 计）约为患者推荐剂量 45mg/天的 3.3 倍时，猴可见睾丸上皮变性。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠（25 只/组）于器官发生期经口给予泊那替尼 0.3、1 和 3mg/kg/天，在 3mg/kg/天的母体毒性剂量下（以 AUC 计，暴露量相当于患者最大推荐剂量 45mg/天） ，可见胚胎-胎仔毒性，表现为吸收胎增加、 胎仔体重降低、 胎仔外观异常、 多种内脏和骨骼异常、 骨化减少。1mg/kg/天剂量可见胚胎-胎仔毒性（暴露量相当于患者最大推荐剂量 45 mg/ 天 AUC 的24%） ，表现为多种胎仔内脏和骨骼异常、骨化减少。致癌性在一项 2 年致癌性试验中，雄性和雌性大鼠分别经口给予泊那替尼 0.05、0.1、0.2mg/kg/天和 0.2、0.4 和 0.8mg/kg/天（以 AUC 计，最高剂量的暴露量相当于人每日推荐剂量 15mg 和 45mg 暴露量的 0.3~0.8 倍 ）。0.8mg/kg/天组可见雌性动物阴蒂腺恶性鳞状肿瘤发生率统计上的显著增加。幼龄动物毒性大鼠（15 日龄）每天一次连续 21 天经口给予泊那替尼 0.75、1.5、3mg/kg/天未见对幼龄大鼠的发育指标（阴道开口、包皮分离或骨骼）产生不良影响，3mg/kg/天剂量下（以 mg/m2计，约为儿童最大推荐剂量 45 mg/天的 0.32 倍）给药后 6~7 天可见因炎症作用导致的死亡。

避光，密封，不超过 30℃保存。铝枕开封后应遮光保存，避免受潮。请将本品放在儿童不能接触的地方。

PP 硬片和药用铝箔包装， 外套聚酯/聚乙烯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜， 内加硅胶干燥剂。10 片/板，1 板/袋，2 袋/盒。

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