注射用伊尼妥单抗

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注射用伊尼妥单抗说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告心脏毒性，输注相关反应，肺部反应和胚胎毒性心脏毒性抗 HER2 单抗药物会导致亚临床和临床心力衰竭，其发生率和严重程度在合并蒽环类抗生素治疗的患者中最高。在给予本品治疗前以及治疗过程中需对左心室功能进行评估。在临床显著的左心室功能下降的转移性乳腺癌患者中，应停用本品。输注相关反应，肺部反应抗 HER2 单抗药物会导致严重的并可能致命的输注相关反应和肺部反应。症状多发生于其输注过程中或 24 小时内。对于发生呼吸困难或临床显著的低血压患者，应当立即停止输注本品， 并对患者进行监控直至症状完全消失。 发生过敏、 血管性水肿、 间质性肺炎或者急性呼吸窘迫综合征的患者应停止输注。胚胎毒性孕期使用抗 HER2 单抗药物会导致羊水过少并继发造成胎儿肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。

通用名称：注射用伊尼妥单抗商品名称：赛普汀英文名称：Inetetamab for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yinituo Dankang

活性成份为伊尼妥单抗，是重组抗人表皮生长因子受体-2人源化单克隆抗体，由悬浮2 / 13

培养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞CHO）生产，为IgG1/型免疫球蛋白分子。辅料：盐酸组氨酸、组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20。

本品为白色或淡黄色疏松体，溶解后为无色或微黄色，澄明或微带乳光溶液。

本品适用于HER2阳性的转移性乳腺癌：与长春瑞滨联合治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌患者。

50mg/支。

HER2 检测在使用本品治疗前， 应进行HER2 状态的检测。 免疫组化 （IHC） 检测显示阳性 （+++）或免疫组化检测显示可疑阳性 （++） 同时荧光原位杂交 （FISH） 检测结果阳性的患者可以使用本品。推荐剂量和给药方法伊尼妥单抗的推荐初始负荷剂量为 4mg/kg，静脉滴注 90 分钟以上；维持剂量为2mg/kg，每周 1 次，如果在首次滴注时患者耐受性良好，后续滴注可改为30 分钟。严禁静脉推注或快速静脉注射。长春瑞滨的推荐剂量为 25 mg/m2，第 1，8，15 天静脉滴注，在伊尼妥单抗输注后当天应用，每 28 天为 1 个周期。有关长春瑞滨用药的详细信息，请参见长春瑞滨的药品说明书。剂量调整输注相关反应患者发生轻度至中度输注相关反应时可降低输液速度； 发生呼吸困难或者临床显著的低血压时应中断输注；发生严重和危及生命的输注相关反应的患者应永久停止使用本品。心脏毒性3 / 13

开始本品治疗前应检测左室射血分数 （LVEF） ， 治疗期间也应常规监测LVEF。 出现LVEF较治疗前绝对数值下降＞10%且 LVEF 绝对数值下降至 50%以下时，应暂停本品治疗至少 3周。3 周内 LVEF 回升至≥50%或较治疗前绝对数值下降≤10%，可恢复使用本品；若 LVEF无改善或进一步下降，或出现有临床意义的充血性心力衰竭，应停止本品用药。使用说明本品不含任何防腐剂，药液配制和静脉输液过程应遵守无菌操作原则。首先，取本品每支加入 2.5ml 灭菌注射用水，轻轻旋转溶解；根据患者体重计算给药剂量后抽取所需体积的溶液，缓慢注入 250ml 0.9%氯化钠注射液（不可使用 5%葡萄糖注射液） ， 轻轻翻转混匀， 供静脉滴注。 严禁剧烈振摇！ 配制成的溶液为无色至微黄色透明溶液。为防止微生物污染， 药品溶解后的药液应马上使用。 溶液滴注前应目测有无颗粒产生和/或变色。

安全性特征概述大约有369例转移性乳腺癌患者在临床试验中接受了伊尼妥单抗单药或联合给药治疗。伊尼妥单抗联合长春瑞滨用于HER2阳性转移性乳腺癌的安全性数据主要来自两项临床试验：一项在109例既往接受过化疗的转移性乳腺癌患者中开展的II期临床试验（其中72例患者使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨）；一项在341例既往接受过化疗的转移性乳腺癌患者中开展的III期临床试验（其中225例患者使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨）。伊尼妥单抗联合长春瑞滨用于转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、发热、寒战、恶心、呕吐和转氨酶升高。发生率>2%的 3 级及以上不良反应包括中性粒细胞减少、 白细胞减少、 贫血、 血小板减少。 与长春瑞滨单药组相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗组发生率较高的不良反应包括： 发热、 寒战、 贫血和转氨酶升高，大部分均为 1~2 级的轻度不良事件；发生率较高的 3~4 级不良反应为中性粒细胞减少和白细胞减少。不良反应列表一项随机、开放、对照的 III 期临床研究比较了伊尼妥单抗联合长春瑞滨对比长春瑞滨治疗既往接受过 1 个或多个化疗方案的 HER2 阳性复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性。表 1 列出了该研究治疗期间试验组发生率1%的不良反应。表 1 III 期临床研究中试验组发生率≥1%的药物不良反应4 / 13

系统器官分类不良反应试验组N=225对照组N=107所有级别 ≥3级 所有级别 ≥3级血液及淋巴系统中性粒细胞减少 88.00% 71.11% 82.24% 53.27%白细胞减少 86.67% 60.44% 81.31% 45.79%贫血 56.89% 7.56% 36.45% 6.54%骨髓抑制 10.67% 5.78% 4.67% 1.87%血小板减少 9.78% 2.22% 8.41% 2.80%血小板增多 2.67% 0.44% 0 0全身性疾病及给药部位各种反应发热 36.44% 1.78% 10.28% 0寒战 15.56% 0.89% 0.93% 0乏力 13.78% 0.44% 14.95% 0.93%疼痛 4.89% 0 6.54% 0输液相关反应 1.33% 0 0 0畏寒 1.33% 0 0 0肝胆系统转氨酶升高 15.11% 1.78% 8.41% 0.93%肝功能异常 7.56% 0.89% 6.54% 0血碱性磷酸酶升高 4.44% 0 1.87% 0.93%γ-谷氨酰转移酶升高 1.78% 1.78% 1.87% 0.93%血胆红素异常 1.78% 0 2.80% 0消化系统恶心，呕吐 15.11% 0.44% 14.02% 0.93%便秘 4.89% 0.89% 4.67% 0.93%腹痛 4.89% 0 3.74% 0腹胀 4.00% 0 0 0腹泻 2.67% 0 0.93% 0口腔炎症/溃疡/疼痛/不适 1.78% 0 1.87% 0神经系统感觉减退 7.56% 0.44% 6.54% 0头痛 3.11% 0 0.93% 0头晕 2.22% 0 0.93% 0代谢及营养食欲下降 5.78% 0 8.41% 1.87%5 / 13

系统器官分类不良反应试验组N=225对照组N=107所有级别 ≥3级 所有级别 ≥3级血尿酸升高 3.56% 0 0.93% 0感染及侵染呼吸道感染 5.78% 1.33% 3.74% 0.93%尿路感染 2.67% 0 0.93% 0心脏心电图异常 3.56% 0 2.80% 0心悸 2.67% 0 1.87% 0肌肉骨骼及结缔组织骨骼肌肉疼痛 5.33% 0.44% 6.54% 0免疫系统过敏 4.00% 0 0 0血管与淋巴管血管炎 1.33% 0 2.80% 0呼吸系统、胸廓及纵隔咳嗽 2.67% 0 0 0心脏毒性本 III 期临床试验中报告的心脏相关不良反应为心电图异常和心悸，未观察到症状性心脏毒性事件。心脏相关不良反应发生率在试验组和对照组中分别为7.11%和 5.61%，均为轻度反应，组间差异均无统计学意义。同类抗 HER2 单抗药物曲妥珠单抗临床试验中，观察到接受曲妥珠单抗单药或含蒽环类 （多柔比星或表柔比星） 化疗序贯曲妥珠单抗联合紫杉烷类治疗的患者出现心脏毒性， 包括左心室功能不全、心律失常、 高血压、 有症状的心力衰竭、心肌病和心源性死亡等。充血性心力衰竭（NYHA 分级 II－IV）是曲妥珠单抗常见不良反应，会导致致命结果。转移性乳腺癌患者单独使用曲妥珠单抗导致的心功能不全的发生率为 6-9%；使用曲妥珠单抗联合蒽环类抗生素/环磷酰胺化疗时，心功能不全的发生率为 27%，显著高于仅使用蒽环类抗生素/环磷酰胺的患者（7-10%）。目前大量人群长期暴露于伊尼妥单抗的数据有限，但心脏毒性与其 HER2 作用靶点相关，在本品的使用中也应予以关注。输注相关反应6 / 13

本 III 期临床试验中，伊尼妥单抗输注相关的发热和寒战为“全身性疾病及给药部位各种反应”中发生率最高的两种不良反应，且试验组和对照组的总体发生率有明显差异（发热：36.44% vs.10.28% ；寒战：15.56% vs. 0.93% ） 。绝大部分的伊尼妥单抗相关输注反应为1~2级的轻度反应， 易耐受， 经对症处理或不经处理后症状即可消失， 一般对患者后续药物的使用不产生影响。血液学毒性在接受曲妥珠单抗单药治疗的患者中，血液学毒性并不常见，世界卫生组织（WHO）分级 3 级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率不足 1%，且未观察到 WHO 分级 4级的毒性。在伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中， 常见的血液系统不良反应有中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、 骨髓抑制、 血小板减少等，联合治疗组3 级或 4 级血液学毒性的发生率高于长春瑞滨单药治疗组（ 3/4 级中性粒细胞减少发生率 71.11%比53.27%；3/4 级白细胞减少发生率 60.44%比 45.79%） ； 联合治疗组与长春瑞滨单药治疗组的贫血发生率分别为 56.89%和 36.45%，3/4 级贫血分别为 7.56%和 6.54%。肝脏毒性与长春瑞滨单药相比， 使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗的患者转氨酶升高的发生率更高（8.41% vs 15.11%） ，但基本为1~2 级的轻度异常。感染伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中， 感染的总体发生率为9.33%，高于仅使用化疗的患者（4.67%） ，最常见的感染发生部位是呼吸道和尿路。腹泻伊尼妥单抗联合长春瑞滨化疗的患者较仅接受化疗的患者腹泻的发生率更高 （2.67% vs0.93%）。免疫原性本 III 期试验中未进行免疫原性研究，将在上市后对本品的免疫原性进行评价。

禁用于已知对本品任一组份或中国仓鼠卵巢细胞表达蛋白过敏的患者。

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心脏毒性使用本品治疗的患者， 特别是曾使用过蒽环类抗生素和环磷酰胺的患者， 均应进行基线心脏功能评估，包括病史、 体检、心电图、超声心动图或放射性心血管造影（MUGA）等，并记录基线左室射血分数 （LVEF） 。 治疗期间所有患者应定期监测心脏功能， 一般情况下每3 个月测量 LVEF 一次。若 LVEF 值相对基线下降>10%，并且下降至 50%以下，则应暂停使用伊尼妥单抗，并在约 3 周内重复评估 LVEF。若 LVEF 无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的充血性心力衰竭， 则强烈建议终止伊尼妥单抗用药， 除非认为患者的获益大于风险。 对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每 6-8 周一次） 。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。

 充血性心力衰竭 高危、未控制心律失常 需要药物治疗的心绞痛 有临床意义的心瓣膜疾病 心电图提示透壁性心肌梗死 控制不佳的高血压输注相关反应本品为蛋白类制品， 使用过程中可能会发生输注相关反应。 输注相关反应包括一系列症状，一般表现为发热、寒战，还偶见恶心、呕吐、疼痛（有时发生于肿瘤部位） 、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力等症状。所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者均应停止输注本品， 同时给予相应药物治疗，治疗药物包括肾上腺素、 糖皮质激素、 苯海拉明、 支气管扩张剂和氧气等。 应密切监护患者并进行仔细评估， 直至所有症状与体征得到完全缓解。 强烈建议所有发生严重输注相关反应的患者永久停止使用本品。肺部反应同类抗 HER2 单抗药物曲妥珠单抗在上市后的临床应用中有报告严重肺部反应事件，偶尔可导致死亡。 已报告的事件有间质性肺病 （包括肺浸润） 、 急性呼吸窘迫综合征、 肺炎、非感染性肺炎、 胸腔积液、 呼吸窘迫、 急性肺水肿和呼吸功能不全等。 这些肺部反应可以是8 / 13

输注相关反应的一部分，也可能延迟发生。导致间质性肺病的危险因素包括之前或正在合并使用其它已知可导致间质性肺病的抗肿瘤治疗， 如紫杉烷类、 吉西他滨、 长春瑞滨和放疗等。 因肿瘤进展或合并疾病导致静息状态呼吸困难的患者发生肺部反应的风险更高，此类患者不应接受本品治疗。化疗诱导的中性粒细胞减少症加重在本品联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中， 联合治疗组患者中性粒细胞减少的发生率较高 （试验组比对照组：88.00% vs. 82.24%， 其中3-4 级发生率为71.11% vs. 53.27%）。

孕妇同类抗 HER2 单抗药物曲妥珠单抗在上市后临床应用中有报道，孕期使用曲妥珠单抗治疗出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。应告知患者怀孕期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。如患者在本品治疗期间怀孕，需进行密切监测。对于怀孕期间使用过伊尼妥单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水减少等问题，如果发生羊水过少，则应在专科医生指导下进行相应检查和监测。哺乳期妇女尚不清楚本品是否能分泌到人乳汁中， 由于人免疫球蛋白 （IgG） 可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

18 岁以下患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。

伊尼妥单抗用于 65 岁及以上患者的经验有限。本品临床试验中年龄在 65 岁以上受试者的样本量较小，尚不足以判定老年患者的不良反应以及疗效是否不同于年轻患者。

尚未在人体中进行过本品的药物相互作用研究。同类抗 HER2 单抗药物曲妥珠单抗的临床试验显示， 其与其它药物合并用药后， 未发现有临床意义的相互作用。

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人体临床试验中未使用过过量伊尼妥单抗，单剂量研究的最大剂量为500mg。

在一项随机、开放、对照的III 期研究中，评价了伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的临床疗效和安全性。参加该试验的患者既往接受化疗方案不超过 3 线，按 2:1 比例随机进入试验组（伊尼妥单抗联合长春瑞滨）或对照组（长春瑞滨单药治疗直至疾病进展或不能耐受， 序贯给予伊尼妥单抗） 治疗， 研究治疗持续至疾病进展或符合其他终止标准。 试验组如治疗多个周期后， 疾病持续缓解或稳定， 由于化疗毒性不能耐受， 可停用化疗药物， 单用伊尼妥单抗治疗， 但原则上应联合应用至少6 个周期。 有效的患者伊尼妥单抗应用时间不超过 1 年。研究主要终点为肿瘤无进展生存期（PFS），次要终点为肿瘤客观缓解率 （ORR） 。 本研究共随机化入组341 例受试者， 进入FAS 315 例， 其中试验组 212 例、对照组 103 例。两组患者的人口统计学、既往治疗史、基线疾病特征基本均衡，具有可比性。表 2 受试者基线特征试验组（N=212） 对照组（N=103）性别，（%）男 1.42 0女 98.58 100.0年龄（岁）中位（范围） 50(24-70 49(30-70)KPS 评分中位（范围） 90 (60-100) 90(60-100)激素受体检测，（%）ER 或 PR 阳性 43.87 42.72ER 和 PR 均阴性性 55.19 57.28不明 0.94 0转移部位，（%）淋巴结 78.77 77.67肺 41.98 42.72骨 28.30 34.95肝 38.21 40.78其他 19.81 20.39内脏转移（肺或肝），（%）有 66.98 67.96无 33.02 32.04在主要疗效指标无进展生存期 （PFS） 方面， 试验组的中位PFS 为 39.1 周， 对照组的中位 PFS 为 14.0 周，试验组与对照组的风险比（HR）为 0.24，P<0.0001，组间差异有统计学10 / 13

意义。 表明与单用长春瑞滨相比， 伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗使得HER2 阳性转移性乳腺癌患者的 PFS 显著延长，疾病进展或死亡风险降低了 76%。在次要疗效指标肿瘤客观缓解率（ORR）方面，试验组的 ORR 为 46.70%，对照组的ORR 为 18.45%，P<0.0001，组间差异有统计学意义。表 3 有效性终点总结（FAS）

研究者评估伊尼妥单抗+长春瑞滨（N=212） 长春瑞滨（N=103）中位 PFS，周（95% CI）39.1(31.86, 48.14)14.0(8.43, 20.86)风险比（95% CI）0.24(0.16, 0.36)P 值 <0.0001完全缓解（CR） 9(4.25%) 1(0.97%)部分缓解（PR） 90(42.45%) 18(17.48%)疾病稳定（SD） 70(33.02%) 28(27.18%)疾病进展（PD） 20(9.43%) 35(33.98%)客观缓解率（CR+PR） 99(46.70%) 19(18.45%)95% CI (39.98, 53.41) (10.96, 25.94)P 值 <0.0001

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图 1 试验组和对照组患者无进展生存期（PFS，周）的生存曲线（FAS）

药理作用伊尼妥单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异作用于人表皮生长因子受体-2 (HER2)的细胞外部位。并且伊尼妥单抗可介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）。伊尼妥单抗在体外及动物试验中均显示可抑制 HER2 阳性肿瘤细胞的增殖。HER2 原癌基因或 C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量为 185kDa，其结构上与其他表皮生长因子受体类似。 在原发性乳腺癌患者中观察到有25%~30%的患者 HER2阳性。HER2 基因扩增可导致肿瘤细胞表面 HER2 蛋白表达增加，导致 HER2 蛋白活化。毒理研究遗传毒性：伊尼妥单抗未开展遗传毒性研究。同类药物曲妥珠单抗文献数据显示， 在标准Ames 试验和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到 5000μg/mL 时，未观察到致突变反应。在体内微核试验中，快速静脉注射曲妥珠单抗 118mg/kg，未观察到小鼠骨髓细胞染色体损害的证据。

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生殖毒性：伊尼妥单抗未开展生殖毒性研究。同类药物曲妥珠单抗文献数据显示： 雌性猕猴给予曲妥珠单抗， 每周给药剂量高达临床推荐剂量 2mg/kg 的 25 倍时，未见月经周期和性激素水平相关的生育力不良影响。猕猴于器官发生期每周两次给予曲妥珠单抗 25mg/kg (约为临床推荐剂量 2mg/kg 的 25 倍) ，在妊娠早期 （妊娠20~50 天） 和晚期 （妊娠120~150 天） 曲妥珠单抗可透过胎盘。 胎仔血清和羊水中曲妥珠单抗的药物浓度分别约为母体血药浓度的 33%和 25%，但未对发育产生不良影响。猕猴在产前和产后 （从妊娠120 天至产后 28 天） 每周两次给予曲妥珠单抗25mg/kg (约为临床推荐剂量 2mg/kg 的 25 倍)，在泌乳猕猴的乳汁中曲妥珠单抗的药物浓度约为母体血药浓度的 0.3%。在新生猴血清中也可检测到曲妥珠单抗，但从出生到 1 月龄未见对生长发育具有不良影响。尽管曲妥珠单抗在猕猴开展的研究未见明显生殖毒性， 但有文献数据显示，HER2 受体对啮齿类动物正常胚胎发育具有重要作用，缺乏此受体的突变可导致小鼠胚胎死亡。致癌性：未检测伊尼妥单抗的致癌潜能。

本品单次给药和多次给药药代动力学研究在 HER2 阳性的转移性乳腺癌患者中进行。单次给药药代动力学19 例转移性乳腺癌患者单次静脉滴注本品 100mg（7 例）、250mg（6 例）和 500mg（6例） ， 药代动力学过程符合静脉滴注二房室模型， 具有非线性药代动力学特点。 曲线下面积不呈剂量倍比增加， 随着剂量的增加有消除半衰期增加而清除率降低的趋势。 峰浓度 （Cmax）均值分别为 38.3g/ml、67.0g/ml 和 171.5g/ml，消除半衰期（t1/2）分别为 99h、121h 和167h， 曲线下面积 （AUC） 均值分别为4392µ g· h/ml、6811µ g· h/ml和 22446µ g· h/ml。 清除率（CLs） 分别为 0.0248 L/h、0.0375 L/h 和 0.0229L/h， 表观分布容积 （Vd） 均值分别为3.4L、5.6L 和 5.4L。稳态药代动力学（多次给药）6 例转移性乳腺癌患者连续静脉滴注本品 12 周（负荷剂量 4mg/kg，维持剂量 2mg/kg，每周 1 次） ， 血清药物浓度不断增加， 到第12 周时基本接近稳态， 第12 周血清药物浓度维持在 75.7-116.5g/ml， 在最低起效浓度20g/ml 之上。 药代动力学过程符合静脉滴注二房室模型，曲线下面积为 23603µ g· h/ml，消除相半衰期为 181h，表观清除率为 0.045ml/h，表观13 / 13

分布容积为 12.1ml/kg。

本品应置于 2-8℃，避光干燥保存和运输。

7ml 中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，1 支/盒。

24 个月。

名称：三生国健药业（上海）股份有限公司注册地址：中国（上海）自由贸易试验区李冰路 399 号

企业名称：三生国健药业（上海）股份有限公司生产地址：中国（上海）自由贸易试验区李冰路 399 号邮政编码：201203电话：021-50791399传真：021-58553335网址：http://www.3sbio.com