注射用利福平

本品主要成份为利福平，化学名称：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]利福霉素辅料有：氢氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠

分子式：C43H58N4O12分子量：822.95

0.45 g；0.6 g

不能耐受口服治疗时，本品作为利福平口服制剂的替代。与其它抗结核药联合用于治疗各种类型结核病，包括初治、进展期的、慢性的及耐药病例。其它感染：本品与其它抗生素联合用于治疗军团菌属及重症葡萄球菌感染。

本品仅供静脉滴注，须即配即用。输液配制方法：将 10 mL 注射用水加入利福平管制注射剂瓶中，振摇待利福平完全溶解之后，加入 500 mL 5% 葡萄糖溶液或生理盐水中，输液应在 2-3 小时内完成。

1. 结核病成人：一次 10 mg/kg，一日一次，一日剂量不超过 0.6 g；儿童：一次 10-20 mg/kg，一日一次，一日剂量不超过 0.6 g；2. 其他感染：军团病或重症葡萄球菌感染。成人剂量：建议一日剂量为 0.6 g-1.2 g，分 2-4 次给药。

儿童结核病患者推荐剂量为 10-20 mg/kg，每日一次，剂量不超过 600 mg/天；儿童用药的药代动力学特征：在对 0.25-12.8 岁的儿童（n = 12）使用本品的研究发现，小儿于 30 分钟内静脉滴注 300 mg/m2，利福平的血峰浓度约为 25.9±1.3 μg/mL；初始治疗后 1-4 天，血峰浓度范围在 11.7-41.5 μg/mL 之间；初始治疗 5-14 天后，血峰浓度范围在 13.6-37.4 μg/mL 之间。血浆半衰期在治疗初期为 1.04-3.81 小时，在初始治疗 5-14 天后为 1.17-3.19 小时。

消化系统：可出现烧心，上腹不适，厌食，恶心，呕吐，黄疸，胀气，绞痛和腹泻。体外试验证明梭状芽孢杆菌对利福平敏感，也有报道假膜性结肠炎与使用利福平（和其他广谱抗生素）有关。这类患者具有抗生素使用相关性腹泻。肝脏：本品有肝毒性，多发生在与其他抗结核药联合使用时，表现为 ALT 升高、肝肿大，严重时出现黄疸。血液系统：高剂量间歇治疗时可引起血小板减少症。但合理的每日督导治疗则很少发生这种情况。停药后血小板减少及紫癜可恢复。当发生紫癜并恢复后继续使用利福平偶有脑出血和死亡的报道。偶有暂时性白细胞减少、溶血性贫血和血红蛋白降低的报道。粒细胞缺乏症少有报道。罕有弥散性血管内凝血的报道。中枢神经系统：头痛、发烧、嗜睡、乏力、共济失调、头晕、注意力不集中、精神错乱、行为改变、四肢肌肉无力疼痛及全身麻木。少有精神病报道。眼科：可出现视觉障碍。内分泌系统：可出现月经紊乱。偶有引起肾上腺功能不全的报道。肾脏：可引起 BUN 和血尿酸升高。偶有溶血、血红蛋白尿、血尿、间质性肾炎、急性肾小管坏死，肾功能不全和急性肾功能衰竭。这些通常考虑为高度的过敏反应所致，一般多在间歇治疗或者故意、偶然中断每日治疗后的重新用药后出现。当中止用药或者开始合理用药后，这些症状可恢复。皮肤：皮肤反应一般轻微且为自限性，包括皮肤发红、瘙痒伴或不伴随皮疹的出现。严重的皮肤反应多由过敏反应引起，但并不常见。过敏反应：偶有瘙痒、荨麻疹、皮疹、类天疱疮反应、多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、血管炎、嗜酸粒细胞增多、口腔疼痛、口舌生疮和结膜炎。全身过敏性反应少有报道。其他：面部及四肢浮肿。间歇治疗还可引起流感样症状（如发热发作、寒战、头痛、头晕、骨痛）、呼吸短促、血压降低和休克。如患者未能每日按时给药或间隔一段时间后恢复给药，也可能出现“流感样综合征”。

对利福平及其任何组份或利福霉素类过敏者禁用。利福平禁用于已接受利托那韦、沙奎那韦治疗的病人，因可致严重肝毒性风险增加。利福平禁用于已接受阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、沙奎那韦或替拉那韦等治疗的患者，由于利福平可潜在大幅度降低这些抗病毒药物的血浆浓度，这可能导致抗病毒活性的损失和/或病毒抗药性的发展。

警告利福平已被证明可致肝功能障碍。同时服用利福平与其他肝毒性药物的肝病患者有致黄疸死亡的病例发生。肝功能受损患者仅在必要时给予利福平并应谨慎用药和严格医疗监督。这些患者应密切监测肝功能，尤其是 ALT 和 AST 应在治疗前及治疗期间每隔 2-4 周监测一次。如果出现肝功能受损的迹象，应停用利福平。在某些情况下，治疗初期高胆红素血症可导致利福平与胆红素之间在细胞水平上在肝脏的排泄途径产生竞争。单独一个报告显示胆红素/或转氨酶水平温和上升，本身并不是一个中断治疗的指标；相反，应重复试验后，注意指标的水平趋势并结合病人的临床状况作出决定。利福平具有酶诱导特性，包括诱导了 Delta-氨基乙酰丙酸合成酶。因脑膜炎球菌可能迅速出现耐药性，利福平仅限于短期治疗无症状状携带者。利福平不能用于脑膜炎球菌病的治疗。

本品仅用于静脉滴注，不能肌肉注射或皮下注射。输注时应避免药液外渗。输液应现配现用，配制药液仅限一次使用。不能与其他药物混合在一起使用，以免发生沉淀，与其他静脉注射药物合并治疗，需通过不同部位注射。利福平单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性，因此本品必须与其他抗结核药物合用。须告知患者利福平可使尿液、唾液、泪液变成浅红色，可使隐形眼镜永久着色。酒精中毒、肝功能损害者慎用。本品主要用于住院病人，尤其适用于不能耐受口服治疗的病人，例如手术后的、昏迷的、胃肠道吸收功能损害的病人。利福平可引起白细胞和血小板减少，并引起齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs 试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素 B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验潴留，因此磺溴酞钠试验应在每日静脉滴注利福平之前进行，以免出现假阳性结果，利福平可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果，因使用利福平后可使尿液呈橘红色或红棕色。服用利福平可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高。

利福平抑制敏感菌 DNA-依赖性的 RNA 聚合酶活性，特异性地影响细菌的 RNA 聚合酶活性而对哺乳动物细胞无影响。已证实治疗剂量的利福平对细胞内和细胞外的结核杆菌均具杀灭活性。细菌对利福平的抗药性类似于其它利福霉素类。利福平对生长缓慢和处于静止期的结核杆菌均有杀灭作用。对分离的脑膜炎奈瑟球菌也具有显著的杀菌活性。在对结核杆菌和脑膜炎球菌携带者的治疗中，随时产生的少数抗药菌是治疗的关键。另外，细菌对利福平产生抗药已确定是由于 DNA-依赖性的 RNA 聚合酶经过一步突变引起的，由于抗药性产生迅速，治疗过程中如果出现持续培养阳性，应做药敏试验。

需氧革兰氏阴性菌：胸膜炎奈瑟球菌；其它细菌：结核分枝杆菌。利福平对以下细菌的绝大部分菌株有体外抗菌作用，但是其治疗下述微生物所致感染疾病的安全性和有效性尚未通过充分和严格对照的临床研究来证实；需氧革兰氏阳性菌；葡萄球菌（包括对甲氧西林耐药的葡萄球菌）、表皮葡萄球菌；需氧革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌；其它细菌：麻风分枝杆菌。β-内酰胺酶对利福平的活性没有影响。

据文献资料：健康男性志愿者静脉滴注 300 或 600 mg 利福平，血峰浓度分别为 9.0±3.0 和 17.5±5.0 μg/mL，血浆清除率分别为 0.19±0.06 和 0.14±0.03L/hr/kg，稳态分布容积分别为 0.66±0.14 和 0.64±0.11L/kg。口服利福平血浆半衰期约为 3 小时，静脉滴注 300 或 600 mg 利福平后，其血浆浓度在给药后 8 小时和 12 小时仍能检测到。静脉滴注 600 mg 利福平，其血浆浓度并未较 300 mg 给药成比例上升，而是较理论值上升 30%，显示高剂量给药清除减慢，连续静脉滴注利福平 600 mg，血浆浓度从第 1 天给药后 8 小时的 5.81±3.38 μg/mL 下降至第 7 天给药后 8 小时的 2.6±1.88 μg/mL。利福平在体内分布广泛，在许多器官和体液（包括脑脊液）都达到有效的浓度水平。血浆蛋白结合率为 80%。未结合部分自由地扩散入组织。利福平主要在肝脏代谢，在胆汁中排泄，随之进入肠肝循环，经脱乙酰化生成 25-去乙酰利福平，该主要代谢物仍具有一定的抗菌活性。经脱乙酰化后，小肠的重吸收减少，便于利福平的排泄。约 30% 的药物经尿排泄，其中一半为原药。

遗传毒性：在细菌、果蝇或小鼠的研究中，未发现本品有致突变作用；但进行本品全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。在应用链霉素、利福平、异烟肼及吡嗪酰胺联合或利福平、异烟肼、吡嗪酰胺联合治疗的病人，发现淋巴细胞染色体异常率增高。生殖毒性：啮齿动物经口给予人用剂量 15-25 倍的利福平时，产生致畸作用。据报道利福平可通过胎盘屏障，但临床上注射用利福平单用或与其它抗结核药合用，对胎儿的影响尚无足够的研究来证实，虽然有个别畸胎的文献报导，但还没有在孕妇中进行充分、严格对照的研究。口服利福平 150-250 mg/kg，对小鼠和大鼠有致畸作用，主要引起小鼠的腭裂和大鼠的脊柱裂，且与剂量有关，在怀孕家兔高至 20 倍人用剂量的利福平，可引起骨形成障碍和胚胎毒性。由于在动物试验中发现利福平有潜在的致癌作用，考虑是停止哺乳或停药要根据药物治疗对母体的重要程度而定。致癌性：目前尚无有关本品人长期应用具有潜在致癌、致突变及生殖毒性的报导，临床报导有几例患者服用本品后肺癌生长加快，但是其与药物的相关性尚未确定。以人日平均剂量的 2-10 倍给予小鼠 60 周，在第 46 周时可观察到雌鼠（为一种肝癌易患小鼠）出现相关性肝癌。但在上述同种属雄性小鼠，以及其它种属小鼠或大鼠的类似试验中未发现利福平有致癌作用。多项研究提示，利福平对家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和体外人体淋巴细胞有潜在的免疫抑制作用，但体外研究也显示利福平具有抗肿瘤活性。

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