注射用两性霉素B脂质体

本品主要成份为两性霉素 B；本品辅料为：胆固醇硫酸钠、氨丁三醇、EDTA 二钠、单水乳糖、盐酸。

安浮特克（注射用两性霉素 B 脂质体）为无菌冻干粉，装盛于一次性使用玻璃瓶中。每一瓶单独包装。安浮特克：50 mg：装于 20 ml 瓶(NDC66435-301-51)安浮特克：100 mg：装于 50 ml 瓶(NDC66435-302-01)

本品适用于患有深部真菌感染的患者；因肾损伤或药物毒性而不能使用有效剂量的两性霉素 B 的患者，或已经接受过两性霉素 B 治疗无效的患者均可使用。

对于成年人和儿童，根据要求可按 3.0-4.0 mg/kg/天的剂量使用。若无改善或真菌感染恶化，剂量可增至 6 mg/kg/天。将溶解的本品用 5% 葡萄糖注射液稀释，以 1 mg/kg/小时的速度作静脉注射。在每一个疗程的第一次用药前建议作试验注射，以少量药(10 ml 稀释液含有 1.6-8.3 mg)用 15-30 分钟注射。再仔细观察 30 分钟。如果患者可以忍受并无与输注有关的反应，则输注时间可缩短至不少于 2 小时，如果患者出现急性反应或不能耐受输容积，则输注时间要延长。药品溶解与输注液准备的说明本品必须用无菌注射用水溶解，用无菌注射器和 20 号针头，按下述体积迅速加入瓶中，使每 ml 溶液含 5 mg 两性霉素 B，用手轻轻摇动和转动使所有固体溶解。注意液体可能呈乳色或透明。50 mg/瓶 加 10 ml 无菌注射用水100 mg/瓶 加 20 ml 无菌注射用水如用于输注，进一步稀释上述溶解好的液体至终浓度约为 0.6 mg/ml (0.16-0.83 mg/ml)。下表是稀释的建议：（稀释只能用 5% 葡萄糖注射液）稀释方法建议不要使用生理盐水或葡萄糖溶液来溶解冻干粉，也不要将溶解好的溶液与生理盐水或电解质混合。使用除上述建议溶液以外的其它溶液或是有杀菌剂（即苯甲醇）存在时，药液中的本品可能导致出现沉淀。使用本品时，请不要过滤或使用有内置过滤器的输液器。不要将输注液与其它药物混合。如通过正在使用的输液管，在给药前用 5% 葡萄糖冲洗输液管，或使用单独的输液管。注射用药在用药前要用肉眼检查是否有异物或变色。不要使用有沉淀或异物、或者原瓶密封有问题的药品。由于冻干粉和用于溶解与稀释的溶液不含有防腐剂，配制药液时必须始终严格无菌操作。在用 5% 葡萄糖注射液进一步稀释后，药液须存于 2-8 ℃ 并于 24 小时内使用，禁止冷冻，未用完的药液必须丢弃。

97 例患有深部真菌感染的儿童患者，以同成人的日剂量(mg/kg)相仿的剂量使用本品，未报导有意外的不良反应。

在 5 个开放临床试验中，共有 572 例患有深部菌感染患者，其中 526 例以 3-6 mg/kg 的日剂量用本品给药，不良反应总结如下表。同时下面也提供了 110 例使用本品（4 或 6 mg/kg/天）和 109 例使用普通两性霉素 B(0.8 或 1 mg/kg/天)的对比数据；他们因发热和中性白细胞减少、或曲霉菌感染而用本品进行随机双盲的经验治疗。与输注有关的不良反应：急性不良反应在首次输注本品时最为常见，其频率和程度在后续给药中降低。根据综合的非对照试验，35% (197/569)的患者在第一天用药时出现寒颤、寒颤和/或发热，可能与本品有关：而在第七天用药时，只有 14% (58/422)发生上述情况。在其它可对照试验中，在使用本品和两性霉素 B 的患者中有类似的降低趋势。与本品可能有关的不良反应在 5% 或更多的患者中发生。这种可能相关的不良反应总结如下表。下列不良反应在 5% 或更多的使用本品的患者中出现，但是导致原因尚不清楚。一般（全身）：腹痛、腹胀、胸痛、背痛、注射部位炎症、面部浮肿、粘膜异常、疼痛、败血症。心血管系统：心血管功能紊乱、出血、体位性低血压。消化系统：腹泻、口干、呕血、黄疸、口炎。血液及淋巴系统：贫血、凝血障碍、凝血酶原减少。代谢和营养障碍：水肿、全身性水肿、低钙血症，低磷血症、周围性水肿、体重增加。神经系统：精神错乱（意识混乱）、眩晕、失眠、嗜睡、异想、震颤。呼吸系统：窒息、哮喘、咳嗽加剧，鼻衄、通气过度，肺部异常，鼻炎。皮肤及附属器官：斑丘疹、瘙痒、皮疹、出汗。特殊感官：眼部出血。泌尿生殖系统：血尿。本品在 1-5% 使用的患者中出现下列不良反应，但其原因尚不清楚。一般（全身）：意外伤害、过敏反应、无力、死亡、低体温、免疫系统异常、感染、注射部位疼痛及注射部反应、颈痛。心血管系统：心律失常，心房纤颤、心动过缓、充血性心衰、心搏停止、静脉炎、休克、室上性心动过速、昏厥、血管扩张、肝静脉阻塞性疾病、室性期外收缩。消化系统：厌食、血性腹泻、便秘、消化不良、大便失禁、γ-谷氨酰转肽酶升高、胃肠道异常、胃肠道出血、齿龈炎、舌炎、肝功能睡衰竭、黑粪症、口腔溃疡、念珠菌病、直肠异常。造血及淋巴系统：瘀斑、纤维蛋白原增加、低血色素性贫血、白细胞增多、白细胞减少、出血点、促凝血酶源减少。代谢和营养障碍：酸中毒、BUN 升高、脱水、低钠血症、高钾血症、高脂血症、血（高）钠血症、高血容量、低血糖、低蛋白血症、乳酸脱氢酶升高、AST (SGOT)升高、ALT(SGTP)升高、体重下降。骨骼肌系统：关节痛、肌痛。神经系统：激动、焦虑、惊厥、抑郁、幻觉、张力过高、神经质、神经病、感觉异常、精神病、言语功能障碍、木僵。呼吸系统：咯血、肺水肿、咽炎、胸腔积液、呼吸道异常、鼻窦炎。皮肤及附属器官：痤疮、脱发、瘀点疹、皮肤颜色改变、皮丘、大疱疹。特别感官：弱视、耳聋、听力异常、耳鸣。泌尿生殖系统：白蛋白尿、排尿困难、糖尿、肾衰、少尿、尿失禁、尿潴留。

本品禁用于对其中任何成份过敏的患者。除非医生认为使用本品的益处大于过敏带来的危险时，这些有过敏史的患者才能使用本品。

本品应静脉给药。与输药过程中有关的急性反应包括发热、发冷、低血压、恶心或心动过速。这些反应通常在开始输药后 1-3 小时出现，这些反应在头几次给药时较为严重和频繁，以后会逐步消失。与输注有关的急性反应可以事先通过使用抗组胺和皮质类固醇来预防或/和降低输注速度和迅速使用抗组胺和皮质类固醇来处理（见

部分）。应避免快速输注。按患者反应情况，应对患者进行监测，特别是对肝功能、肾功能、血清电解质、全血细胞计数及凝血酶原反应时间等进行监测。

药物经脂质体包裹或掺入脂质复合体后，其性质与普通药物相比可能会发生显著改变，同时，同一药物与不同脂质体或脂质复合物的制成品在其脂质化学成份和物理性质上也可能有区别，这些区别可能影响药物的功效。作用机制本品的有效成分两性霉素 B 为一多烯抗菌素，它通过结合到真菌细胞膜上的固醇（主要为麦角固醇），造成膜通透性改变，胞内物流出而使真菌细胞死亡。两性霉素 B 也能结合哺乳动物细胞膜中的固醇（主要为胆固醇），这可能是其对动物和人类有毒性的原因。体外活性本品在体外对曲霉菌和念珠菌有效，在对源于 4 种不同曲霉菌的 112 个临床分离株和源于 5 种不同念珠菌的 88 个临床菌株进行的试验中，大多数的 MIC＜1 μg/ml。本品在体外对其它真菌同样有效，在体外本品对真菌具有抑菌和杀菌作用，取决于药物浓度和真菌对药物的敏感性。但，由于测试抗真菌药物敏感性的标准技术尚未建立，故敏感性试验的结果与临床效果不一定完全一致。体内活性本品在鼠科动物模型中对曲霉菌、白色念珠菌、球虫菌和隐球菌有效。在免疫抑制的兔模型中，能延长感染动物的生存期，清除感染器官的真菌。本品在仓鼠内脏利什曼病的模型中也有效，该病由利什曼属的原生寄生虫侵染单核吞噬细胞系统（MPS）的巨噬细胞所致；本品在这一仓鼠模型中能延长感染动物的生存期和清除感染器官的真菌。

从若干生长于含有两性霉素 B 的培养基上的真菌中和从有些长期接受两性霉素 B 治疗的患者中已经分离出敏感性下降的变异株。尽管药物耐药性与临床疗效的关系尚未确立，但对两性霉素 B 耐药的真菌可能对本品同样耐药。

在 51 个使用本品治疗真菌感染的骨髓移植患者中，患者的平均年龄和体重分别为 32 岁（3-52 岁）和 69.5 kg（14-116 kg）。本品剂量为 0.5-8.0 mg/kg/天。在此研究中对两性霉素 B 的测定不区分与胆固醇酰硫酸钠形成复合物的两性霉素 B 和未结合的两性霉素 B。对血浆中药代动力学参数采用群体模型方法。本品中两性霉素 B 的药物动力学用一个开放的二室结构模型能够得到最佳的描述。该动力学为非线性，药物分布的稳态量和总血浆清除率随剂量增加而增加。在 0.5-8.0 mg/kg/天的剂量范围内血浆中药物的浓度增加按比例小于药物剂量的增加，分布容积的增加则可能反映了组织对药物的吸收。患者间药物动力学参数的差异很大程度上是体重和剂量的变化所致。清除率差异为 26%（未能解释此差异）。根据这些患者建立的群体模型，本品按 4 种剂量所预测的药代动力学参数如下表所示。另外，普通两性霉素 B 的药代动力学在 15 例用两性霉素 B 治疗曲霉菌感染的患者中进行了研究，患者的平均年龄与体重分别为 21 岁(4-66 岁)和 60 kg(19-117 kg)，用群体模型来估测药代动力学参数，两性霉素 B 的药代动力学用一个开放的二室带线性清除的模型得到最佳描述。在另一项 25 例患者的研究中，将本品中的两性霉素 B 复合物和普通两性霉素 B 区分开来分析。这些患者是因曲霉病或因高热和中性白细胞减少而导致免疫功能受损。在以 1 mg/kg/hr 的剂量给药后，血浆中的两性霉素 B 总浓度的 25 + 18%（平均值±标准差）以本形式存在，1 小时后这比例降至 9.3±7.9%，24 小时后降至 7.5±9.3%。用群体模型的方法对上述 51 例骨髓移植患者的肾、肝功能和年龄对本品药代动力学的影响进行了研究。肾损伤：对有肾损伤的患者，以本品给药后，其两性霉素 B 的药代动力学与基础血清肌酐的清除率无关，平均基础血清肌酐为 74.0(35-202) ml/分/70 kg，更严重肾损伤对本品的药代动力学的影响则未研究。肝损伤：根据肝脏酶活性和胆红素的测定结果，以本品给药后，两性霉素 B 的药代动力学与基础肝功能无关，AST 和胆红素分别为 59.4±70IU/ml 和 3.5±3.7 mg/dl（平均值±标准差），更严重的肝损伤对本品的药代动力学的影响则未研究。年龄：以本品给药，两性霉素 B 的药代动力学与患者的年龄无关，患者平均年龄为 32 岁(3-52 岁)。

三致性（致癌、致突变和生育力损害）尚无有关本品或两性霉素 B 致癌潜在性的长期动物研究。在体外沙门菌逆向突变实验（使用和不使用外源哺乳动物微粒体代谢活化系统）、CHO 细胞染色体变异实验和小鼠淋巴瘤做正向分析，本品和/或两性霉素 B 无致突变作用。本品在体内的骨髓微核试验中亦呈阴性。关于本品对生育力的影响以及对出生前后的新生儿是否有不利影响尚未在动物中进行试验。对大鼠相当于人用推荐剂量的 0.5 倍的本品、或给狗使用相当于人用推荐剂量 0.4 倍的本品（根据体表面积计算），进行长达 13 周的多剂量毒性试验，证明卵巢和睾丸的组织都未受影响。

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