波生坦片

化学名称：4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲基-苯氧基)-[2,2']联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺单水合物

分子式：C27H29N5O6S·H2O分子量：569.64辅料：玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、聚维酮 K90、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、三乙酸甘油酯、滑石粉、二氧化钛、氧化铁黄、氧化铁红、乙基纤维素水分散体。

62.5 mg（以 C27H29N5O6S 计）；125 mg（以 C27H29N5O6S 计）

本品适用于治疗 WHO 功能分级 II 级-IV 级的肺动脉高压（PAH）（WHO 第 1 组）的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括 WHO 功能分级 II 级-IV 级的特发性或遗传性 PAH（60%）、与结缔组织病相关的 PAH（21%）及与左向右分流先天性心脏病相关的 PAH（18%）患者。使用注意事项WHO 功能分级 II 级的患者中显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于 WHO 功能分级 II 级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

本品应由治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。推荐剂量和剂量调整本品的初始剂量为一天 2 次、每次 62.5 mg，持续 4 周，随后增加至推荐的维持剂量 125 mg，一天 2 次。高于一天 2 次、一次 125 mg 的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。转氨酶持续升高患者的剂量调整在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高 ＞ 3 倍正常值上限患者剂量调整和推荐监测的总结。如果肝脏转氨酶升高并伴有肝损害临床症状（如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样综合征（关节痛、肌痛、发热））或胆红素升高 ≥ 2 倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。表 1. 转氨酶持续增高 ＞ 3 倍正常值上限患者的治疗和监测建议

仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后 3 天内进行转氨酶检测，2 周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。治疗前有肝损伤患者的用药中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需调整剂量。（见

、

、

）。转氨酶升高（＞3 × ULN）的患者通常应避免开始本品治疗，因为这些患者的肝功能检查结果较难解读。治疗前有肾损伤患者的用药肾损伤患者无需调整剂量。正在接受透析的患者无需调整剂量。低体重患者用药体重低于 40 kg 且年龄大于 12 岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为 62.5 mg，每天 2 次。本品在 12 岁到 18 岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。与利托那韦联合使用

在接受利托那韦治疗至少 10 天的患者中，本品的起始剂量为 62.5 mg，根据个体患者的耐受性每天 1 次或隔天 1 次。

开始给予利托那韦前至少应停用本品 36 个小时。使用利托那韦至少 10 天后，再恢复给予本品的剂量为 62.5 mg，根据个体患者的耐受性每天 1 次或隔天 1 次。漏服如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。治疗中止尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量（停药前的 3-7 天将剂量减至一半）。在停药期间应加强病情监测。

本品在儿童患者中应用的安全性和有效性尚未确立。仅有在儿童患者中应用的少量经验（见

）。

在针对多种适应症中开展的 20 项安慰剂对照研究中，共有 2486 例患者接受波生坦治疗（每日剂量 100 mg–2000 mg），1838 例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间为 45 周。不良反应定义为波生坦治疗组发生率不小于 1%，且其发生率较安慰剂组发生率高 0.5% 的事件。最常见的不良反应为头痛（11.5%）、水肿/体液潴留（13.2%）、肝功能检查结果异常（10.9%）和贫血/血红蛋白减少（9.9%）。波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨酶升高和血红蛋白浓度下降相关（见

）。按照发生频率对 20 项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应进行排列：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。未知（无法根据现有数据进行估计）。在每个频率分组内，不良反应按照严重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。表 2. 波生坦在 20 项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据1从上市后经验中获得的数据，频率基于安慰剂对照临床试验数据的统计学建模。2波生坦治疗组和安慰剂治疗组的过敏反应发生率分别为 9.9% 和 9.1%。3波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头痛发生率分别为 11.5% 和 9.8%。4此类不良反应可能与基础疾病有关。5波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为 13.2% 和 10.9%。全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用本品进行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在本品治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。

儿童患者中的研究薄膜衣片用于儿童患者研究中的安全性特征（BREATHE-3：n = 19，中位年龄为 10 岁[范围 3-15 岁]，2 mg/kg，每日两次，开放标签研究；治疗时长为 12 周）与关键试验中成年 PAH 患者的结果相似，在 BREATHE-3 中，最常见的不良事件为潮红（21%）、头痛和肝功能检查异常（各 16%）。基于儿童 PAH 患者中的开放标签研究进行了汇总分析，100 名患者接受波生坦分散片 32 mg（FUTURE1/2，FUTURE3/扩展研究）的治疗，2 mg/kg，每日两次（n = 33），2 mg/kg，每日三次（n = 31）或者 4 mg/kg，每日两次（n = 36）。入组时，6 名患者介于 3 个月至 1 岁，15 名介于 1 至 2 岁，79 名介于 2 至 12 岁。中位治疗时长为 71.8 周（范围为 0.4-258 周）。该项儿童 PAH 患者的开放标签研究的汇总分析表明，安全性特性除感染外与关键试验中成年 PAH 患者的结果相似，相比成人，儿童患者中感染被报告得更频繁（69.0%vs41.3%），感染频率的差异可能部分是因为儿童患者人群（中位数 71.8 周）比成人患者人群（中位数 17.4 周）中位治疗暴露时间更长。最常见的不良事件为上呼吸道感染（25%）、肺（动脉）高压（20%）、鼻咽炎（17%）、发热（15%）、呕吐（13%）、支气管炎（10%）、腹痛（10%）和腹泻（10%）。年龄高于与低于 2 岁的患者中未见不良事件发生率存在显著差异，但仅基于 21 个低于 2 岁的儿童，其中包括 6 个 3 个月到 1 岁之间的儿童。肝功能异常和贫血/血红蛋白降低的不良事件发生率分别为 9% 和 5%。一项在 PPHN 患者开展的随机、安慰剂对照研究（FUTURE-4）中，共有 13 名新生儿接受了 2 mg/kg 每日两次的波生坦分散片制剂治疗（8 名接受安慰剂）。接受波生坦或安慰剂治疗的中位时长分别为 4.5 天（范围 0.5-10 天）和 4.0 天（范围 2.5-6.5 天）。波生坦治疗组和安慰剂治疗组患者中最常见的不良事件分别为贫血或血红蛋白降低（7 例和 2 例）、全身性水肿（3 例和 0 例）和呕吐（2 例和 0 例）。实验室检测结果异常肝功能检测结果异常在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前 26 周内，通常逐步进展，且多无症状。发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨酶升高可逆转。但可能需要中断或停止全可利治疗（见

）。在对 20 项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高 ≥ 3 倍正常值上限的患者比例分别为 11.2% 和 2.4%， ≥ 8 倍正常值上限的比例分别为 3.6% 和 0.4%。波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酶升高伴胆红素升高（ ≥ 2 倍正常值上限），且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为 0.2%（5 例）和 0.3%（6 例）。在 FUTURE1/2 和 FUTURE3/扩展研究等 100 名 PAH 儿童患者的非对照研究的汇总分析中，观察到有 2% 的患者肝转氨酶升高 ≥ 3 × ULN。FUTURE-4 研究包含 13 名 PPHN 新生儿患者，患者服用波生坦 2 mg/kg，每日两次不超过 10 天（范围 0.5-10.0 天），治疗期间未见肝转氨酶 ≥ 3 × ULN 的病例，但有一例在波生坦治疗结束后 3 天出现肝炎。血红蛋白在成年患者的安慰剂对照研究中，波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至 10 g/dL 以下的比例分别为 8.0% 和 3.9%（见

）。在 FUTURE1/2 和 FUTURE3/扩展研究等 100 名 PAH 儿童患者的非对照研究的汇总分析中，10.0% 的患者出现血红蛋白浓度从基线降至 10 g/dL 以下。未见降至 8 g/dL 以下的患者。FUTURE-4 研究中，接受波生坦治疗的 13 名 PPHN 新生儿患者中有 6 名在治疗期间血红蛋白从基线时的正常范围内降至正常范围下限以下。

•对波生坦及本品所含任何组分过敏者；•孕妇或者未采取充分避孕措施（至少采用 2 种可靠的避孕措施）的育龄期妇女。在动物中曾有胎仔畸形的报道；•中度或重度肝功能损伤患者和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限 3 倍（ULN），尤其是总胆红素增加超过正常值上限 2 倍的患者；•合并使用环孢素 A 者；•合并使用格列本脲者。

肝毒性波生坦所致的肝转氨酶（如天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT））升高呈剂量依赖性。肝酶升高通常出现在开始用药的前 26 周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且在治疗中断或停药后逆转。在继续使用波生坦进行治疗时，转氨酶升高也可能自发逆转。如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本脲和环孢霉素 A 联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加（见

和

），但相关数据有限。在上市后阶段，患有多种并发症并采用了多种药物治疗的患者使用本品进行长期治疗（>12 个月）后，罕见有原因不明的肝硬化病例报告。同时也罕见肝脏衰竭的报告。尚不能排除本品与这些病例之间的关系。至少在 1 个病例中，其最初的临床表现（>20 个月的治疗后）为伴有非特异性的症状的转氨酶和胆红素水平显著升高，所有症状在停用本品后随时间而缓慢消退。这一情况强调了使用本品治疗期间严格执行每月监测肝功能以及治疗方案的重要性，包括出现转氨酶升高并伴有肝脏功能不全体征或症状时停用本品。务必开始使用本品治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测（详见

）。转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或异常嗜睡或疲劳、流感样综合征（关节痛，肌痛，发热））或胆红素升高 ≥ 2 倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。用药前存在既往肝脏损伤：肝脏转氨酶，即 AST 和/或 ALT 基线值超过 3 × ULN（正常值上限），尤其总胆红素水平增加超过 2 × ULN（正常值上限）的患者，禁用波生坦（见

）。体液潴留外周水肿是肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后果，同时也是本品及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。在使用全可利治疗的 PAH 临床试验中，1.7% 的患者中（安慰剂校正后）有体液潴留或水肿的不良事件报道（见

）。此外，目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始本品治疗数周后即发生体液潴留。患者需要接受利尿、体液管理，如并发失代偿性心力衰竭还需住院治疗。如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止本品治疗。血红蛋白浓度波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少（见

）。在安慰剂对照研究中，与本品相关的血红蛋白浓度降低不是进行性的，且可在用药 4-12 周后趋于稳定。因此，建议在用药后的第 1 和 3 个月检测一次、随后每 3 个月检测一次血红蛋白浓度。如血红蛋白浓度发生具有临床意义的降低，须进一步评估和检查来确定原因以及是否需要特殊治疗。本品上市后，有报告需要进行红细胞输注的贫血病例。（见

）。育龄期女性患者育龄期女性患者不可应用本药治疗，除非采取切实可靠的避孕措施（见

），并且用药前妊娠试验呈阴性（见

）。育龄妇女开始本品治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在潜在的药代动力学相互作用，本品可能会导致激素避孕药失效（见

中“激素类避孕药”）。因此，育龄妇女不应单一使用激素类避孕药（包括口服、注射、经皮和植入剂型）作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。因为在本品治疗期间使用激素类避孕药可能会导致避孕失败，同时肺动脉高压可能因怀孕存在重度恶化的风险，所以建议每月进行一次妊娠检查，以便在早期发现妊娠。心血管患者收缩压大于 85 mmHg 时才可应用本品治疗。肺静脉闭塞性疾病当给予本品出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用本品。降低精子数量在一个开放标签、单组、多中心、安全性研究中，评估了本品 62.5 mg（每天两次），连续 4 周，然后 125 mg（每天两次），连续 5 个月给药对睾丸功能的影响。正常基线精子计数的 25 名男性 WHO 功能分级为 III 和 IV 级的 PAH 患者入组研究。23 名患者完成研究，2 名患者由于与睾丸功能不相关的不良事件中断研究。本品治疗 3 或 6 个月后，25% 的患者的精子计数至少降低 50%。6 个月后所有 22 名患者的精子计数在正常范围内，未见精子形态、精子运动或激素水平出现改变。1 名患者在 3 个月时出现精子减少，随后 6 周内进行 2 次随访检测发现精子计数仍然较低。停用本品，2 个月后，精子计数恢复到基线水平。根据这些结果和内皮受体拮抗剂的临床前结果，不能排除本品对男性的精子生成产生不良影响的可能性。在男童中，不能排除本品治疗后对生育力的长期影响。与其他药物的联合使用格列本脲：由于会增加肝转氨酶升高的风险，本品不可与格列本脲联合使用（见

）。有糖尿病治疗指征的患者应选用其他降糖药物治疗。氟康唑：不推荐本品和氟康唑联合使用（见

）。虽然未经研究证实，但两药联用可能会导致血浆中波生坦浓度明显升高。利福平：不推荐本品和利福平联合使用（见

）。应避免本品与 CYP3A4 和 CYP2C9 抑制剂联合使用（见

）。请置于儿童不易拿到处。

波生坦为双重内皮素受体拮抗剂，对内皮素受体 A（EPA）和内皮素受体 B（ETB）均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，并且在不增加心率的情况下增加心脏输出量。波生坦与内皮素竞争性地结合 ETA和 ETB受体，它与 ETA受体的亲和力稍高于与 ETB受体的亲和力。

作用机制参见

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主要对健康受试者进行了波生坦的药代动力学研究。在健康受试者中，本品显示与剂量和时间相关的药代动力学。随着静脉给药剂量的增加以及时间的推移，本品的清除率和分布容积随之下降。口服给药剂量不超过 500 mg 时，系统暴露量与剂量呈比例关系。更高口服剂量时，Cmax和 AUC 增加的比例低于剂量增加比例。多次给药时，波生坦血浆浓度可逐渐下降至单次给药后的 50%-65%。出现这种下降的原因可能是肝酶代谢时的自身诱导所致。本品可在 3-5 天内达到稳态。波生坦与血浆蛋白（>98%）主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。还不清楚波生坦的药代动力学是否受性别、体重、种族或年龄的影响。下表为肺动脉高压患者的药代动力学参数总结表 3. 波生坦在肺动脉高压患者中的药代动力学参数总结数据以算术平均值表示（及 95% 置信区间），而 tmax以中位数（及范围）表示。数据来自以 125 mg b.i.d.维持剂量至少治疗 2 周的肺动脉高压患者。

波生坦的绝对生物利用度约为 50%，且不受食物影响。口服给药后 3-5 小时达到最高血浆浓度。目前已有成人肺动脉高压患者的口服和静脉给药的药代动力学数据。数据显示波生坦在成人肺动脉高压患者中的暴露量约为健康成人受试者的 2 倍。

本品的分布容积约为 18L，清除率约为 8L/h。波生坦与血浆蛋白（>98%）主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。

波生坦在肝脏通过细胞色素 P450同工酶 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。人血浆中可分离出三种波生坦代谢物。其中只有一种代谢物 Ro 48-5033 具有药理活性。该活性代谢物在成人患者中的暴露量高于健康受试者，且占波生坦效用最高可达 25%。明确有胆汁郁积的患者，其活性代谢物的暴露量可能会增加。

波生坦主要通过胆汁清除。终末消除半衰期（t1/2）为 5.4 小时。特殊人群及特殊状况儿童：根据体重对肺动脉高压患儿进行单次和多次口服给药的药代动力学研究（见

）。波生坦的暴露量可随时间推移而下降，方式与本品已知的自身诱导特性一致。接受 31.25 mg、62.5 mg、125 mg，每日 2 次剂量治疗的儿科患者，其波生坦平均 AUC 值（CV%）分别为 3496（49）、5428（79）和 6124（27）ng.h/mL，而接受 125 mg b.i.d.剂量治疗的成年患者的平均 AUC 值为 8149（47）ng.h/mL。波生坦在 10-20 kg、20-40 kg 和 ＞ 40 kg 患儿血药浓度达稳态时，血药浓度分别为成年患者的 43%、67% 和 75%。老年人：尚未对年龄超过 65 周岁的患者进行波生坦的药代动力学评价。性别：本品的药代动力学参数与性别之间未见明显关联或倾向。肝功能不全者：轻度肝功能损害（Child-pugh 分级为 A）患者的药代动力学无明显变化。轻度肝损伤患者的稳态波生坦 AUC 比与健康志愿者高 9%，其主要代谢物 Ro 48-5033 的稳态 AUC 高 33%。在一项研究中研究了中度肝功能受损（Child-Pugh B 级）对波生坦及其主要代谢物 Ro 48-5033 的药代动力学的影响，该项研究包含 5 名伴有 Child-pugh B 级肝损伤和门静脉高压的肺动脉高压患者以及 3 名正常肝功能的其它原因肺动脉高压患者。在 Child-Pugh B 级肝损伤患者中，波生坦稳态 AUC 均值[95% CI]为 360[212-613]ng.h/mL，即高于肝功能正常患者 4.7 倍（波生坦：AUC 均值[95% CI]：76.1[9.07-638]ng.h/mL）；活性代谢物 Ro48-5033 的 AUC 均值[95% CI]：106[58.4-192]ng.h/mL，即高于肝功能正常患者 12.4 倍（Ro48-5033：AUC 均值[95% CI]：8.57[1.28-57.2]ng.h/mL）。尽管患者数有限并且有较高的差异性，但这些数据仍表明在中度肝功能受损（Child-Pugh B 级）患者中波生坦及其主要代谢物 Ro 48-5033 暴露量明显增加。在 Child-Pugh C 级肝功能损害的患者中没有进行波生坦的药物代谢动力学研究。全可利在中度至重度肝损伤患者，即 Child-Pugh B 级或 C 级患者中禁用。肾功能不全者：相比肾功能正常的志愿者，重度肾功能受损患者（肌酐清除率为 15-30 mL/min）波生坦的血浆浓度约减少 10%，三种代谢物的血浆浓度增加约 2 倍。因为低于使用剂量 3% 的药物经尿排出，故肾功能受损的患者无需调整剂量。根据波生坦的物理化学性质和高度蛋白结合率，预期其在透析的过程中不会被显著清除。

肺动脉高压（PAH）WHO 功能分级为 III 级-IV 级患者的研究分别对 32 名患者（AC-052-351 研究）和 213 名患者（AC-052-352 BREATHE-1 研究）开展了 2 项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，入选患者为 WHO 功能分级 III 级或 IV 级的原发性肺高压（PPH）、或硬皮病和其它结缔组织病继发的肺动脉高压患者。BREATHE-1 研究将本品的 2 个剂量（125 mgb.i.d.和 250 mg b.i.d.）与安慰剂进行了比较，而 AC-052-351 研究将 125 mg b.i.d.与安慰剂进行了比较。上述两项研究中，患者在其既有治疗（口服血管扩张剂、抗凝血剂、利尿剂、强心苷和/或氧疗，但不包含依前列醇）的基础上分别加入本品或安慰剂。患者先服用本品 62.5 mg 或对应的安慰剂每天两次、共 4 周，随后每天 2 次服用本品 125 mg 或 250 mg 或对应的安慰剂，再治疗 8 周（AC-052-351 研究）或 12 周（BREATHE-1）。主要研究终点为 6 分钟步行距离。此外，还对症状和功能状态进行了评价。AC-052-351 研究中第 12 周测量血液动力学参数。研究的主要评价于第 12 周（AC-052-35 研究）或第 16 周（BREATHE-1）进行，而对患者的随访则长达 28 周。两项研究中，本品均可显著增加步行距离。主要疗效参数6 分钟步行距离经安慰剂校正后的相对基线增加值为 75.9±31.0m（95% CL = 12.5，139.2；t-检验，p = 0.0205）和 44.2±11.6m（95%CL = 21.4，67.0；Mann-Whitney U-检验，p = 0.0002）。治疗（62.5 mg b.i.d.）1 个月后步行距离即有明显的改善，治疗 2 个月后更为明显。在长达 7 个月的双盲试验中这种改善可以持续。（见

）。AC-052-351 研究中评估了有创血液动力学参数。与安慰剂组相比，波生坦组从基线到第 12 周的肺动脉压力（PAP）、心脏指数（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房压力（RAP）和肺毛细管楔压（PCWP）都有明显改善。表 4. AC-052-351 研究中从基线到第 12 周的血液动力学参数变化数值为平均值±SD* p<0.05** p<0.001通过 WHO 功能分级、Borg 呼吸困难评分和“临床恶化”发生率对肺动脉高压的症状进行了评估。本品治疗组患者的步行试验期间的呼吸困难（Borg 呼吸困难评分）有所缓解，WHO 功能分级出现改善，且临床恶化率显著降低。在 AC-052-351 研究中，本品治疗的 9 名患者（42.8%）的肺动脉高压 WHO 分级从 III 级改善至 II 级。安慰剂组中仅 1 名患者（9.1%）从 III 级改善至 II 级，而 2 名患者（18.1%）从 III 级恶化至 IV 级。在 AC-052-352（BREATHE-1）研究中，213 名患者中的 92% 基线时 WHO 功能分级为 III 级，8%IV 级。经本品治疗后，42.4% 患者的 WHO 功能分级出现了改善（安慰剂组为 30.4%）。通过至死亡时间、因肺动脉高压住院、因肺动脉高压恶化中止治疗或需要依前列醇治疗等终点对临床恶化情况进行评价。下文中图 1 显示的是 Log-rank 检验，反映了 28 周内的临床恶化情况，下表则给出了各个临床恶化终点的发生率。表 5. 临床恶化的发生率*注：患者出现临床恶化的原因可能会超过一种（a）与安慰剂比较 Log-rank 检验的 p = 0.015（b）与安慰剂比较 Fish 精确检验的 p = 0.033（c）接受依前列醇往往是临床恶化的一个结果*至死亡的最短时间、因 PAH 恶化而永久退出试验或住院、开始依前列醇治疗图 1. BREATHE-1 试验中，28 周内的随机分组至临床恶化时间至临床恶化时间BREATHE-1 研究中，随机分组至临床恶化时间以及失败比例的 Kaplan-Meier 估计值。所有患者（波生坦组 n = 74，安慰剂组 n = 69）均完成了前 16 周研究。其中一部分患者（波生坦组 n = 19，安慰剂组 n = 13）完成了 28 周的双盲研究。WHO 功能分级 II 级患者的研究在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中（AC-052-364，EARLY），185 名 WHO 功能分级为 II 级的轻度 PAH 患者（平均基线 6 分钟步行距离为 443 米）服用波生坦 62.5 mg b.i.d，4 周后服用波生坦 125 mg b.i.d.（n = 93）或服用安慰剂（n = 92），共 6 个月。入组患者均为首次接受治疗的患者（n = 156）或是正在接受稳定剂量西地那非治疗的患者（n =29）。复合主要终点为第 6 个月时 PVR 和 6 分钟步行距离相对基线的变化值。至临床恶化时间（通过死亡、因 PAH 并发症住院或 PAH 症状进展进行评价）、Borg 呼吸困难指数、WHO 功能分级的变化以及血液动力学参数则作为次要终点进行评价。治疗 6 个月后，相比安慰剂组本品治疗组的 PVR 降低了 22.6%（p<0.0001）。波生坦组的 6 分钟步行距离增加而安慰剂组则减少，两组间平均值和中位值的差异分别为 19.1 米和 13.8 米。但差异未达到统计学意义（以 6 分钟步行距离中位值计，p = 0.0758）。波生坦组的至临床恶化时间（首次观察到 PAH 症状进展的时间）相比安慰剂组有显著的延迟（风险比为 0.227，p = 0.0114）。与安慰剂相比，波生坦治疗组还降低了恶化至少 1 个功能分级的发生率（波生坦 3.4%；安慰剂 13.2%，p = 0.0285），同时血液动力学参数（mPAP、TPR、心脏指数和 SVO2；p<0.05）在两组之间有统计学意义的改善。分层分析同时发现，不论基线时患者是否使用西地那非治疗，出现的结果一致。图 2. EARLY 研究中，32 周内的随机分组至临床恶化时间至临床恶化时间EARLY 研究中随机分组至临床恶化时间的 Kaplan-Meier 估计值。长期治疗数据来自于 173 例患者，他们在 EARLY 研究的对照期内接受本品治疗和/或在开放扩展期从安慰剂转向本品治疗。本品平均治疗时间为 3.6±1.8 年（最长 6.1 年），73% 的患者治疗时间超过 3 年，62% 的患者治疗时间超过 4 年。在开放扩展期间，如有必要可加用其他肺动脉高压治疗药物。大多数患者诊断为特发性或遗传性肺动脉高压（61%），总体上 78% 的患者保持在 WHO 功能分级 II 级。治疗开始后第 3 年和第 4 年的 Kaplan-Meier 生存率分别为 90% 和 85%。同样时间点，分别有 88% 和 79% 的患者未出现肺动脉高压病情恶化（定义为全因死亡、肺移植、房间隔造口术或开始静脉/皮下前列腺素治疗）。先前在双盲期的安慰剂治疗和开放扩展期间启用其他药物治疗的相关数据所占比重尚不明确。肺动脉高压长期治疗通过 2 项关键性安慰剂对照试验（AC-052-351 和 AC-052-352）及其开放性扩展试验（AC-052-353 和 AC-052-354）记录了 235 名患者使用本品治疗的长期生存状态。平均治疗时间为 1.9±0.7 年（最短 0.1 年；最长 3.3 年），对患者持续观察的平均时间为 2.0±0.6 年。其中大部分患者诊断为原发性肺高压（PPH；72%），且处于 WHO 功能分级 III 级（84%）。结果显示经本品治疗 1 年和 2 年后患者生存率（Kaplan-Meier）分别是 93% 和 84%。在继发于系统性硬化的 PAH 患者亚组中，生存率估计值较低。这些估计值可能受到治疗开始时 235 例患者中有 43 例患者接受了依前列醇治疗的影响。这些非对照观察结果未能与未使用全可利组进行比较，因此不能用于确定全可利在死亡率方面的长期作用。伴有先天性心脏病的肺动脉高压患者对 54 名 WHO 功能分级为 III 级、伴有天性心脏病继发的艾森曼格（Eisenmenger）综合征（出现右向左分流）的肺动脉高压患者开展了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的研究 AC-02-405（BREATHE-5）患者开始每天 2 次接受本品 62.5 mg（n = 37）或相应安慰剂（n = 17），4 周后每天 2 次接受本品 125 mg 或对应安慰剂，再治疗 12 周。本研究共设定了 2 个主要终点。一为本品不会导致分流恶化或加重低氧血症；二为与安慰剂相比第 16 周时肺血管阻力指数（PVRi）相对基线的变化均值。此外还对 6 分钟步行距离进行了评估。16 周后，与安慰剂相比，本品可使平均血氧饱和度增加 1.0%（95% CL = -0.7；2.8），证明波生坦不会使低氧血症恶化。本品治疗组的肺血管阻力比安慰剂组降低了 472.0±221.9dyn.sec/cm5，并具有显著的统计学意义（95% CL = -917.6，-26.5；t 检验，p = 0.0383）。本品治疗可使步行距离发生统计学的显著改善，与安慰剂相比，其安慰剂校正后的增加值为 53.1±19.2m（95% CL = 14.5，9.17；t 检验，p = 0.0079）。在 BREATHE-5 研究的 24 周开放扩展期（AC-052-409）中，有 26 名患者继续接受了波生坦治疗（平均治疗时间为 24.4±2.0 周），其疗效总体上得以维持。伴有人类免疫缺陷病毒感染的肺动脉高压患者在一项非对照的开放性研究 AC-052-36（BREATHE-4）中入选了 16 名 WHO 功能分级为 III 级或 IV 级、未经依前列醇治疗并伴有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（稳定期，CD4 细胞 ＞ 100 个细胞/mm3）的肺动脉高压患者，受试者开始服用本品 62.5 mg、每天两次，4 周后剂量递增至 125 mg、每天两次，再治疗 12 周。本品治疗 16 周后，6 分钟步行距离相对基线出现了显著改善，增加值为91.4±59.5m（95%CL = 59.7，123.3；t 检验，p<0.001）。Borg 呼吸困难指数也有所改善，第 16 周时（1.5±1.6）相比基线（3.4±2.5）有显著降低（95% CL = -3.3，-0.5；t 检验，p<0.013）。基线时 16 名患者中的 15 名功能分级为 III 级，另 1 名为 IV 级。经本品 62.5mg b.i.d.治疗 4 周后，9 名（56.3%）患者的功能分级出现了改善。再经 125 mgb.i.d.治疗12 周后，16 名患者中 14 名（87.5%）分级相对基线出现了改善，包括基线时功能分级为 IV 级的那名患者。3 名患者从基线时的 III 级提高到 I 级，且没有出现功能分级恶化的患者。1 名患者出现了肺动脉高压临床状况恶化，并住院。经本品治疗 16 周后以下指标相对基线出现了改善：心脏指数平均增加 0.88L/min/m2±0.72（95% Cl = 0.49，1.26；t 检验，p<0.001）；mPAP 平均降低 11.0 mmHg（95%CL = -17.4，-4.7；t 检验，p = 0.0002）；PVR 平均降低 339dyn.sec/cm5（95% CL = -454，-223；t 检验，p<0.001）。值得注意的是本研究为非对照的开放性研究，上述数据应审慎解读。合用依前列醇的患者通过 AC-052-355（REATHE-2）和 AC-052-356（BREATHE-3）两项研究考察了本品与依前列醇的联合用药。AC-052-355 是针对 33 名合用依前列醇的重度肺动脉高压患者进行的多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的临床试验。AC-052-356 是针对儿科患者的开放、非对照的临床试验。19 名儿科患者中有 10 名在 12 周试验过程合用了本品与依前列醇。儿童及成人患者合用本品与依前列醇时均耐受良好。肺动脉高压儿童患者在肺动脉高压儿童患者中进行了一项开放性非对照研究（AC-052-356[BREATHE-3]），该研究纳入了 19 例肺动脉高压儿童患者（原发性肺动脉高压 10 例，先天性心脏病相关肺动脉高压 9 例）对波生坦治疗进行评价。该研究主要设计为药物代谢动力学研究（见

）。患者根据体重分为 3 组，并给予不同的剂量治疗 12 周。具体给药剂量方案如下：每组中有半数患者已经静脉应用依前列醇治疗，在整个研究过程中依前列醇的剂量保持不变。患儿的年龄为 3-15 岁。基线水平处于 WHO 功能 II 级的患儿 15 例（79%）、III 级 4 例（21%）。对 17 例患儿进行血液动力学检测。与基线水平相比，心脏指数平均增加 0.5L/min/m2，而平均肺动脉压力平均降低 8 mmHg，肺血管阻力平均下降 389 dyn·sec·cm-5。无论是否给予依前列醇，这些血液动力学较基线水平的改善程度相似。第 12 周时的运动参数较基线水平的改变是高度变异的，且均不显著。对充血性心力衰竭无疗效全可利在伴有左心室功能紊乱的充血性心力衰竭患者中的治疗无效。在国外两项临床研究中，1613 例 NYHA 分级为 III-IV、左心室射血分数<35%，使用利尿剂、ACE 抑制剂和其它治疗的心力衰竭受试者随机使用安慰剂或全可利（62.5 mg 每日两次至 125 mg 耐受剂量每日两次），并随访至 70 周。结果显示，全可利治疗在患者的总体评估（主要终点）或死亡率方面没有获益。但是，在波生坦开始使用后的第 4 周到第 8 周因心力衰竭住院的情况更加常见。在严重慢性心力衰竭患者参加的安慰剂对照试验中发现，在开始使用全可利治疗的第 4-8 周，因 CHF 相关的体重增加和加重的下肢水肿而住院的发生率增高。患者需要进行利尿，体液管理或因心衰失代偿而住院治疗。

波生坦 Ames 试验、染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

啮齿类动物长期进行内皮素受体拮抗剂的给药，可见睾丸曲细精管萎缩发生率的增加以及对生育力的影响。大鼠经口给予波生坦 1500 mg/kg/天[按 mg/m2计算（下同），为人体最大推荐剂量（MRHD）（125 mg/次，b.i.d.）的 50 倍]，或静脉注射 40 mg/kg/天，给药持续时间 4-6 周，未见对雄鼠精子数量、精子活力、交配能力或生育力的影响，未见对雌鼠交配能力和生育力的影响。大鼠经口给予波生坦 125 mg/kg/天（4 倍 MRHD）2 年，可见雄鼠睾丸曲细精管萎缩发生率的增加；经口给药 1500 mg/kg/天（50 倍 MRHD）6 个月，未见睾丸曲细精管萎缩发生率增加。小鼠给予波生坦 4500 mg/kg/天（75 倍 MRHD）2 年，犬给予波生坦 500 mg/kg/天（50 倍 MRHD）连续 12 个月，未见曲细精管萎缩发生率的增加。大鼠经口给予剂量相当于 2 倍 MRHD（按 mg/m2计算）的波生坦，可见子代颅面部、大血管的畸形，与使用其他内皮素受体拮抗剂相似，也与内皮素受体基因敲除小鼠相似；2 倍和 10 倍 MRHD 剂量时，死产率和幼仔死亡率增加。兔经口给药剂量相当于人用 10.5 g/天（按 70 kg 计）时，未见出生缺陷，但该剂量下血药浓度低于大鼠。幼年大鼠从出生后 4 天至成年期间经口给予波生坦，断奶后可见睾丸和附睾的绝对重量降低以及附睾精子数目减少，NOAEL 分别为 MRHD 的 21 倍（出生后 21 天）和 2.3 倍（出生后 69 天）。但是，在出生后第 21天，在人体治疗暴露量 7 倍（雄性）和 19 倍（雌性）时，没有检测到对整体发育、生长、感觉、认知功能和生殖性能的影响。在成熟期（产后第 69 天），在 1.3 倍（雄性）和 2.6 倍（雌性）的 PAH 儿童治疗暴露量下，没有检测到波生坦的影响。

小鼠经口给予波生坦 450 mg/kg/天（按 mg/m2计算，8 倍 MRHD）2 年，雄鼠肝细胞腺瘤和肝细胞瘤的发生率增加；剂量高于 2000 mg/kg/（32 倍 MRHD）时，可见雄鼠和雌鼠结肠腺瘤发生率增加。大鼠经口给予波生坦 500 mg/kg/天（16 倍 MRHD）2 年，可见雄鼠脑星形胶质细胞瘤发生率增加。

Janssen-Cilag AG

Patheon Inc.