注射用丙戊酸钠

化学名称：2-丙基戊酸钠分子式：C8H15NaO2分子量：166.20未使用辅料。

0.4g

本品用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。

用于临时替代时（例如等待手术时）：末次口服给药 4 至 6 小时后静脉给药，本品静脉注射剂溶于 0.9% 生理盐水，或持续静脉滴注超过 24 小时，或在最大剂量范围内（通常平均剂量 20～30 mg/kg/日）每日分四次静脉滴注，每次时间需超过一小时。需要快速达到有效血药浓度并维持时：以 15 mg/kg 剂量缓慢静脉推注，超过 5 分钟；然后以 1 mg/kg/hr 的速度静滴，使血浆丙戊酸钠浓度达到 75 mg/L，并根据临床情况调整静滴速度。一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成份，口服剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量，或遵医嘱。

参见其他项下内容，或遵医嘱。

很常见 ≥ 10%；常见 ≥ 1 且 ＜ 10%；少见 ≥ 0.1 且 ＜ 1%；罕见 ≥ 0.01 且 ＜ 0.1%；极罕见 ＜ 0.01%，未知(不能从现有的资料估计)。先天性与家族性/遗传性异常。(见

)血液和淋巴系统异常常见：贫血、血小板减少症(见

)。少见：全血细胞减少症、白细胞减少症。罕见：骨髓衰竭，包括单纯红细胞再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，巨红细胞性贫血，大红细胞症。检查罕见：凝血因子减少(至少一种)，凝血试验异常，(如凝血酶原时间延长、活化部分促凝血酶原激酶时间延长、凝血酶时间延长、INR 延长)。(见

及

)。生物素缺乏症/生物素酰胺酶缺乏症。应严格监测体重增加，由于体重增加是多囊卵巢综合症的一个表现(见

)。神经系统异常很常见：震颤常见：静脉注射几分钟后可能发生锥体外系障碍、木僵、嗜睡、惊厥、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕(对静脉注射，头晕可能在几分钟内发生，该反应会在几分钟后自动消失)。少见：昏迷、肝性脑病、困倦(见下文)、可逆的帕金森氏症、共济失调、感觉异常，惊厥加重(见

。罕见：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩，认知功能障碍。治疗过程中，少数患者出现木僵或困倦，有时导致一过性昏迷(脑病)；可单独出现或伴有惊厥发生频率增多，终止治疗或降低剂量后会减轻。这些病例报道多见于联合治疗(特别是与苯巴比妥或托吡酯联用)或突然增加丙戊酸剂量之后。耳和迷路异常常见：耳聋。呼吸、胸部及纵隔系统异常少见：胸腔积液胃肠系统异常很常见：恶心。常见：呕吐，牙龈异常(主要是牙龈增生)，口腔炎，上腹痛、腹泻，多出现在治疗开始阶段，但是不需停止治疗，症状通常可在数天内消失。：静脉给药后几分钟内也有发生，几分钟内自行消失。少见：胰腺炎，有时导致死亡。(见

)肾脏和泌尿系统异常少见：肾衰竭罕见：遗尿，肾小管间质性肾炎，可逆性 Fancini 综合征，但其作用机理尚不明确。皮肤和皮下组织异常常见：超敏性、一过性和(或)剂量相关的脱发，指甲和甲床的疾病。少见：血管神经性水肿、皮疹、毛发异常(例如发质异常、头发颜色改变、头发生长异常)。罕见：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑、药物性皮疹，伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)肌肉骨骼和结缔组织异常少见：长期使用本品治疗的患者，出现骨密度下降、骨量减少、骨质疏松症和骨折。本品影响骨代谢的机制尚未确定。罕见：系统性红斑狼疮(见

)、横纹肌溶解(见

)。内分泌异常少见：抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、雄性激素增多症(多毛症、男性化现象、痤疮、男性型秃头症、和/或雄性激素增多)。罕见：甲状腺机能衰退(见

)代谢和营养异常常见：低钠血症，体重增加由于体重增加是多囊卵巢综合征的一个因素，因此应对其仔细监测(见

)。罕见：高血氨症(见

)，肥胖单独和中度的高血氨症未引起肝功能检验变化的情况可能发生，应该不会造成停药。伴有神经症状相关的高血氨症也有报道。在这种情况下，应考虑进行进一步检查(见

)。*良性、恶性及未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉) *罕见：骨髓增生异常综合征血管异常常见：出血少见：血管炎全身异常和给药部位情况少见：体温过低，非严重性外周水肿。肝胆系统异常常见：肝脏损伤(见

)生殖系统和乳腺异常常见：痛经少见：闭经罕见：男性不育、多囊卵巢精神障碍常见：意识错乱、幻觉、攻击行为、情绪激动、注意力障碍罕见：行为异常、精神运动亢进、学习障碍这些不良反应主要在儿科用药人群中发生。

•急性肝炎•慢性肝炎•有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的 •对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏者•肝卟啉•合用甲氟喹，贯叶连翘提取物（St John's Wort）•已知患有因编码线粒体酶聚合酶γ（POLG）的核基因突变引起的线粒体疾病，例如 Alpers-Huttenlocher 综合征，以及疑诊 POLG 相关疾病的 2 岁以下儿童•已知患有尿毒素循环障碍疾病的患者

特殊警告开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现癫痫发作增加或新的癫痫发作类型。这主要包括合用其他抗癫痫药物及药代动力学的相互影响(详见药物相互作用)，毒性反应(肝病或脑病，详见警告和不良反应)，或药物过量。由于本品转化为丙戊酸，因此，不得和其他具有相同转化产物的药物合用以防止丙戊酸过量(如丙戊酸盐、丙戊酰胺等)局部组织坏死的危险。应严格用静脉给药途径，不可肌肉注射。警告严重肝损害

有非常严重肝损害造成死亡的病例报告。经验指出，风险最大的患者是婴儿，特别是在接受多种抗惊厥药物联合治疗的患者，小于 3 岁并有严重癫痫发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。3 岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前 6 个月。

临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者，•非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复发作的呕吐和腹痛。•癫痫患者症状复发。应告知患者(或患儿的家属)，一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行检查，包括临床体检和肝功能的实验室检查。

应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前 6 个月内定期监测。在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其它生物学异常(纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高)时，需要停止本品治疗。作为预防，如果合并使用水杨酸，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸治疗。胰腺炎有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作，神经系统的损害或者抗癫痫治疗可能是危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。女童，女性青少年，育龄妇女和妊娠妇女由于具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高潜在致畸性和发育障碍风险，除非其他治疗无论或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女和妊娠妇女。对于使用丙戊酸治疗的青春期潜在妊娠可能，计划妊娠或已妊娠妇女，常规随访时，风险和获益应仔细权衡。治疗过程中，具有潜在妊娠可能的妇女治疗期间必须采用有效避孕措施，并且被告知怀孕期间使用丙戊酸钠治疗带来的风险。处方者必须确保患者被提供含有全面的风险信息的相关材料，例如患者信息手册，以便于她充分理解风险。特别是，处方者必须确保患者理解。●妊娠期间暴露的风险的性质和程度，特别是致畸风险和发育迟缓风险；●需要采取有效的避孕措施；●需要定期随访以评估治疗方案；●如果她打算怀孕或者有怀孕的可能性，需要立即咨询医生。如果妇女计划妊娠，如可能，在妊娠前，应尽可能转用其他合适的治疗(参见

)。只有在经验丰富的癫痫管理专家对接受丙戊酸钠治疗的患者进行了风险和利益的重新评估后，丙戊酸疗法才可以继续。自杀意图及行为曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险有轻度增加。这一作用机制尚不清楚。因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者(患者看护人)立即寻求医疗帮助。碳青霉烯类药物不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物(见

)。已知或疑似患有线粒体疾病的患者丙戊酸可能会触发或加重由线粒体 DNA 和核编码的 POLG 基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。尤其是，由线粒体酶聚合酶γ(POLG)基因突变引起的先天性神经代谢综合征(例如 Alpers-Huttenlocher 综合征)患者报告丙戊酸诱导的急性肝衰竭和肝脏相关死亡的发生率高。有家族史或有疑似 POLG 相关疾病的症状的患者应被怀疑患者有 POLG 相关疾病，包括但不限于不能解释的脑病，难治性癫病(局灶，肌阵挛)，癫病持续状态对的变现，发育迟缓，精神运动退化，感觉运动性轴索性神经病变，肌病小脑性共济失调，眼肌麻痹，或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。应根据现行的临床诊断评估操作标准开展 POLG 基因突变检测(参见

。)惊厥加重与其他抗癫痫药物一样，一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧(包括癫痫状态)，或者随着丙戊酸的使用出现新的发作。一旦发现发作加重，应建议患者立即就医。(参见

)注意事项应在治疗前测定肝脏功能(见禁忌)，并在开始治疗的前 6 个月内定期监测，尤其对于危险患者。(见

中的特殊警告)。就如大多数抗癫痫药物，应注意肝脏酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查(包括凝血酶原比率)；并考虑适时调整剂量，必要时复查。在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血常规检查(血细胞计数，包括血小板计数、出血时间及凝集试验)。(见

)尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡可能的益处和风险。因为丙戊酸有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷时，在治疗前应作代谢方面的检查。应警告患者在接受丙戊酸钠治疗开始时可能出现体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。(见

)。应警告Ⅱ型肉碱棕榈酰胺基转移酶缺陷的潜在患者，应注意由于服用丙戊酸钠而致横纹肌溶解的风险增高。不建议在使用丙戊酸盐进行治疗期间摄入酒精。儿童：3 岁以下的儿童推荐使用本品单药治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝脏损害或胰腺炎的风险。由于存在肝毒性风险，3 岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。肾功能不全的患者：可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会导致误导，应根据临床监测调整剂量。对驾驶及操作机器能力的影响应警告患者可能出现嗜睡的风险，尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮卓时(见

)。

本品具广谱抗癫痫活性。丙戊酸钠主要在中枢神经系统起作用。动物实验和临床研究证明丙戊酸钠对各种癫痫类型具有抑制作用。首先，丙戊酸钠的药理作用与其在血浆和脑内的药物浓度有关。其次，丙戊酸钠的间接作用可能与其持续存在的代谢，或神经递质的变化，或直接细胞膜作用有关。有关假说大都承认，使用丙戊酸钠后γ-氨酪酸的浓度增加。丙戊酸钠可降低与慢波睡眠相伴增加的睡眠中频时相的持续时间。一些体外研究报告，丙戊酸刺激 HIV-1 的复制，这种作用是适度，不连续，剂量不相关的，在人体无文献记载。

静脉给药时，丙戊酸钠的生物利用度接近 100%。分布主要在血液，快速交换的细胞外液，通过脑脊液进入脑。其半衰期为 15～17 小时。治疗有效的最小血药浓度为 40～50 mg/L，治疗有效的血药浓度范围在 40—100 mg/L，超过 200 mg/L 需要减量。静脉给药时，几分钟就能达到稳定的血浆浓度，之后通过静脉滴注维持。丙戊酸钠与血浆蛋白结合率非常高，蛋白结合率与剂量相关并可饱和。丙戊酸钠经葡萄糖醛酸和β-氧化酶代谢，并从尿液排出。其可被透析出，但血液透析仅对血浆中未结合的丙戊酸(大约 10%)有作用。与其它抗癫痫药物不同，丙戊酸钠不增加自身的降解，也不增加其他药物(如雌激素和口服抗凝剂)的降解，这是由于它没有细胞色素酶 P450 的诱导作用。

四川科瑞德制药股份有限公司

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