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Camrelizumab for Injection
说明书内容仅供信息查询，具体用药请遵医嘱或以企业/监管公开资料为准。
第1页/共41页核准日期：2019 年 05 月 29 日修改日期：2019 年 06 月 27 日修改日期：2019 年 11 月 14 日修改日期：2020 年 03 月 03 日修改日期：2020 年 06 月 17 日修改日期：2021 年 04 月 27 日修改日期：2021 年 06 月 24 日修改日期：2021 年 09 月 13 日修改日期：2021 年 12 月 08 日修改日期：2022 年 05 月 10 日修改日期：2023 年 02 月 03 日修改日期：2023 年 06 月 12 日修改日期：2024 年 03 月 13 日修改日期：2025 年 04 月 22 日修改日期：2025 年 xx 月 xx 日
注射用卡瑞利珠单抗说明书本品部分适应症为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用
通用名称：注射用卡瑞利珠单抗商品名：艾瑞卡英文名称：Camrelizumab for Injection汉语拼音：Zhusheyong Karuilizhu Dankang
活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体）。辅料：α,α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。
本品为白色至类白色粉末或块状物。
1. 本品用于既往接受过索拉非尼和/或仑伐替尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。2. 本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体 （EGFR） 基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。3. 本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。4. 本品用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。第2页/共41页5. 本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。6. 本品联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。7. 本品联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。8. 本品联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。9. 本品联合苹果酸法米替尼 用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗临床获益。
200 mg/瓶。
本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
推荐剂量• 二线食管鳞癌、鼻咽癌（单药治疗）：200 mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 晚期肝细胞癌（单药治疗）：3 mg/kg，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 晚期或转移性非小细胞肺癌、 局部复发或转移性鼻咽癌、局部晚期/复发或转移性食管鳞癌一线：200mg/次，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 不可切除或转移性肝细胞癌一线：卡瑞利珠单抗200 mg/次，静脉注射每2周1次，联合甲磺酸阿帕替尼250 mg， 口服每日1次， 餐后半小时服用， 连续服药， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 复发转移性宫颈癌：卡瑞利珠单抗200 mg/次，静脉注射，每3周1次，联合苹果酸法米替尼20 mg， 口服每日1次，餐后半小时服用， 连续服药， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。另请参见化疗药物给药的处方信息（参见
）。
有可能观察到非典型反应 （例如最初3月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶， 随后肿瘤缩小） 。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，医生可基于对患者总体临床获益的判断，考虑是否继续应用本品治疗，直至证实疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据个体患者的安全性和耐受性， 可能需要暂停给药或永久停药。本品不建议增加或减少剂量。本品与甲磺酸阿帕替尼或苹果酸法米替尼联合给药时，建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量。有关甲磺酸阿帕替尼或苹果酸法米替尼的剂量调整，请另行参见其处方信息。当因不良反应同时暂停两种药物时，待不良反应恢复后，可以酌情考虑恢复其中一种药物，或逐个依次地恢复两种药物。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见表 1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见
。表 1 本品推荐的治疗调整方案严重程度‡ 治疗调整方案反应性毛细血管增生症* 3 级 暂停用药， 直至不良反应恢第3页/共41页严重程度‡ 治疗调整方案复至 0-1 级4 级 永久停药免疫相关不良反应肺炎2 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级或复发性 2 级 永久停药腹泻及结肠炎2 级或 3 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药肝炎（适用于非肝细胞癌患者）2 级，天门冬氨酸氨基转移酶（AST） 、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）在 3-5 倍正常值上限（ULN）或总胆红素（TBIL）在 1.5-3 倍 ULN暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级3 级或 4 级，AST、ALT>5 倍ULN，或 TBIL>3 倍 ULN永久停药肝炎（适用于肝细胞癌患者 ，单药治疗）AST 或 ALT：3-5 倍 ULN，若基线状态在正常范围内AST 或 ALT：5-10 倍 ULN，若基线状态 AST 或 ALT 在 1-3 倍 ULNAST 或 ALT：8-10 倍 ULN，若基线状态在 3-5 倍 ULNTBIL：1.5-3 倍 ULN暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级或者至基线状态后恢复给药AST 或 ALT：>5 倍 ULN，若基线状态在正常范围内AST 或 ALT：>10 倍 ULN，若基线状态>ULNTBIL>3 倍 ULN永久停药肝酶升高（适用于肝细胞癌患者，联合甲磺酸阿帕替尼治疗）AST 或 ALT>3 倍 ULN（或基线值**）且≤10 倍 ULN，同时TBIL≤2 倍 ULN暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级或者至基线状态后恢复给药AST 或 ALT：>10 倍 ULNAST 或 ALT>3 倍 ULN（或基线值**） ， 同时TBIL>2 倍 ULN永久停药肾炎2 级或 3 级血肌酐升高暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级血肌酐升高 永久停药内分泌疾病 症状性 2 级或 3 级甲状腺功能 暂停给药，直至不良反应恢第4页/共41页严重程度‡ 治疗调整方案减退、2 级或 3 级甲状腺功能亢进、2 级或 3 级垂体炎、2 级肾上腺功能不全3 级高血糖症或糖尿病复至 0-1 级
4 级甲状腺功能减退4 级甲状腺功能亢进4 级垂体炎3 级或 4 级肾上腺功能不全4 级高血糖症或糖尿病永久停药皮肤不良反应3 级或疑似史蒂文斯—约翰逊综合征（Stevens-Johnson 综合征，SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级或确认 SJS 或 TEN 永久停药血小板减少症3 级暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级 永久停药其他免疫相关不良反应3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2 级或 3 级胰腺炎2 级心肌炎***2 级或 3 级首次发生的其他免疫相关性不良反应暂停给药，直至不良反应恢复至 0-1 级4 级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎3 级或 4 级心肌炎3 级或 4 级脑炎4 级首次发生的其他免疫相关性不良反应永久停药复发或持续的不良反应复发性 3 级或 4 级（内分泌疾病除外）末次给药后 12 周内 2 级或 3级不良反应未改善到 0-1 级（内分泌疾病除外）末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至 ≤10 mg/天强的松等效剂量永久停药输液反应 2 级 降低滴速或暂停给药，当症第5页/共41页严重程度‡ 治疗调整方案状缓解后可考虑恢复用药并密切观察3 级或 4 级 永久停药‡不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）。*反应性毛细血管增生症分级依据《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 2021》。**若 ALT 或 AST 基线状态异常，则用基线值代替 ULN。***心肌炎经治疗改善到 0-1 级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。
特殊人群肝功能不全适用于非肝细胞癌患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，尚未确定本品在中度或重度肝功能不全患者中的安全性和有效性，不推荐使用。适用于肝细胞癌患者：轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量，尚未确定本品在重度肝功能不全患者中的安全性和有效性，医生应充分评估患者的获益风险决定是否使用。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下使用本品，无需调整剂量。
儿童人群尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。
老年人群年龄≥65岁患者无需调整剂量。
给药方法本品应由专业卫生人员进行给药操作， 采用无菌技术进行复溶和稀释。 输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。
使用、处理与处置的特别说明：本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5 mL灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，而应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿剧烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5 mL复溶后药液转移到含有100 mL葡萄糖注射液 （5%） 或氯化钠注射液 （0.9%） 的输液袋中， 并经由内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2 μm过滤器的输液管进行静脉输注。本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。 稀释后药液在室温条件下， 贮存不超过6小时 （包含输注时间）；在冷藏（2-8oC）条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。
本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率第6页/共41页不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于 10项共计1181例患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究。涵盖的肿瘤类型包括：食管鳞癌（22.9%）、非小细胞肺癌（22.8%）、鼻咽癌（21.4%）、肝细胞癌 （18.8%） 、 经典型霍奇金淋巴瘤 （6.4%） 等恶性肿瘤适应症。 上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200 mg（790例）、1 mg/kg（13例）、3 mg/kg（121例）、10 mg/kg（12例）、60 mg（24例）、400 mg（24例）及单药每3周给药1次3 mg/kg（108例）、200 mg（89例）。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.78个月 （范围：0.5- 39.1个月） ，37.8%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥6个月，20.1%的患者接受卡瑞利珠单抗治疗≥12个月。接受卡瑞利珠单抗治疗的1181例患者中所有级别的不良反应发生率为94.2%， 下文以及表 2 所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的卡瑞利珠单抗不良反应是：反应性毛细血管增生症（78.3%）、AST升高（20.3%）、ALT升高（18.5%）、甲状腺功能减退（17.8%）、乏力（15.6%）、贫血（15.0%）、蛋白尿（11.9%）、发热（10.9%）和白细胞减少症（10.4%）。最常见的≥3级不良反应是：贫血（4.1%）、低钠血症（3.0%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（3.0%）、AST升高（2.8%）、血胆红素升高（2.6%）和结合胆红素升高（2.2%）。卡瑞利珠单抗联合化疗的安全性数据来自四项研究的 830例患者，卡瑞利珠单抗均采用固定剂量200 mg，每3周1次（q3w），这四项研究包括SHR-1210-III-303-NSCLC研究：205例患者接受了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗；SHR-1210-III-308研究：134例患者接受了卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗；SHR-1210-III-306研究：298例患者接受了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗；SHR-1210-III-307研究：193例患者接受了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗。接受卡瑞利珠单抗联合化疗的830例患者中所有级别的与卡瑞利珠单抗相关的不良反应发生率为94.2%， 下文以及表 2 所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的与卡瑞利珠单抗相关药物不良反应。最常见的不良反应是：反应性毛细血管增生症（72.8%）、贫血（32.9%）、白细胞减少症 （25.3%） 、 中性粒细胞减少症 （24.7%） 、 乏力 （23.1%）、AST升高 （21.7%）、ALT升高（20.5%）、甲状腺功能减退（17.0%）、血小板减少症（16.1%）、皮疹（14.3%）、食欲下降（13.4%） 和瘙痒症 （11.4%） 。 最常见的≥3级不良反应是： 中性粒细胞减少症 （12.0%） 、 贫血 （8.0%）、白细胞减少症（7.7%）、血小板减少症（4.2%）、淋巴细胞减少症（3.0%）、ALT升高（2.3%）、肺炎（2.2%）和感染性肺炎（2.0%）。卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼 或苹果酸法米替尼的安全性数据来自 4项研究的600例肝细胞癌或宫颈癌患者，卡瑞利珠单抗采用固定剂量200 mg，每2周1次（q2w）或每3周1次（q3w），这4项研究包括SHR-1210-APTN-II-208-HCC研究、SHR-1210-III-310研究、SHR-1210-II-213研究和SHR-1210-II-217研究，分别有462例肝细胞癌患者接受了卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗和138例宫颈癌患者接受了卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗。接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼 或苹果酸法米替尼 治疗的患者中所有级别的与卡瑞利珠单抗相关的不良反应发生率为94.7%， 下文以及表 2 所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的与卡瑞利珠单抗相关药物不良反应。最常见的不良反应（发生率≥20%）是：AST升高（48.8%）、血小板减少症（42.2%）、ALT升高（41.8%）、血胆红素升高（38.8%）、白细胞减少症 （34.7%） 、 中性粒细胞减少症 （33.7%）、蛋白尿 （32.0%）、皮肤反应性毛细血管增生症 （27.0%）、贫血（26.5%）、甲状腺功能减退症 （23.2%）、GGT升高 （22.3%）、腹泻（22.3%） 、 乏力 （20.8%）、高血压（20.8%）。最常见的≥3级不良反应（发生率≥2%）是：AST升高（10.7%）、血小板减少症（9.2%）、GGT升高 （8.7%） 、 中性粒细胞减少症 （8.7%）、ALT升高 （7.8%） 、 血胆红素升高 （7.8%）、高血压（7.7%）、白细胞减少症（5.5%）、贫血（5.2%）、淋巴细胞减少症（4.2%）、肝功能异常（3.7%）、蛋白尿（3.5%）、脂肪酶升高（2.5%）、高脂血症（2.0%）。第7页/共41页
不良反应汇总表表 2 列出了卡瑞利珠单抗在临床研究中以单药治疗、与化疗联合、与甲磺酸阿帕替尼/苹果酸法米替尼联合治疗中观察到的或上市后使用报告的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100 至< 1/10），偶见（≥1/1,000 至< 1/100），罕见（≥1/10,000 至< 1/1,000），十分罕见（< 1/10,000），以及未知（无法从已获得的数据估算发生频率） 。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。
表 2 接受卡瑞利珠单抗治疗的患者的不良反应*单药治疗 与化疗联合治疗 与甲磺酸阿帕替尼/苹果酸法米替尼联合治疗感染和侵染常见 感染性肺炎 ，上呼吸道感染a感染性肺炎 尿路感染c，上呼吸道感染a，感染性肺炎偶见 皮肤软组织感染b，尿路感染c上呼吸道感染a，皮肤软组织感染b， 尿路感染c，局部炎症d，感染， 感染性休克， 脓毒症，细菌性扁桃体炎，下呼吸道感染局部炎症d，蜂窝织炎，下呼吸道感染，阴道感染 ，脓毒症，感染，盆腔感染， 皮肤软组织感染b
罕见 局部炎症d，脓毒性休克血液和淋巴系统疾病十分常见贫血，白细胞减少症 贫血，中性粒细胞减少症，白细胞减少症， 血小板减少症血小板减少症，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，贫血，淋巴细胞减少症常见中性粒细胞减少症，血小板减少症，淋巴细胞减少症淋巴细胞减少症偶见 发热性中性粒细胞减少症 溶血症，骨髓抑制罕见 淋巴结病免疫系统疾病常见 输液相关反应e 输液相关反应e 输液相关反应e内分泌疾病十分常见 甲状腺功能减退 甲状腺功能减退 甲状腺功能减退，甲状腺功能检查异常f常见甲状腺功能检查异常f，甲状腺功能亢进症甲状腺功能检查异常f， 甲状腺功能亢进症，甲状腺炎g甲状腺功能亢进症 ，肾上腺皮质激素检查异常 i，垂体激素检查异常h，甲状腺炎g偶见垂体激素检查异常h，肾上腺皮质激素检查异常i，甲状腺炎g，肾上腺功能不全垂体激素检查异常 h，垂体炎， 肾上腺皮质激素检查异常i，肾上腺功能不全肾上腺功能不全，垂体炎罕见 垂体炎代谢和营养病症十分常见 食欲下降j 低蛋白血症k，食欲下降j，高第8页/共41页单药治疗 与化疗联合治疗 与甲磺酸阿帕替尼/苹果酸法米替尼联合治疗脂血症常见食欲下降j，低蛋白血症k，低钠血症， 高脂血症， 低钾血症，低磷酸血症低蛋白血症k， 低钠血症， 高脂血症，低钾血症，低磷酸血症，糖尿病l低钾血症， 低磷酸血症， 低钠血症，糖尿病1偶见 糖尿病l未知** 糖尿病酮症酸中毒精神病症常见 睡眠质量差偶见 睡眠质量差，嗜睡，晕厥 睡眠质量差，嗜睡，晕厥，烦躁不安， 焦虑， 认知障碍，妄想，抑郁嗜睡罕见 昏迷神经系统疾病常见 头晕 感觉障碍m， 头晕， 头痛， 外周神经病变o头痛， 头晕， 肌无力综合征n，感觉障碍m偶见 感觉障碍m， 头痛， 肌无力综合征n肌无力综合征n 肝性脑病，外周神经病变o，脑炎罕见 外周神经病变o，脑炎眼部疾病偶见 结膜炎，视物模糊 结膜炎， 视物模糊， 干眼症，眼痛，流泪增加视物模糊，眼痛，角膜炎ww，结膜炎罕见 干眼症，眼痛心血管疾病十分常见 高血压常见 高血压 高血压， 心动过速p，心律不齐q，心肌酶谱检查异常r心肌酶谱检查异常 r，心律不齐q，心动过速p，心动过缓偶见心律不齐q， 心肌酶谱检查异常r， 心动过速p， 血压降低， 心动过缓， 急性冠脉综合征，心肌炎，潮红血压降低，心动过缓，心力衰竭，急性冠脉综合征，心包积液，循环性虚脱心肌炎， 心脏损伤， 急性冠脉综合征，心包积液罕见 血管病，雷诺现象呼吸、胸部和纵膈疾病常见咳嗽，肺炎s，胸部不适t，咳痰， 呼吸困难， 鼻衄， 咯血肺炎s， 胸部不适t，咳嗽， 鼻衄，咳痰，咯血发音困难， 咳嗽， 胸部不适t，肺炎s，鼻衄偶见呼吸急促u，胸腔积液，呼吸衰竭， 发音困难， 缺氧，放射性肺炎呼吸困难，呼吸衰竭，呼吸急促u， 胸腔积液， 发音困难，缺氧，慢性阻塞性肺疾病v咳痰， 呼吸急促u， 呼吸困难，哮喘，胸腔积液，咯血罕见 哮喘， 慢性阻塞性肺疾病v胃肠道疾病十分常见 腹泻第9页/共41页单药治疗 与化疗联合治疗 与甲磺酸阿帕替尼/苹果酸法米替尼联合治疗常见腹泻， 恶心， 腹痛， 口腔黏膜炎w，呕吐，便秘腹泻，恶心，呕吐，便秘，腹胀，腹痛，呃逆，口腔黏膜炎w腹痛， 恶心， 呕吐， 腹胀， 口腔黏膜炎w，口干，牙龈牙周疾病x，结直肠炎z，便秘，胃炎，消化道出血y，胃食管反流病，口咽不适感bb，腹水偶见牙龈牙周疾病x，腹胀，呃逆，口干，消化道出血y，结直肠炎z，口腔出血，肠梗阻牙龈牙周疾病x，口干，消化道出血y， 结直肠炎z， 口腔出血， 功能性胃肠紊乱aa， 口咽不适感bb， 胃炎， 呕血， 吞咽困难，胃食管反流病，消化道溃疡cc，胰腺炎呃逆， 口腔病， 消化道溃疡cc，口腔出血，呕血，吞咽困难，腹膜后出血 ，肠梗阻，胰腺炎，腹膜炎罕见功能性胃肠紊乱aa， 口腔扁平苔藓， 口腔病， 口咽不适感 bb ，马 - 魏 二 氏 综 合 征（ Mallory-Weisssyndrome） ， 呕血， 胃食管反流病， 吞咽困难， 消化道溃疡cc，胰腺炎，胃炎
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反应性毛细血管增生症在接受本品治疗的 2011 例患者中， 共1529 例（76.0%） 发生反应性毛细血管增生症， 其中1 级为 1240 例（61.7%），2 级为 267 例（13.3%），3 级为 22 例（1.1%）。接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有反应性毛细血管增生症均发生在体表，其中 4.6%（93/2011）伴发于口腔、1.4%（29/2011）伴发于鼻腔粘膜、1.5%（31/2011）伴发于眼部；22.5%（453/2011）发生合并出血，1.8%（37/2011）发生合并感染。至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为 1.1 个月（范围：0.0-17.6 个月） ，持续的中位时间是 6.5 个月（范围：0.1-45.5 个月）。5 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，45 例（2.2%）患者暂停本品治疗。8 例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 43.8 mg/日（范围：43.8-75.0 mg），中位给药持续时间为2.7 个月（范围：0.0-9.5 个月）。43 例患者局部使用激素治疗，7 例患者系统使用激素治疗，132 例患者接受手术切除，123 例接受激光治疗，43 例患者接受冷冻治疗，97 例患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血，2 例患者接受全身止血，12例患者局部使用抗生素，25 例患者全身使用抗生素治疗。54.9%（840/1529） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间为 5.5 个月（范围：0.3-32.3 个月）。在 SHR-1210-III-308 研究中，134 例接受卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗的患者中，在联合治疗阶段，27 例（20.1%）发生了反应性毛细血管增生症，在卡瑞利珠单抗单药维持阶段，47例（35.1%）发生了反应性毛细血管增生症。在 600 例接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗肝细胞癌或联合苹果酸法米替尼治疗宫颈癌患者中，共 167 例（27.8%）发生反应性毛细血管增生症，其中 1 级为 115 例（19.2%），2 级为41 例（6.8%），3 级为 11 例（1.8%）。按发生部位划分，27.2%（163/600）为皮肤反应性毛细血管增生症，1.7%（10/600）为口腔反应性毛细血管增生症，0.7%（4/600）为鼻腔粘膜反应性毛细血管增生症；9.0%（54/600）发生合并出血。至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为 4.7 个月（范围：0.0-26.0 个月），持续的中位时间为 3.9 个月（范围：0.1-35.3 个月）。3 例（0.5%）患者永久停止本品治疗，16 例（2.7%）患者暂停本品治疗。15 例患者接受手术切除，11 例患者接受激光治疗，8 例患者接受了局部止血治疗，7 例患者接受局部激素治疗，局部使用抗生素和全身使用抗生素治疗的患者分别有 7 例和 5 例，接受放射治疗、全身止血的患者分别有1 例。55.7%（93/167）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 2.3 个月（范围：0.1-35.3 个月）。免疫相关性肺炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 107 例（5.3%）发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为 23 例（1.1%），2 级为 41 例（2.0%），3 级为 29 例（1.4%），4 级为 4 例（0.2%），5 级为 10 例（0.5%）。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 4.1 个月（范围：0.0-27.9 个月），持续的中位时间是 2.7个月 （范围：0.1-32.6 个月） 。31 例（1.5%） 患者永久停用本品，52 例（2.6%） 患者暂停本品治疗。62 例患者接受高剂量皮质类固醇（≥40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 66.7 mg/日（范围：第13页/共41页13.3-625.0 mg），中位给药持续时间为1.0 个月（范围：0.0-13.9 个月）。42.1%（45/107）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 8.2 个月（范围：0.1-32.6 个月）。在 1181 例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，共45 例（3.8%）发生免疫相关性肺炎。至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 1.9 个月（范围：0.0-27.9 个月），持续的中位时间是 2.4 个月（范围：0.1-32.6 个月）。17 例（1.4%）患者永久停用本品，20 例（1.7%）患者暂停本品治疗。31 例患者接受高剂量皮质类固醇 （≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 中位起始剂量为50.0 mg/日 （范围：13.3-625.0mg），中位给药持续时间为1.4 个月（范围：0.0-13.9 个月）。46.7%（21/45）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 2.0 个月（范围：0.1-22.0 个月）。在 830 例接受卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的患者中， 共62 例（7.5%） 发生免疫相关性肺炎。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 4.8 个月 （范围：0.1-17.9 个月） ， 持续的中位时间是2.8 个月 （范围：0.1-23.6 个月）。14 例（1.7%）患者永久停用本品，32 例（3.9%）患者暂停本品治疗。31 例患者接受高剂量皮质类固醇 （≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 中位起始剂量为75.0 mg/日 （范围：30.0-266.7mg），中位给药持续时间为 0.6 个月（范围：0.0-5.7 个月）。38.7%（24/62）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.3 个月（范围：0.1-8.2 个月）。
免疫相关性腹泻及结肠炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 36 例（1.8%） 发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中31例（1.5%） 发生免疫相关性腹泻， 1 级为 8 例（0.4%）、2 级为 10 例（0.5%）、3 级为 12 例（0.6%）、4 级为 1 例（<0.1%）；3 例（0.1%） 发生溃疡性结肠炎， 3 级为 2 例（0.1%）、4 级为 1 例（<0.1%）；1 例（<0.1%）发生 5 级小肠结肠炎；2 例（0.1%）发生 3 级结肠炎。至免疫相关性腹泻及结肠炎发生的中位时间为 2.1 个月（范围：0.1-17.5 个月），持续的中位时间是 0.3 个月（范围：0.0-12.9 个月）。6 例（0.3%）患者永久停止本品治疗，6 例（0.3%）患者暂停本品治疗。7 例患者接受高剂量皮质类固醇 （≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 中位起始剂量为65.0 mg/日（范围：30.0-100.0 mg），中位给药持续时间为2.7 个月（范围：0.1-7.5 个月）。86.1%（31/36）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.2 个月（范围：0.0-8.3 个月）。免疫相关性肝炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 183 例（9.1%）发生免疫相关性肝炎，其中 1 级为 59 例（2.9%），2 级为 16 例（0.8%），3 级为 88 例（4.4%），4 级为 17 例（0.8%），5 级为 3 例（0.1%）。至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 2.0 个月（范围：0.0-32.5 个月），持续的中位时间是 1.4个月（范围：0.0-34.8 个月）。26 例（1.3%）患者永久停止本品治疗，44 例（2.2%）患者暂停本品治疗。23 例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg 泼尼松等效剂量），中位起始剂量为66.7 mg/日（范围：35.0-150.0 mg），中位给药持续时间为 0.9 个月（范围：0.0-2.9 个月）。54.1%（99/183）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.1 个月（范围：0.1–15.4 个月）。在 600 例接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗肝细胞癌或苹果酸法米替尼治疗宫颈癌患者中， 共有59 例（9.8%） 发生免疫相关性肝炎， 其中1 级为 10 例（1.7%），2 级为 14 例（2.3%），3 级为 27 例（4.5%），4 级为 8 例（1.3%） 。 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.8 个月 （范围：0.2-22.0 个月），中位持续时间为 1.0 个月（范围：0.1-27.0 个月）。15 例（2.5%）患者永久停止本品治疗，35 例（5.8%）患者暂停本品治疗。30 例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 中位起始剂量为97.5 mg/日 （范围：35.0-1250.0 mg） ， 中位给药持续时间为1.2 个月 （范围：0.0-5.5 个月） 。71.2%（42/59） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间为0.8 个月 （范围：0.1-26.9个月）。
对本说明书
项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。
反应性毛细血管增生症反应性毛细血管增生症， 大多发生在体表皮肤， 少数可见于口腔黏膜、 鼻腔黏膜以及眼睑结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径≤2 mm，随着用药次数增加， 病变范围可逐渐增大， 多为结节状， 也有斑片状， 颜色鲜红或暗红， 需观察临床症状和体征，
第18页/共41页表 3 反应性毛细血管增生症分级标准和治疗建议分级† 临床表现 治疗建议1级单个或多个结节最大直径≤10 mm，伴或不伴破溃出血继续用药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血。破溃出血者可采用局部压迫止血治疗。2级单个或多个结节最大直径>10 mm，伴或不伴破溃出血继续用药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血。破溃出血者可局部压迫止血治疗，或采取局部治疗措施，如激光或外科切除等。避免破溃处感染。3级呈泛发性，可以并发感染，可能需要住院治疗暂停用药，待恢复至≤1级后恢复给药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血。破溃出血者可局部压迫止血治疗，或采取局部治疗措施如激光或外科切除等，并发感染者给予抗感染治疗。4级‡ 多发和泛发，威胁生命 永久停药并立即就医5级‡ 死亡†分级依据《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》。‡卡瑞利珠单抗研究中未发生4级危及生命和5级引起死亡的不良事件。
当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系医生，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，反复出现者可于止血后于皮肤科就诊，采取如激光或手术切除等局部治疗。局部并发感染者应给予局部抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生（包括睑结膜、内外眦、口腔黏膜、咽喉等消化道黏膜或其它脏器），应根据自查体征和症状，必要时就医进行相应医学检查，如大便潜血、内窥镜及影像学检查。
免疫相关不良反应接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何器官。对于疑似免疫相关不良反应，应就医并进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分 2 级以及某些特定的 3 级和 4 级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于 4 级及某些特定的 3级免疫相关性不良反应需永久停药（参见
） 。对于3 级和 4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予 1-2 mg/kg/天强的松或等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1 级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。本品给药后任何复发性 3 级免疫相关不良反应，末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免疫相关不良反应未改善到 0-1 级（内分泌疾病除外），以及末次给药后 12 周内皮质类固醇未能降至≤10 mg/天强的松或等效剂量，须永久停药。
免疫相关性肺炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告，包括致死病例（参见
）。需观察临床症状体征， 疑似免疫相关性肺炎病例应通过影像学检查进行确认并排除其他病因。 发生2级免疫相关性肺炎应暂停用药，发生3级及以上或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停药（参见
）。第19页/共41页
免疫相关性腹泻及结肠炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告， 包括致死病例 （参见
） 。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药（参见
）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。
免疫相关性肝炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告，包括致死病例（参见
）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于肝细胞癌患者：应根据治疗过程中出现的免疫相关肝炎的严重程度并参考基线ALT，AST水平及TBIL进行暂停给药、 永久停药或恢复给药，具体参考表 1（参见
），并考虑根据需要给予糖皮质激素。在卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗过程中观察到发生的ALT升高、AST升高、血胆红素升高的比例高于卡瑞利珠单抗单药治疗，同时肝细胞癌患者通常合并基础肝脏疾病，与卡瑞利珠单抗单药治疗相比，应考虑更频繁的肝酶监测。
免疫相关性肾炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见
）。应在定期（每个月）监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2 级或 3 级血肌酐升高应暂停本品治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见
）。
免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见
） 。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性 2-3 级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性 2-3 级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见
） 。
垂体炎在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告（参见
） 。应密切监测垂体炎患者的症状和体征 （包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全） ， 并排除其他病因。 对于症状性2-3 级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的 4 级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见
） 。
肾上腺功能不全在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见
） 。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性 2 级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需第20页/共41页要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于 3-4 级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见
） 。
高血糖症及糖尿病在接受本品治疗的患者中有高血糖症或糖尿病的报告（参见
） 。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的1 型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4 级糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见
） 。
免疫相关性皮肤不良反应接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见
）。应监测患者的皮肤不良反应，并应排除其他病因。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹、疑似SJS或TEN时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部或全身皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗（参见
）。接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中报告了SJS或TEN（参见
）。对于发生SJS或TEN体征或症状的患者，应暂停使用卡瑞利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用卡瑞利珠单抗。
免疫相关性胰腺炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高以及免疫相关性胰腺炎的报告（参见
）。应对脂肪酶和淀粉酶（治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时）及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生 3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 级或 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见
）。
免疫相关性血小板减少症接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告（参见
）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征， 并排除其他造成血小板减少的病因。 发生3级血小板减少时应暂停本品治疗， 给予对症支持治疗，直至恢复至0-1级， 根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。 发生4级血小板减少时， 永久停药并积极对症处理， 必要时给予皮质类固醇治疗（参见
）。
免疫相关性心肌炎接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例（参见
）。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因， 并进行心肌酶谱等相关检查。 发生2级心肌炎时， 应暂停本品治疗， 并给予皮质类固醇治疗， 心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。 发生3级或4级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、 心功能等（参见
）。
其他免疫相关性不良反应在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中， 还在小于1%的患者中报告了包括肌无力、 肌炎、 脾脓肿、溶血症、口腔黏膜炎、光电性结膜炎、角膜炎、重症肌无力和自身免疫性脑病等其他免疫相关不良反应（参见
）。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其第21页/共41页他免疫相关不良反应（参见
）。对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性 3级免疫相关性不良反应（内分泌疾病除外）和任何4 级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗。根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见
）。如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应， 应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。
输液反应在接受本品治疗的患者中有重度输液反应的报告，包括超敏反应和过敏性休克（参见
） 。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。对于发生1级输液反应的患者，在密切监测下可继续接受卡瑞利珠单抗治疗。发生2级输液反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。 出现轻度或中度输液反应时可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。 发生3级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗， 给予适当的药物治疗 （参见
） 。
对驾驶和操作机器能力的影响本品可能出现疲劳、乏力等不良反应（参见
） ，因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。配伍禁忌本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。
晚期鼻咽癌患者治疗鼻咽癌治疗中少数患者存在鼻咽部自发大出血， 或在治疗后大出血的可能，SHR-1210-III-308试验中试验组和对照组各报告了1例此类大出血导致死亡的事件。肿瘤/癌栓侵犯鼻咽部血管的患者若在治疗后发生鼻腔大出血，患者应立即压迫止血并就医。
妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。 动物研究已显示PD-1 阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性 （参见
）。已知 IgG 可通过胎盘屏障，作为一种 IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 2 个月内停止哺乳。
避孕育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后 2 个月内采取有效避孕措施。
生育力尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。第22页/共41页
尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。
本品在单药及联合化疗的临床试验中>65岁老年患者占所有患者数的13.6%。在1181例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的12.7%。 老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为94.7%和94.2%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为31.3%和28.9%， 导致暂停给药的不良反应发生率分别为13.3%和16.6%， 导致永久停药的不良反应为4.7%和5.1%。在830例接受卡瑞利珠单抗联合化疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的23.5%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为99.5%和99.7%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为73.3%和67.4%， 导致暂停给药的不良反应发生率分别为41.0%和38.6%， 导致永久停药的不良反应为8.7%和7.6%。在600例接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗 肝细胞癌或联合苹果酸法米替尼治疗宫颈癌的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的17.3%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为92.3%和95.2%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为65.4%和58.3%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为63.5%和47.4%，导致永久停药的不良反应为18.3%和8.1%。
临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物的药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。考虑其干扰本品药效学活性可能性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见
）。
本品在临床研究中应用的最高剂量为10 mg/kg， 尚未报告过药物过量的病例。 若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。
作用机制T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb） ，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用， 阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应， 包括抗肿瘤免疫反应。
药效动力学对卡瑞利珠单抗在330例晚期实体瘤患者中1~10 mg/kg（包括200 mg），每两周给药一次，在134例鼻咽癌患者中200 mg，每三周给药一次联合顺铂和吉西他滨给药，以及在298例食管癌患者中200第23页/共41页mg，每三周给药一次联合紫杉醇和顺铂给药分别进行了暴露量-安全性分析。 结果表明，反应性毛细血管增生症 （RCEP）与卡瑞利珠单抗暴露量显著相关， 其余安全性指标均无显著相关性， 绝大多数（99%）RCEP为I/II级，安全性可控。卡瑞利珠单抗在332例晚期实体瘤患者中200 mg，每三周给药一次联合法米替尼20 mg每日一次的暴露-安全性分析表明，卡瑞利珠单抗首次给药暴露量与SAE、所有级别的RCEP和≥3级免疫相关不良事件（irAE）均未见显著相关性，与≥3级TRAE的发生率呈显著正相关。法米替尼与卡瑞利珠单抗联用后，可有效降低卡瑞利珠单抗引起的RCEP发生率。卡瑞利珠单抗在148例鼻咽癌患者中200 mg, 每两周给药一次给药的暴露-疗效分析表明，疗效指标随卡瑞利珠单抗暴露量增加有显著增加的趋势；在134例鼻咽癌患者中200 mg, 每三周给药一次联合顺铂和吉西他滨给药的暴露-疗效分析表明，疗效指标与卡瑞利珠单抗暴露量均无显著相关性；在298例食管癌患者中200 mg，每三周给药一次联合紫杉醇和顺铂给药的暴露-疗效分析表明，疗效指标随卡瑞利珠单抗暴露量增加有显著增加的趋势；在88例复发转移性宫颈癌患者中200 mg，每三周给药一次联合苹果酸法米替尼20 mg每日一次给药的暴露-疗效分析表明，卡瑞利珠单抗暴露量与ORR、DCR、PFS和OS均无显著相关性。
药代动力学卡瑞利珠单抗在三项 I 期研究的 121 例晚期实体瘤患者 （1-10 mg/kg， 每两周给药一次） 中进行了药代动力学研究。结果表明，在 1-10 mg/kg 剂量范围内，卡瑞利珠单抗单次给药，卡瑞利珠单抗血药峰浓度（Cmax）与剂量成比例增加，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加的比例略大于剂量增加的比例。 单次给药200 mg 的清除率约为 0.5 L/天（CV: 32%） ， 消除半衰期 （t1/2） 约为6 天（CV:30%） 。多次给药后，第12 周达到稳态，稳态蓄积小于 2 倍。在卡瑞利珠单抗 4 项 I 期、5 项 II 期和 3 项 III 期临床研究的 1063 例患有肝癌、鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌等肿瘤的患者中，进行了群体药代动力学分析，结果表明，卡瑞利珠单抗在稳态下的分布容积为 7.2 L。
潜在影响药代动力学参数的因素在卡瑞利珠单抗4项I期、5项II期和3项III期临床研究的1063例患有肝癌、 鼻咽癌、 食管癌、 非小细胞肺癌等肿瘤的患者中，进行了群体药代动力学分析，考察了各种协变量对卡瑞利珠单抗药代动力学的影响。结果表明，年龄、性别、白蛋白和其他肿瘤类型（肝细胞癌、食管癌）对卡瑞利珠单抗清除率无影响；体重、肌酐清除率和肿瘤类型鼻咽癌对卡瑞利珠单抗的清除率有影响，肿瘤类型鼻咽癌对卡瑞利珠单抗清除率的影响不具有临床意义。体重和肌酐清除率对卡瑞利珠单抗清除率的影响是否具有临床意义，还有待进一步验证。
特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。
肾功能不全患者在卡瑞利珠单抗3项I期研究中， 通过比较轻度 （肌酐清除率CLCR 60 - 89 mL/min） 或中度 （CLCR30 - 59 mL/min）肾功能不全患者与肾功能正常患者（CLCR≥90 mL/min）的卡瑞利珠单抗清除率，来评价肾功能不全对卡瑞利珠单抗清除率的影响。结果显示，卡瑞利珠单抗 在肾功能正常、轻度、中度肾功能不全患者中的清除率分别为0.613、0.482和0.477 L/天。 尚未在重度 （CLCR 15 - 29 mL/min）肾功能不全患者中进行卡瑞利珠单抗研究。
肝功能不全患者在卡瑞利珠单抗3项I期研究中，通过比较轻度（总胆红素TBIL≤正常值上限ULN，谷草转氨酶AST>ULN或TBIL>ULN，≤1.5ULN）肝功能不全患者与肝功能正常患者（TBIL和AST≤ULN）的第24页/共41页卡瑞利珠单抗清除率，来评价肝功能不全对卡瑞利珠单抗清除率的影响。结果显示，卡瑞利珠单抗在肝功能正常和轻度肝功能 不全 患者中的清除率分别为 0.578 、 0.464 L/ 天。 尚未在中度（TBIL>1.5ULN，≤3.0ULN） 和重度 （TBIL>3.0ULN） 肝功能不全患者中进行卡瑞利珠单抗研究。
遗传药理学本品未进行遗传药理学的相关研究。
晚期肝细胞癌（单药治疗）SHR-1210-II/III-HCC研究为一项在至少经过一线系统性治疗的不可手术的晚期肝细胞癌患者中开展的开放、 随机、 多中心、 平行对照II期临床研究， 评价卡瑞利珠单抗单药的有效性和安全性。 入组的患者为经病理证实的、不适合手术或局部治疗，并且经过至少一线系统性治疗后失败或不耐受的晚期肝细胞癌成年患者。要求患者至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1版要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10 mm或恶性淋巴结短径≥15 mm），肝功能正常或轻中度异常，肾功能正常或轻度异常，Child-Pugh肝功能评级为A级或较好的B级（≤7分），ECOG评分≤1分。研究排除了患有其它活动性恶性肿瘤、活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往 使用过PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体治疗、准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植、首次给药前4周之内接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗 （包括但不限于手术、 放疗、 肝动脉栓塞、TACE、 肝动脉灌注、 射频消融、 冷冻消融或经皮乙醇注射） 的患者，HIV感染以及未经治疗的活动性HBV和HCV感染的患者。患者接受卡瑞利珠单抗每次3 mg/kg注射， 每2周给药1次或者每3周给药1次， 直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。依据RECIST 1.1版进行肿瘤影像学评估，增强CT或增强MRI检查时间为基线期、首次用药后8周、之后每6周进行一次（无论用药是否延迟），首次研究给药后超过12个月的患者， 如仍然需要继续肿瘤评估， 每12周进行一次。 疗效分析基于独立影像评估委员会 （IRC） 和研究者判断的肿瘤评估数据，以IRC评估数据为主要分析。本研究共入组220例患者， 全分析人群 （FAS） 定义为所有经随机入组并且至少使用过一次试验用药的患者。符合既往接受过索拉非尼和/或仑伐替尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌FAS人群的患者共193例。FAS人群（193例患者，既往接受过索拉非尼的患者占比81.9%，既往接受含奥沙利铂系统化疗的患者占比27.5%， 既往接受过仑伐替尼的患者占比5.2%） 中， 中位年龄为48岁 （范围：23-80岁） ，其中男性占90.2%（174例）。80.3%（155例）患者ECOG评分为1分，其余为0分。95.9%（185例）患者入组时肝细胞癌的临床分期为 BCLC-C期。82.9%（160例）患者伴有乙肝病毒感染。入组时AFP≥400 ng/mL的患者占53.4%（103例）。既往系统性治疗≥2线的患者占24.4%（47例）。有既往手术史的患者占66.3%（128例），有既往局部治疗史的患者占87.6%（169例）。本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照RECIST 1.1 版评价的客观缓解率（ORR）和6个月生存率。次要疗效终点是疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）。截止到2020年03月03日，研究进行了有效性和安全性的最终分析，FAS人群的中位随访时间为13.08个月。本研究的关键有效性结果总结见表 4。表 4 SHR-1210-II/III-HCC 研究关键有效性结果（全分析集）每 2 周给药 1 次（N=98）每 3 周给药 1 次（N=95）合计（N=193）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）*13 (13.3%)(7.3%, 21.6%)16 (16.8%)(9.9%, 25.9%)29 (15.0%)(10.3%, 20.9%)第25页/共41页每 2 周给药 1 次（N=98）每 3 周给药 1 次（N=95）合计（N=193）疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）*47 (48.0%)(37.8%, 58.3%)40 (42.1%)(32.0%, 52.7%)87 (45.1%)(37.9%, 52.4%)完全缓解（CR）n（%） 0 0 0部分缓解（PR）n（%） 13 (13.3%) 16 (16.8%) 29 (15.0%)疾病稳定（SD）n（%） 34 (34.7%) 24 (25.3%) 58 (30.1%)缓解持续时间（DoR）*†事件数（%） 6 (46.2%) 6 (37.5%) 12 (41.4%)中位值（月）（95%CI）30.4(2.8, NR‡)30.5(5.4, NR)30.4(9.6, NR)最小值，最大值 2.5, 30.8+ 2.5, 32.8+ 2.5, 32.8+无进展生存期（PFS）*†事件数（%） 79 (80.6%) 79 (83.2%) 158 (81.9%)中位值（月）（95% CI）2.3(1.9, 3.2)2.1(2.0, 3.4)2.1(2.0, 3.2)至疾病进展时间（TTP）*†事件数（%） 69 (70.4%) 74 (77.9%) 143 (74.1%)中位值（月）（95% CI）3.2(1.9, 3.4)2.1(2.0, 3.4)2.6(2.0, 3.3)总生存期（OS）†事件数（%） 65 (66.3%) 70 (73.7%) 135(69.9%)中位值（月）（95% CI）14.3(11.5,18.2)12.5(8.9, 17.0)14.0(10.9, 16.6)6 个月生存率（%）（95% CI）77.2%(67.5%, 84.4%)72.5%(62.3%, 80.4%)74.9%(68.1%, 80.4%)12 个月生存率（%）（95% CI）60.2%(49.6%, 69.2%)50.9%(40.4%, 60.5%)55.6%(48.2%, 62.3%)24 个月生存率（%） 33.9% 33.6% 33.8%（95% CI） (24.3%, 43.7%) (24.2%, 43.2%) (27.0%, 40.7%)* 由 IRC 参照 RECIST 1.1 版评估。† 基于 Kaplan-Meier 方法估计中位值和生存率。‡ NR = 未达到。
晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌SHR-1210-III-303-NSCLC 研究（NCT03134872）为一项 III 期、随机、开放性对照研究，评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者，排除EGFR 突变的患者或ALK 易位的患者。入组的患者至少有一个可测量病灶（淋巴结病变短径≥15 mm 或者结外病灶最长径≥10 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。无论研究前患者肿瘤的 PD-L1 表达状态如何，均可入选。研究排除患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往接受过针对晚期/转移性非小细胞肺癌的系统性治疗的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV和 HCV 感染的患者。总计 412 例患者按 1:1 比例随机分组并接受治疗。205 例患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg、培美曲塞 500 mg/m2 和卡铂 AUC 5 mg/mL/min治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受卡瑞利珠单抗 200 mg 和培美曲塞 500 mg/m 2，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。207 例患者接受培美曲塞 500 mg/m2 和卡铂 AUC 5 mg/mL/min治疗， 每3 周一次， 共治疗4-6 周期，第26页/共41页随后接受培美曲塞 500 mg/m 2，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者随机之后 54 周内以每 6 周 1 次的频率、54 周之后以每 12 周 1 次的频率， 完成临床肿瘤影像学评价并按照 RECIST 1.1 版本进行肿瘤评估。 患者出组后每3 个月进行一次生存随访。 主要疗效终点为无进展生存期（PFS） 。次要疗效终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 60 岁（范围：24-71 岁），其中≥ 65 岁占 23.8%，男性占 71.6%。基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.4%）或 1（79.6%）。吸烟≥400 支/年者占 62.4%。98.5%为腺癌，Ⅳ期患者占 82.8%，PD-L1 阳性表达者占 62.0%。截至 2019 年 03 月 31 日的研究数据表明， 当观察到205 例事件 （最终分析计划事件数的72%）进行预定的期中分析时，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂组的 PFS 显著优于培美曲塞和卡铂组。分层 Log-rank 检验的单侧 p 值为 0.0001，风险比（HR）为 0.599（95%CI：0.453，0.791） 。独立影像评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 1 所示。截至 2020 年 02 月 25 日的研究数据表明，当观察到 205 例 OS 事件时，分层 Log-rank 检验的单侧 p 值为 0.0117，风险比（HR）为 0.727（95%CI：0.550，0.958）。OS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 2 所示。有效性结果见表 5。表 5 SHR-1210-III-303-NSCLC 基于独立影像评估的有效性结果（全分析集）卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂(N=205)培美曲塞+卡铂(N=207)无进展生存期(PFS)事件，n (%) 94 (45.9) 111 (53.6)中位值(95% CI)(月) 11.27 (9.59, 15.38) 8.25 (6.01, 9.69)12 个月无进展生存率(95% CI) 49.6% (41.7%, 57.1%) 35.1% (27.0%, 43.2%)风险比†(95% CI)0.599(0.453, 0.791)
药理作用T 细胞表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb） ，可与PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人 VEGFR2 具有弱结合，KD 为 714 nM；卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人 PD-1 结合的KD 为 3.31 nM。
毒性研究遗传毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性： 尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。 食蟹猴1 个月和 6 个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性， 导致胎仔丢失增加。 妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性：尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
于2-8° C避光保存和运输。请勿冷冻。
中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，200 mg/瓶×1瓶/盒。
自生产之日起，有效期36个月。
YBS00182021。
国药准字 S20190027。
名称：苏州盛迪亚生物医药有限公司第41页/共41页注册地址：中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区凤里街350 号邮政编码：215024联系方式：400-8283900 800 -8283900（药物警戒） ，0512-62625766传真：0512-62625766网址：http://www.hengrui.com/
企业名称：苏州盛迪亚生物医药有限公司生产地址：中国（江苏）自由贸易试验区苏州片区苏州工业园区凤里街350 号邮政编码：215024联系方式：400-8283900 800 -8283900（药物警戒） ，0512-62625766传真号码：0512-62625766网址：http://www.hengrui.com/
肝脏疾病十分常见 AST升高，ALT升高 AST升高，ALT升高 AST升高，血胆红素升高dd，ALT升高， 血碱性磷酸酶升高常见 血胆红素升高 dd，血碱性磷酸酶升高血胆红素升高dd，血碱性磷酸酶升高免疫相关性肝炎ee偶见 免疫相关性肝炎ee， 药物诱导的肝损伤，肝血管瘤免疫相关性肝炎 ee，药物诱导的肝损伤，肝血管瘤药物诱导的肝损伤，肝衰竭罕见 肝衰竭皮肤和皮下组织异常十分常见 反应性毛细血管增生症 反应性毛细血管增生症， 皮疹ff，瘙痒gg反应性毛细血管增生症，皮疹ff常见 皮疹ff，瘙痒gg 脱发 掌跖红肿综合征， 瘙痒gg，脱发偶见皮炎hh， 白癜风ii， 脱发， 皮下出血 jj，掌跖红肿综合征，红斑kk皮炎hh， 白癜风ii， 红斑kk，掌跖红肿综合征，银屑病，皮肤干燥， 获得性大疱性表皮松解症，皮肤增生皮炎hh，红斑kk，银屑病，皮肤干燥，皮下出血jj，毛细血管扩张症，白癜风ii罕见 过敏性紫癜，毛细血管扩张症，银屑病，皮肤干燥
未知** TEN，SJS，大疱性皮炎肌肉骨骼和结缔组织疾病常见 肌肉骨骼疼痛ll 肌肉骨骼疼痛ll 肌肉骨骼疼痛ll，关节炎mm偶见 关节炎mm 关节炎mm罕见 肌炎第10页/共41页单药治疗 与化疗联合治疗 与甲磺酸阿帕替尼/苹果酸法米替尼联合治疗未知** 横纹肌溶解肾脏和泌尿系统疾病十分常见 蛋白尿 蛋白尿常见 血肌酐升高 蛋白尿，血肌酐升高 血肌酐升高，肾炎nn，出血性膀胱炎偶见 肾炎nn 肾炎nn，少尿 少尿，膀胱出血未知** 免疫介导性膀胱炎，血尿症全身性疾病及给药部位状况十分常见 乏力，发热 乏力 乏力，体重降低常见 水肿oo， 体重降低， 体重增加发热， 水肿oo， 体重增加， 体重降低发热，水肿oo，疼痛pp偶见 疼痛pp， 寒战， 流感样疾病，畏寒疼痛pp， 寒战， 流感样疾病，畏寒，多汗，多器官功能不全综合征，注射部位反应体重增加， 多汗， 畏寒， 多器官功能不全综合征，寒战生殖系统及乳腺疾病偶见 男性乳腺发育 男性乳腺发育， 性功能障碍 女性生殖道瘘，生殖器出血，泌尿生殖瘘罕见 性功能障碍，盆腔积液耳部疾病偶见 耳鸣，听觉减退 耳鸣，听觉减退 耳鸣罕见 中耳炎其他实验室检查十分常见 其他实验室检查异常qq， 尿红细胞阳性常见其他实验室检查异常qq，血糖升高， 高尿酸血症， 脂肪酶升高， 尿红细胞阳性， 血乳酸脱氢酶升高，淀粉酶升高， 大便潜血阳性， 乙型肝炎 DNA 检测阳性rr高尿酸血症， 其他实验室检查异常qq， 血糖升高， 大便潜血阳性，血乳酸脱氢酶升高， 其他尿常规检查异常ss，尿红细胞阳性， 其他电解质紊乱tt血糖升高，血乳酸脱氢酶升高， 大便潜血阳性， 其他尿常规检查异常ss，高尿酸血症，脂肪酶升高， 淀粉酶升高， 其他电解质紊乱tt，其他心电图检查异常vv，乙型肝炎 DNA检测阳性rr，凝血功能检查异常uu偶见其他电解质紊乱tt， 凝血功能检查异常uu， 其他尿常规检查异常ss， 其他心电图检查异常vv脂肪酶升高，淀粉酶升高，凝血功能检查异常 uu，其他心电图检查异常 vv，尿游离皮质醇降低
*表 2 所示的不良反应频率可能不完全归因于卡瑞利珠单抗单药，也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。发生频率参照涵盖的单一事件的最高发生率。**在本品批准上市后的使用期间发现的不良反应。由于自发报告的人群规模未知，因此无法可靠地估计其发生率或确定其与药物暴露之间的因果关系。选择收载上述事件时综合考虑了事件的严重程度、报告频率或与本品的因果关系。
a. 上呼吸道感染（上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻炎、支气管炎、喉部炎症）第11页/共41页b. 皮肤软组织感染（软组织感染、丹毒、甲沟炎、皮肤感染、痈、指（趾）炎）c. 尿路感染（尿路感染、尿频）d. 局部炎症（鼻窦炎、附睾炎、局部炎症、流行性腮腺炎、乳突炎、唇炎）e. 输液相关反应（输液反应、超敏反应）f. 甲状腺功能检查异常 （血促甲状腺激素升高、 游离三碘甲状腺原氨酸降低、 血促甲状腺激素降低、 游离甲状腺素降低、游离甲状腺素升高、甲状腺功能检查异常、甲状腺球蛋白降低、游离三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺激素类升高、游离三碘甲状腺原氨酸异常、甲状腺球蛋白升高）g. 甲状腺炎（抗甲状腺抗体阳性、甲状腺炎）h. 垂体激素检查异常（血催乳素升高、血促皮质激素减少、血卵泡刺激素增高、血促黄体生成素升高、血生长激素升高、血促黄体生成素降低、血促皮质激素升高、血卵泡刺激素减低）i. 肾上腺皮质激素检查异常（皮质醇增加、血睾酮降低、皮质醇降低、雌二醇减少、血睾酮升高）j. 食欲下降（食欲下降、消化不良）k. 低蛋白血症（低白蛋白血症、低蛋白血症）l. 糖尿病（糖尿病、类固醇糖尿病）m. 感觉障碍（感觉减退、感觉缺失、感觉障碍）n. 肌无力综合征（肌无力、重症肌无力、上睑下垂）o. 外周神经病变（外周神经病变、三叉神经疾病、神经毒性、神经痛）p. 心动过速（窦性心动过速、室上性心动过速、房性心动过速、心动过速、心悸）q. 心律不齐（室性期外收缩、室上性期外收缩、心律不齐、窦性心律不齐、房颤、房扑）r. 心肌酶谱检查异常（血肌酸磷酸激酶升高、血肌酸磷酸激酶 MB 升高、肌钙蛋白升高、血肌红蛋白升高）s. 肺炎（肺炎、免疫介导性肺炎、自体免疫性肺部疾病、间质性肺疾病）t. 胸部不适（胸部不适、胸痛）u. 呼吸急促（呼吸急促、急性呼吸窘迫综合征）v. 慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺气肿）w. 口腔黏膜炎（口腔黏膜炎、嘴唇溃疡形成）x. 牙龈牙周疾病（牙龈出血、牙疼、牙龈疾病、齿龈炎、牙周炎、牙龈瘤）y. 消化道出血（胃肠出血、上消化道出血、便血、下消化道出血）z. 结直肠炎（结肠炎、直肠炎、结直肠炎）aa. 功能性胃肠紊乱（功能性胃肠紊乱、胃排空障碍）bb. 口咽不适感（口咽不适感、咽部炎症、喉部不适）cc. 消化道溃疡（消化道溃疡、胃溃疡、消化性溃疡）dd. 血胆红素升高（血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高）ee. 免疫相关性肝炎（肝功能异常、免疫相关性肝炎）ff. 皮疹 （皮疹、 斑丘疹、 带状疱疹、 斑疹、 丘疹、 皮肤剥脱、 脓疱疹、 药疹、 水疱、 血疱、 疱疹病毒感染、 脂膜炎、疱疹）gg. 瘙痒（瘙痒症、荨麻疹）hh. 皮炎（皮炎、痤疮样皮炎、过敏性皮炎、剥脱性皮炎、皮肤黏膜溃疡）ii. 白癜风（白癜风、色素沉着障碍、皮肤色素减退、皮肤色素脱失）jj. 皮下出血（瘀点、皮下出血）kk. 红斑（红斑、多形性红斑）ll. 肌肉骨骼疼痛（关节痛、背痛、肢体疼痛、肌痛、肌肉骨骼不适、骨痛、肌痉挛、肌肉骨骼疼痛、颈痛、胸部肌肉骨骼疼痛、颌骨疼痛）mm. 关节炎（关节炎、关节病）nn. 肾炎（肾肌酐清除率降低、肾衰、肾病综合征、肾功能损害、肾炎）oo. 水肿（水肿、眼肿、眼睑浮肿）pp. 疼痛（淋巴结疼痛、疼痛、喉部疼痛、口咽疼痛、胸背疼痛）qq. 其他实验室检查异常（γ-谷氨酰转移酶升高、白细胞增多症、血尿素升高、中性粒细胞增多、总胆汁酸增加、红细胞计数下降、血小板增多症、嗜酸性粒细胞增多症、α-羟丁酸脱氢酶升高、单核细胞增多症、亮氨酸氨基肽酶升高、脑钠肽激素原增加、血免疫球蛋白降低、总蛋白升高、C 反应蛋白升高、嗜酸性粒细胞减少症、血胆碱酯酶降低、血胆碱酯酶升高、血葡萄糖降低、脑利尿钠肽升高、性激素分泌异常、单核细胞减少症、谷氨酸脱氢酶升高、谷胱甘肽还原酶活性升高、降钙素原增高、粒细胞计数降低、淋巴细胞计数升高、肾小球滤过率降低、孕激素降低、孕激素升高、潜血阳性）rr. 乙型肝炎 DNA 检测阳性（乙型肝炎 DNA 检测阳性、病毒性肝炎）ss. 其他尿常规检查异常（尿红细胞阳性，尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、色素尿、尿胆红素升高、尿糖检出、尿酮体存在）tt. 其他电解质紊乱（低氯血症、低镁血症、高钙血症、高钾血症、血铁降低、低钙血症、高镁血症、电解质失调、高钠血症）uu. 凝血功能检查异常 （活化部分凝血活酶时间延长、 凝血酶原时间延长、 纤维蛋白D-二聚体升高、 凝血试验异常、血纤维蛋白原降低、血纤维蛋白原升高）第12页/共41页vv. 其他心电图检查异常（心电图 QT 间期延长、心电图 T 波异常、房室传导阻滞、心电图 ST 段异常、QRS 轴异常、心电图 PR 缩短、心电图 Q 波异常、心电图示低电压、心电图检查异常、心肌缺血）ww. 角膜炎（角膜炎、溃疡性角膜炎）
特定不良反应描述本品的特定不良反应分别呈现了10项临床研究中1181例接受卡瑞利珠单抗单药治疗和4项临床研究中830例接受卡瑞利珠单抗联合化疗治疗，共计2011例患者的汇总安全性信息；以及4项临床研究中600例接受卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼 治疗肝细胞癌或联合苹果酸法米替尼治疗宫颈癌患者的汇总安全性信息。以下信息汇总了卡瑞利珠单抗单药治疗的特定不良反应包括反应性毛细血管增生症和免疫相关性不良反应数据，同时列出了卡瑞利珠单抗联合治疗时，发生率与卡瑞利珠单抗单药治疗之间存在临床相关差异的不良反应。免疫相关不良反应管理指南详见
免疫相关性肾炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 53 例（2.6%）发生免疫相关性肾炎，其中 1 级为 37 例第14页/共41页（1.8%），2 级为 8 例（0.4%），3 级为 8 例（0.4%）。至免疫相关性肾炎发生的中位时间为 4.3 个月（范围：0.1-23.7 个月），持续的中位时间是 2.1个月（范围：0.0-13.8 个月）。2 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，14 例（0.7%）患者暂停本品治疗。4 例患者接受了高剂量皮质类固醇 （≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 中位起始剂量为55.0 mg/日 （范围：50.0-60.0 mg），中位给药持续时间为 2.3 个月（范围：1.8-7.4 个月）。50.9%（27/53）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.4 个月（范围：0.3-7.5 个月）。
免疫相关性内分泌疾病甲状腺功能减退在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 458 例（22.8%）发生甲状腺功能减退，其中 1 级为 263例（13.1%），2 级为 193 例（9.6%），3 级为 2 例（0.1%）。至甲状腺功能减退发生的中位时间是3.2 个月 （范围：0.0-30.2 个月） ， 持续的中位时间是4.7 个月 （范围：0.0-33.9 个月） 。1 例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，21 例（1.0%） 患者暂停本品治疗。188 例接受甲状腺激素替代治疗。34.1%（156/458）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 1.7 个月（范围：0.2-33.9 个月）。
甲状腺功能亢进在接受本品治疗的 2011 例患者中， 共157 例（7.8%） 发生甲状腺功能亢进， 其中1 级为 138 例（6.9%），2 级为 19 例（0.9%） 。 至甲状腺功能亢进发生的中位时间是2.6 个月 （范围：0.7-18.0 个月），持续的中位时间是1.5 个月（范围：0.0-25.3 个月）。2 例（0.1%）患者暂停本品治疗。19 例患者接受抗甲状腺药物治疗。83.4%（131/157） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间为1.4 个月 （范围：0.2-6.1 个月）。
甲状腺炎在接受本品治疗的 2011 例患者中， 共9 例（0.4%） 发生甲状腺炎， 其中1 级为 5 例（0.2%），2 级为 3 例（0.1%），3 级为 1 例（<0.1%） 。 至甲状腺炎发生的中位时间是2.3 个月 （范围：1.3-7.4个月） ， 持续的中位时间是4.2 个月 （范围：1.2-29.1 个月） 。2 例（0.1%） 患者暂停本品治疗。1 例2 级甲状腺炎类型不详，合并甲亢 2 级，暂停用药两次，经小剂量皮质类固醇（甲泼尼龙片8.0 mg/日起， 后续逐渐减量） 治疗后， 甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复， 并恢复研究用药。33.3%（3/9）的患者病情缓解，至缓解的时间为 1.6 个月（范围：1.2-1.6 个月）。
垂体炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 4 例（0.2%）发生垂体炎，其中 1 级为 1 例（<0.1%），2 级为 3 例（0.1%）。至垂体炎发生的中位时间是9.3 个月（范围：1.9-14.0 个月），持续的中位时间是 6.6 个月（范围：3.1-14.3 个月），未发生缓解。1 例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，1 例（<0.1%）患者暂停本品治疗。
肾上腺功能不全在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 13 例（0.6%）发生肾上腺功能不全，其中 1 级为 6 例（0.3%），2 级为 5 例（0.2%），3 级为 2 例（0.1%）。至肾上腺功能不全发生的中位时间是5.4 个月（范围：2.0-28.6 个月），持续的中位时间是 1.9 个月（范围：0.0-14.2 个月）。2 例（0.1%）患者永久停止本品治疗，4 例（0.2%） 患者暂停本品治疗。1 例接受氢化考地松替代治疗。23.1%（3/13）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.8 个月（范围：0.7-1.9 个月）。
高血糖症及糖尿病第15页/共41页在接受本品治疗的 2011 例患者中， 共32 例（1.6%） 发生血糖升高， 其中1 级为 23 例（1.1%），2 级为 2 例（0.2%），3 级为 6 例（0.3%），4 级为 1 例（0.1%） 。 至血糖升高发生的中位时间是4.5个月（范围：0.1-25.1 个月），持续的中位时间是 1.4 个月（范围：0.0-25.7 个月）。3 例（0.1%）患者暂停本品治疗。7 例患者接受降糖药物治疗。65.6%（21/32） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间为 1.0 个月（范围：0.1-10.6 个月）。共 13 例（0.6%）发生糖尿病，其中 1 级为 1 例（<0.1%），2 级为 3 例（0.1%），3 级为 7 例（0.3%），4 级为 2 例（0.1%）。至糖尿病发生的中位时间为 9.1 个月（范围：3.3-14.5 个月），持续的中位时间为 8.3 个月 （范围：0.5-26.4 个月） 。1 例（<0.1%） 患者永久停止本品治疗，4 例（0.2%）患者暂停本品治疗。所有 12 例患者均接受降糖治疗。15.4%（2/13）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.7 个月（范围：0.5-0.8 个月）。
免疫相关性皮肤不良反应在接受本品治疗的2011例患者中，共193例（9.6%）发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为118例（5.9%），2级为53例（2.6%），3级为22例（1.1%）。至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为0.9个月 （范围：0.0-19.1个月） ， 持续的中位时间是1.2个月（范围：0.0-36.8个月）。5例（0.2%）患者永久停止本品治疗，14例（0.7%）患者暂停本品治疗。75例接受外用皮质类固醇药物治疗。22例接受了高剂量皮质类固醇 （≥40 mg泼尼松等效剂量） ，中位起始剂量为66.7 mg（范围：13.3-133.3 mg） ， 中位给药持续时间为0.3个月 （范围：0.0-3.8个月） 。78.8%（152/193）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为0.7个月（范围：0.0-10.9个月）。在上市后接受本品治疗的患者中观察到SJS及TEN， 有病例结局为死亡。 由于自发报告的人群样本量不确定，因此无法可靠地估计其发生率。
免疫相关性胰腺炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，22 例（1.1%）发生淀粉酶升高或脂肪酶升高，以及 2 例（0.1%） 发生胰腺炎。 其中脂肪酶升高共14 例（0.7%），3 级为 9 例（0.4%），4 级为 5 例（0.2%）。淀粉酶升高共 8 例（0.7%），1 级为 3 例（0.1%），3 级为 4 例（0.2%），4 级为 1 例（<0.1%）。胰腺炎 2 例（0.1%），为 3 级。至免疫相关性胰腺炎发生的中位时间是 3.3 个月 （范围：0.4-23.0 个月） ， 持续的中位时间是1.3个月（范围：0.4-13.5 个月）。1 例（<0.1%）患者永久停止本品治疗，5 例（0.2%）患者暂停本品治疗，经对症及激素治疗后缓解。发生淀粉酶升高或脂肪酶升高的患者，2 例接受了激素治疗后得到控制。2 例接受了高剂量皮质类固醇 （≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 起始剂量为均为50.0 mg， 给药持续时间分别为 0.1 个月和 0.8 个月。90.9%（20/22）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0 个月（范围：0.4-5.2 个月）。
免疫相关性血小板减少症在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 22 例（1.1%）发生免疫相关性血小板减少症，其中1 级为 2 例（0.1%），2 级为 2 例（0.1%），3 级为 12 例（0.6%），4 级为 5 例（0.2%），5 级为 1 例（<0.1%）。至免疫相关性血小板减少症发生的中位时间是 4.2 个月（范围：0.3-17.0 个月），持续的中位时间是 1.1 个月（范围：0.3-25.3 个月）。4 例（0.2%）患者永久停止本品治疗，6 例（0.3%）患者暂停本品治疗。3 例患者接受了高剂量皮质类固醇 （≥40 mg 泼尼松等效剂量） ， 中位起始剂量为266.7mg/日 （范围：60.0-266.7 mg） ， 中位给药持续时间为0.3 个月 （范围：0.1-1.1 个月） 。77.3%（17/22）的患者病情缓解，至缓解的中位时间为 0.8 个月（范围：0.3-8.2 个月）。
第16页/共41页免疫相关性心肌炎在接受本品治疗的 2011 例患者中，共 3 例（0.1%）发生免疫相关性心肌炎，其中 1 级为 2 例（0.1%），5 级为 1 例（<0.1%）。至心肌炎发生的中位时间是1.1 个月（范围：0.3-1.5 个月），持续的中位时间是 1.4 个月（范围：0.1-3.1 个月）。2 例患者接受了高剂量皮质类固醇（≥40 mg 泼尼松等效剂量），给药起始剂量分别为 100.0 mg 和 112.5 mg ，给药持续时间分别为 1 天和 0.4 个月。66.7%（2/3）的患者病情缓解，至缓解的时间分别为 1.4 个月和 3.1 个月。
其他本品已观察到的免疫相关不良反应在接受本品治疗后，报道的其他免疫相关不良反应如下：神经系统毒性：自身免疫性脑病（3 级）1 例；眼器官疾病：角膜炎（4 级）1 例；血液及淋巴系统疾病：溶血症（2 级）1 例。
其他同类产品报道的免疫相关不良反应其他抗PD-1/PD-L1抗体报导的（≤1%）免疫相关性不良反应如下：血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；心脏器官疾病：心包炎；眼器官疾病： 伏格特-小柳-原田综合征 （Vogt-Koyanagi-Harada syndrome） 、 葡萄膜炎、 角膜炎、虹膜炎；免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、运动功能障碍；各类神经系统疾病：脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（ Guillain-Barrésyndrome）、脱髓鞘、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
输液反应在接受卡瑞利珠单抗单药治疗或卡瑞利珠单抗联合化疗的患者中，超敏反应、输液相关反应的发生率为1.1%（22/2011），其中1级为5例（0.2%），2级为12例（0.6%），3级为4例（0.2%），4级为1例（<0.1%）。5例（0.2%）患者永久停止本品治疗，6例（0.3%）患者暂停本品治疗。7例患者接受了高剂量皮质类固醇，中位起始剂量为100 .0 mg/日（范围：66.7-133.3 mg），中位给药持续时间为0.0个月 （范围：0.0-0.1个月） 。95.5%（21/22） 的患者病情缓解， 至缓解的中位时间是0.0个月 （范围：0.0-1.8个月）。
免疫原性所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此，应慎重比较不同产品的ADA发生率。四项卡瑞利珠单抗单药试验（包括三项在中国晚期实体瘤患者中开展的 I 期试验和一项在鼻咽癌患者中的 II 期试验）中，1~10 mg/kg 不同剂量范围内，每 2 周 1 次静脉滴注，共 277 例可评估免疫原性的患者中，45 例（16.2%）患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性， 其中40 例（14.4%）患者为治疗导致的抗药抗体阳性。鼻咽癌患者中的 II 期试验，共 156 例可评估免疫原性的患者中，第17页/共41页13 例（8.3%）患者检测出中和抗体活性。一项卡瑞利珠单抗在鼻咽癌患者中的 II 期研究（SHR-1210-II-209）中，200 mg 每 2 周 1 次静脉滴注，共 156 例患者进行了抗药抗体检测，结果显示，23 例（14.7%）患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，其中21 例（13.5%）患者为治疗导致的抗药抗体阳性，13 例（8.3%）患者检测出中和抗体活性。免疫原性与安全性和有效性之间的关系，鉴于样本量相差较大，两组间的比较需谨慎。 有效性方面， 基于独立影像评估结果， 可评估的患者中，ADA 阳性者 （N=20） 和阴性者 （N=127）的有效率（CR+PR）分别为 20.0% 和 29.9%，中位 PFS 分别为 5.0 个月和 3.6 个月。安全性方面，可评估的患者中，ADA 阳性患者（N=21） 均发生AE（100%） ， 其中3 级及以上 AE 为 7 例（33.3%）。因 AE 导致终止用药的患者 2 例（9.5%） ， 因AE 导致暂停用药的患者 7 例（33.3%）。6 例（28.6%）患者发生 SAE，其中有 2 例（9.5%）死亡事件。20 例（95.2%）发生 irAE，其中 2 例（9.5%）发生3 级 irAE。ADA 阴性患者（N=130）几乎所有受试者均发生 AE（99.2%） ，其中3 级及以上 AE 为39 例（30.0%） 。 因AE 导致终止用药的受试者1 例（0.8%），因AE 导致暂停用药的患者 17 例（13.1%）。24 例（18.5%）患者发生 SAE，其中有 8 例（6.2%）死亡事件。124 例（95.4%）发生 irAE，其中 2例（1.5%）发生 3 级 irAE。一项卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗鼻咽癌的 III 期临床研究（SHR-1210-III-308）中，卡瑞利珠单抗 200 mg 每 3 周 1 次静脉滴注，共 133 例可评估免疫原性的患者中，19 例（14.3%）患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，其中 16 例（12.0%）患者为治疗导致的抗药抗体阳性。8 例（6.0%）患者检测出中和抗体活性。一项卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌的 III 期临床研究 （SHR-1210-III-306）中，200 mg 每 3 周 1 次静脉滴注，共 289 例可评估免疫原性受试者中，109 例（37.7%）患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，其中 92 例（31.8%）患者为治疗导致的抗药抗体阳性。64 例（22.1%）受试者检测出中和抗体活性。一项卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼 一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌 的III 期研究（SHR-1210-III-310）中，卡瑞利珠单抗200 mg 每 2 周 1 次静脉滴注，共 229 例可评估免疫原性的患者中，治疗后出现的抗药抗体阳性和中和抗体阳性发生率均为19.7%（45/229）。一项卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼对比卡瑞利珠单抗单药或研究者选择化疗治疗复发转移性宫颈癌的 II 期临床研究（SHR-1210-II-217）中，卡瑞利珠单抗 200 mg 每 3 周 1 次静脉滴注，共 128 例可评估免疫原性的受试者中，7 例（5.5%）受试者为 ADA 阳性。上述研究中，均未发现免疫原性对卡瑞利珠单抗有效性和安全性有明显影响。卡瑞利珠单抗群体药代动力学分析（包括4项I期试验，5项II期试验和3项III期试验的1063例患有肝癌、鼻咽癌、食管癌、非小细胞肺癌等肿瘤的患者）表明，免疫原性可影响卡瑞利珠单抗最大清除速率，但该影响是否具有临床意义，还有待后续验证。
p 值* 0.0001总生存期(OS)事件，n (%) 92 (44.9) 113 (54.6)中位值(95% CI)(月) 27.86 (21.88, NR§) 20.47 (15.93, 24.38)风险比†(95% CI)0.727(0.550,0.958)p 值* 0.0117客观缓解率(ORR), n (%)(95% CI)124 (60.5)(53.44%, 67.23%)80 (38.6)(31.98%, 45.65%)疾病控制率(DCR), n (%)(95% CI)180 (87.8)(82.53%, 91.95%)154 (74.4)(67.88%, 80.19%)完全缓解(CR) n (%) 2 (1.0) 2 (1.0)部分缓解(PR) n (%) 122 (59.5) 78 (37.7)疾病稳定(SD) n (%)‡ 56 (27.3) 74 (35.8)缓解持续时间(DoR)中位值(95% CI)(月) 17.58 (11.63, NR) 9.89 (8.41, 13.83)† 风险比基于以性别男 vs 女和吸烟史≥400 支/年 vs <400 支/年或无为分层因素的 Cox 比例风险模型。* 单侧 P 值基于以性别男 vs 女和吸烟史≥400 支/年 vs <400 支/年或无为分层因素的分层 log-rank 检验。‡ 非 CR/非 PD 归于 SD。§ NR = 未达到。
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图 1 独立影像评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-303-NSCLC）
图 2 OS 的 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-303-NSCLC）
二线晚期食管鳞癌SHR-1210-III-301-ESC 研究（ESCORT 研究，NCT 03099382）为一项 III 期、随机、开放、多中心对照研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为食管鳞癌的患者，在接受标准化疗（包括以铂类、紫杉类或氟尿嘧啶类为基础）治疗后出现疾病进展或者不耐受的患者 （18 -75 岁） 。 无论患者PD-L1 表达如何均可入选。 患者至少有一个可测量病灶 （肿瘤病灶最长径≥10 mm 或者淋巴结病变短径≥15 mm） ， 肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、 已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1 免疫治疗、 首次给药前4 周之内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗 （单抗、化疗、靶向治疗）的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。总计 448 例患者随机分组并接受了治疗，228 例患者接受了卡瑞利珠单抗 200 mg/次 30-60 分钟静脉给药，2 周一次。化疗组共 220 例患者，其中 177 例患者接受了伊立替康 180 mg/m2，2 周一次的治疗，43 例患者接受了多西他赛 75 mg/m2，3 周一次的治疗，直至疾病进展或出现毒性不可耐受
第28页/共41页而不能接受治疗。 随机分组后每8 周按照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估。 末次用药后每月进行一次生存随访。主要疗效终点为总生存期（OS） 。次要疗效终点是研究者评估的无进展生存期（PFS） 、客观缓解率（ORR）等。两组间的基线特征均衡。中位年龄为 60 岁（范围：36-74 岁），其中≥ 65 岁占 26.3%。全部为食管鳞癌患者，男性占 89.3%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.1%）或 1（79.9%）。转移器官≥2 个占 60.0%。423（94.4%）例患者在一线治疗中接受了含铂方案的标准治疗。表 6 和图 3 总结了 ESCORT 研究总的关键有效性指标。研究显示，与研究者选择的化疗相比，卡瑞利珠单抗在治疗既往经过一线标准治疗后进展的局部晚期或转移食管鳞癌中，具有显著的有临床意义的 OS 和 PFS 的改善，OS 的风险比 0.705（95%CI：0.572, 0.869），PFS 的风险比 0.693（95%CI：0.559, 0.858） 。在各亚组间，一致证明了卡瑞利珠单抗治疗后OS 的获益。
表 6 SHR-1210-III-301 ESCORT 研究有效性结果（全分析集）试验组(N=228)对照组(N=220)总生存期(OS)事件，n (%) 172 (75.4) 191(86.8)中位值(95% CI)(月) 8.28 (6.77, 9.72) 6.24 (5.68, 6.93)12 个月生存率（95% CI） 33.68% (27.56%, 39.89%) 22.31% (17.02%, 28.07%)风险比†(95% CI)0.705(0.572，0.869)p 值* 0.0010无进展生存期(PFS)事件，n (%) 202 (88.6) 174 (79.1)中位值(95% CI)(月) 1.94 (1.87, 2.40) 1.94 (1.87, 2.10)风险比†(95% CI)0.693(0.559,0.858)
p 值* 0.0006客观缓解率(ORR), n (%)(95% CI)46 (20.2)(15.17%, 25.98%)14 (6.4)(3.52%, 10.45%)疾病控制率(DCR), n (%)(95% CI)102 (44.7)(38.17%, 51.44%)76 (34.5)(28.28%, 41.23%)完全缓解(CR) n (%) 1 (0.4) 1 (0.5)部分缓解(PR) n (%) 45 (19.7) 13 (5.9)疾病稳定(SD) n (%) 56 (24.6) 62 (28.2)缓解持续时间(DoR)中位值(95% CI)(月) 7.39 (3.75, 10.84) 3.38 (0.92, NR‡)† 风险比基于以局部晚期 vs 远处转移、ECOG 评分 0 vs 1 为分层因素的 Cox 比例风险模型。* 双侧 P 值基于以局部晚期 vs 远处转移、ECOG 评分 0 vs 1 为分层因素的分层 log-rank 检验。‡ NR = 未达到。
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图 3 总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-301 ESCORT 研究）
经二线及以上治疗的晚期鼻咽癌SHR-1210-II-209 研究（CAPTAIN 研究，NCT03558191）为一项单臂、开放、多中心研究，评估了卡瑞利珠单抗治疗经二线及以上化疗失败的晚期鼻咽癌的有效性和安全性。研究中纳入了局部复发/转移经组织病理学确认的鼻咽癌患者，符合 AJCC 第 8 版分期定义的 IVb 期患者，须接受包括含铂方案在内的二线及以上化疗治疗后出现疾病进展的 18-75 岁患者。患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10 mm 或者淋巴结病变短径≥15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。 研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、 已知或高度怀疑间质性肺炎的患者， 既往使用过PD-1/PD-L1 等其他免疫治疗、 首次给药前4 周之内接受最后一剂抗肿瘤治疗 （单抗、化疗、 靶向治疗）或最后一次放疗的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。患者接受卡瑞利珠单抗200 mg注射， 每2周给药一次， 直至疾病进展或出现毒性不可耐受的不良反应。首次用药后每8周按照RECIST1.1版进行肿瘤评估（无论用药是否延迟）。本研究共入组156例患者。全分析人群 （FAS） 定义为所有入组并且至少使用过一次试验用药的患者。符合既往接受过二线及以上化疗失败的晚期鼻咽癌FAS人群的患者共152例。FAS 人群（152 例） ，中位年龄为48 岁（范围：23-71 岁） ，男性占78.9%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（14.5%）或 1（85.5%） 。所有患者均有远处转移，转移器官＞2 个占 39.5%。所有患者均已接受了含铂方案在内的至少两线化疗治疗且失败，接受了三线及以上治疗的患者占41.4%。本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRC）参照RECIST 1.1 版标准评价的客观缓解率 （ORR） 。 次要疗效终点是由研究者评估的ORR、 缓解持续时间 （DoR） 、 无进展生存期 （PFS）、至缓解时间（TTR）和总生存期（OS）。截止到 2020 年 12 月 30 日（最后 1 例患者入组满 12 个月），FAS 人群的中位随访时间为 14.24个月（范围：0.7-27.6 个月） 。本研究的关键有效性结果总结见表7。
第30页/共41页表 7 SHR-1210-II-209 研究关键有效性结果（基于 IRC 评估）有效性结果 全分析人群（N=152）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）43 (28.3%)(21.29%-36.16%)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）83 (54.6%)(46.34%- 62.69%)完全缓解（CR）n（%） 2(1.3%)部分缓解（PR）n（%） 41 (27.0%)疾病稳定（SD）n（%） 40 (26.3%)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 17 (39.5%)中位值（月） （95%CI） NR‡（9.53, NR）6 个月的持续缓解率（%）（95%CI） 85.4% (70.29%- 93.14%)12 个月的持续缓解率（%）（95%CI） 61.6% (44.24%-74.94%)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 115 (75.7%)中位值（月） （95% CI） 3.7 (2.00, 4.11)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 34.6% (26.94%- 42.35%)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI）总生存期（OS）†事件数（%）中位值（月） （95% CI）6 个月的 OS 率（%）（95% CI）12 个月的 OS 率（%）（95% CI）23.5% (16.79%-30.92%)
83（54.6%）17.2 (15.15,19.94)90.1% (84.17%-93.93%)68.3% (60.26%-75.08%)† 基于 Kaplan-Meier 方法估计中位值和生存率。‡ NR = 未达到。
研究者评估的有效性结果与 IRC 基本一致，截止至 2020 年 12 月 30 日，FAS 人群 ORR 为24.3%（95%CI：17.75-31.96%） ，中位DoR 尚未达到（Kaplan-Meier 法估值为 NR[95%CI：12.91-NR]）。
局部复发或转移性鼻咽癌SHR-1210-III-308 研究 （CAPTAIN-1st， NCT03707509） 为一项随机、 双盲、 安慰剂对照、 多中心 III 期临床研究， 评估了卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或转移性鼻咽癌患者的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为局部复发或转移性鼻咽癌患者。入组的患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10 mm 或者淋巴结病灶短径≥15 mm），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1分。研究排除患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往接受过针对局部复发/转移性鼻咽癌的系统性治疗的患者，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。总计 263 例患者按 1:1 比例随机分组并接受治疗。134 例患者接受卡瑞利珠单抗 （200 mg，D1），顺铂（80 mg/m2，D1）和吉西他滨（1000 mg/m2，D1、D8）治疗，每 3 周为一个给药周期，联合化疗用药 4-6 个周期，因为毒性不耐受受试者最短不少于3 个周期。129 例患者接受安慰剂（D1） ，顺铂（80 mg/m2，D1）和吉西他滨（1000 mg/m2，D1、D8）治疗，每 3 周为一个给药周期，联合化疗用药 4-6 个周期，因为毒性不耐受受试者最短不少于 3 个周期。化疗用药结束后，给予卡瑞利珠单第31页/共41页抗（200 mg，D1）/安慰剂 （D1） 单药维持治疗，治疗至疾病进展、 毒性不耐受、撤知情或研究者判断受试者需退出研究治疗。卡瑞利珠单抗/安慰剂最长用药时间为 2 年。患者随机之后 16 个月内以每 6 周 1 次的频率、16 个月之后以每 12 周 1 次的频率，完成临床肿瘤影像学检查并按照 RECIST1.1 版本进行肿瘤评估。患者出组后每 3 个月进行一次生存随访。研究主要终点为独立影像评估委员会（IRC）评价的无进展生存期（PFS） 。次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）和 2 年总生存率（2 年 OS 率） 。两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 49 岁（范围：24-74 岁），其中≥ 65 岁占 8.0%，男性占 82.9%。基线 ECOG 体力状况评分为 0（34.6%）或 1（65.4%）。EBV 阳性患者占 68.8%，均为有远处转移的 IVb 期患者，其中 65.0%的患者转移器官数≥2 个。截至 2020 年 06 月 15 日的研究数据表明， 当观察到149 例事件 （最终分析计划事件数的74.1%）进行预定的期中分析时，卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨组的 PFS 显著优于顺铂和吉西他滨组。分层 Log-rank 检验的单侧 p 值为 0.0002，风险比（HR）为 0.54（95%CI：0.387-0.762） 。独立影像评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线如图 4 所示。期中分析时，获得 OS 事件数的患者仅 31 例。有效性结果见表 8。
表 8 SHR-1210-III-308 基于独立影像评估的有效性结果（全分析集）卡瑞利珠单抗+顺铂+吉西他滨(N=134)顺铂+吉西他滨(N=129)无进展生存期(PFS)事件，n (%) 66 (49.3) 83 (64.3)中位值(95% CI)(月) 9.7 (8.28, 11.37) 6.9 (5.91, 7.26)风险比†(95% CI)0.54(0.387-0.762)
p 值* 0.0002总生存期(OS)事件，n (%) 17 (12.7) 14 (10.9)客观缓解率(ORR), n (%)(95% CI)117 (87.3)(80.47%, 92.43%)104 (80.6)(72.74%, 87.05%)疾病控制率(DCR), n (%)(95% CI)129 (96.3)(91.51%, 98.78%)122 (94.6)(89.14%, 97.79%)完全缓解(CR) n (%) 7 (5.2) 4 (3.1)部分缓解(PR) n (%) 110 (82.1) 100 (77.5)疾病稳定(SD) n (%)未评估2 (1.5)3 (2.2)4 (2.3)3 (2.3)缓解持续时间(DoR)中位值(95% CI)(月) ‡ 8.5 (6.93, 11.10) 5.6 (5.16, 6.87)† 风险比基于以肝转移有 vs 无、接受过根治性同步放化疗是 vs 否和 ECGO 评分 0 vs 1 为分层因素的Cox 比例风险模型。* 单侧 P 值基于以肝转移有 vs 无、接受过根治性同步放化疗是 vs 否和 ECGO 评分 0 vs 1 为分层因素的分层 log-rank 检验。‡ 采用 Kaplan-Meier 法估计。
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图 4 独立影像评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-308）
一线晚期食管鳞癌SHR-1210-III-306 研究（ESCORT-1st 研究，NCT 03691090）为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究，评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂对照安慰剂联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌的有效性和安全性。 研究中纳入了既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的患者 （18 -75 岁） 。 无论患者PD-L1 表达如何均可入选。 患者至少有一个可测量病灶（肿瘤病灶最长径≥10 mm 或者淋巴结病变短径≥15 mm，食管等空腔结构不可以作为可测量病灶），肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、已知或高度怀疑间质性肺炎的患者，既往使用过 PD-1/PD-L1 免疫治疗，HIV 感染以及未经治疗的活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。总计 596 例患者经筛选合格进行了随机，595 例患者接受了治疗，298 例患者接受了卡瑞利珠单抗（200mg，D1）联合紫杉醇（175 mg/m2，D1）和顺铂（75 mg/m2，D1） ，每3 周为一个给药周期，化疗用药最长 6 周期。297 例患者接受了安慰剂（D1）联合紫杉醇（175 mg/m 2，D1）和顺铂（75 mg/m 2，D1） ，每3 周为一个给药周期，化疗用药最长 6 周期。化疗用药 6 周期结束后，给予卡瑞利珠单抗（200mg，D1）/安慰剂 （D1）单药维持治疗，直至疾病进展或出现毒性不可耐受而不能接受治疗。 随机分组后每6 周按照 RECIST1.1 版进行肿瘤评估。 末次用药后每月进行一次生存随访。 主要疗效终点为独立影像学评价委员会 （IRC） 评估的无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS）。次要疗效终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR） 、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）。两组间的基线特征均衡。中位年龄为 62 岁（范围：43-75 岁） ，男性占87.2%，中位 BMI 为21.1kg/m2，基线 ECOG 体力状况评分为 0（23.0%）或 1（77.0%）。转移器官≥2 个占 50.5%。有肝转移的占 23.0%。表 9 和图 5-6 总结了 ESCORT-1st 研究总的关键有效性指标。研究显示，与安慰剂联合紫杉醇和顺铂相比， 卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂在一线治疗局部晚期/复发或转移性食管鳞癌中， 具有显著的有临床意义的 OS 和 PFS 的改善，OS 的风险比 0.703（95%CI：0.561, 0.881），PFS 的风险比0.561（95%CI：0.462, 0.682）。
第33页/共41页表 9 SHR-1210-III-306 ESCORT-1st 研究有效性结果（ITT 集）
卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂(N=298)安慰剂+紫杉醇+顺铂(N=298)无进展生存期（IRC 评估的 PFS）事件，n(%) 199 (66.8) 229 (76.8)中位生存时间§ 6.9 5.695% CI (5.8, 7.4) (5.5, 5.7)风险比（Hazard Ratio）† 0.56195% CI (0.462, 0.682)单侧 P 值* <0.0001总生存期（OS）事件，n(%) 135 (45.3) 174 (58.4)中位生存时间§ 15.3 12.095% CI (12.8, 17.3) (11.0, 13.3)风险比（Hazard Ratio）† 0.70395% CI (0.561, 0.881)单侧 P 值* 0.0010客观缓解率（ORR），n(%) 215 (72.1) 185 (62.1)95%CI (%) 66.7, 77.2 56.3, 67.6P 值‡ 0.0089疾病控制率（CR+PR+SD），n(%) 272 (91.3) 265 (88.9)95%CI(%) 87.5, 94.2 84.8, 92.3P 值‡ 0.3290缓解持续时间(DoR)中位客观缓解持续时间§ 7.0 4.695% CI (6.1, 8.9) (4.3, 5.5)† Cox 比例风险模型以肝转移和接受过根治性同步放化疗为分层因素。* 单侧 P 值基于以肝转移和接受过根治性同步放化疗为分层因素的分层Log-Rank 检验。‡ 双侧 P 值基于以肝转移和接受过根治性同步放化疗为分层因素的分层CMH 方法。§基于 Kaplan-Meier 方法估计中位时间。第34页/共41页
图 5 IRC 评估的 PFS Kaplan-Meier 曲线（ITT 集）
图 6 OS 的 Kaplan-Meier 曲线（ITT 集）
局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌SHR-1210-III-307 研究（NCT03668496）为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III 期临床研究，评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂对比安慰剂联合紫杉醇和卡铂一线治疗局部晚期或者转移性（IIIB-IV 期）鳞状 NSCLC 患者的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为鳞状 NSCLC 的局部晚期或转移性（IIIB-IV 期）患者。入组的患者既往未接受过针对晚期/转移性 NSCLC 的系统性治疗，无未经治疗的活动性脑转移，ECOG 评分≤1。患有活动性自身免疫性疾病患者、 已知或可疑间质性肺炎的患者，HIV 感染以及活动性 HBV 和 HCV感染的患者均不符合研究入选标准。总计 390 例患者按照 1:1 比例随机分组（1 例受试者随机后未用药，共 389 例受试者随机后接受研究药物治疗） 。193 例患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg，D1） 、 紫杉醇（175 mg/m2，D1）和卡铂（AUC 5 mg/mL/min ，D1）治疗，每 3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受卡瑞利珠单抗 200 mg，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。196 例患者接受安慰剂 （200 mg，D1）、
第35页/共41页紫杉醇（175 mg/m2，D1）和卡铂（AUC 5 mg/mL/min，D1）治疗，每3 周一次，共治疗 4-6 周期，随后接受安慰剂 200 mg，每 3 周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 患者随机之后48 周内以每 6 周 1 次的频率、48 周之后以每 9 周 1 次的频率，完成临床肿瘤影像学评价并按照RECIST 1.1 版本进行疗效评估。主要疗效终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS） 。次要疗效终点包括总生存期（OS） 、客观缓解率（ORR） 、客观缓解持续时间（DoR）等。两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为 63 岁（范围：34-74 岁），其中≥ 65 岁占 39.8%。92.3%为男性，吸烟≥400 年支者占 82.0%，基线 ECOG 体力状况评分为 0（20.8%）或 1（79.2%）。IV 期患者占 72.0%，III 期患者占 28.0%。PD-L1 ≥ 1%患者占 48.3%。表 10 和图 7 总结了 SHR-1210-III-307 研究有效性结果。截至 2020 年 11 月 06 日，当观察到290 例事件进行预定的最终分析时，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂组的PFS 显著优于安慰剂联合紫杉醇和卡铂组，基于分层 log-rank 检验单侧 P 值小于 0.0001，风险比（HR）为 0.369（95%CI：0.287, 0.474）。OS 的 HR 为 0.545（95%CI：0.397, 0.748） ， 基于分层log-rank 检验单侧 P 值<0.0001。表 10 SHR-1210-III-307 研究有效性结果（全分析集）卡瑞利珠单抗+紫杉醇+卡铂(N=193)安慰剂+紫杉醇+卡铂(N=196)IRC 评估无进展生存期(PFS)事件，n (%) 123 (63.7) 167 (85.2)中位值(95% CI)(月) 8.5 (6.9, 10.4) 4.9 (4.2, 5.5)12 个月无进展生存率(95% CI) 37.9 (30.7, 45.0) 9.2 (5.4, 14.1)风险比†(95% CI)0.369(0.287, 0.474)
单侧 P 值* <0.0001总生存期(OS)事件，n (%) 65 (33.7) 100 (51.0)中位值(95% CI)(月) NR‡ (18.4, NR) 14.5 (13.2, 16.6)风险比†(95% CI)0.545(0.397, 0.748)单侧 P 值* <0.0001客观缓解率(ORR), n (%)(95% CI)125 (64.8)(57.6, 71.5)72 (36.7)(30.0, 43.9)疾病控制率(DCR), n (%)(95% CI)170 (88.1)(82.7, 92.3)163 (83.2)(77.2, 88.1)完全缓解(CR) n (%) 15 (7.8) 3 (1.5)部分缓解(PR) n (%) 110 (57.0) 69 (35.2)疾病稳定(SD) n (%)‡ 45 (23.3) 91 (46.4)缓解持续时间(DoR)中位值(95% CI)(月) 13.1 (9.3, 15.7) 4.4 (4.2, 4.9)† 风险比基于分层 Cox 比例风险模型：随机分层因素为性别（男 vs 女）、吸烟史（≥400 年支 vs <400年支或无） 、肝转移或脑转移（存在1 个 vs 无） 。* 单侧 P 值基于分层 log-rank 检验（单侧）计算得到。随机分层因素为性别（男 vs 女）、吸烟史（≥400年支 vs <400 年支或无） 、肝转移或脑转移（存在1 个 vs 无） 。‡ NR = 未达到
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图 7 IRC 评估无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-307 研究）
不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗SHR-1210-III-310 研究（NCT03764293）为一项随机对照、开放、国际多中心III 期研究，评估卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌患者的有效性和安全性。研究纳入经病理组织学或细胞学确诊的肝细胞癌患者。入组的患者既往未接受过针对不可切除或转移性肝细胞癌的系统性抗肿瘤治疗，肝肾功能正常或轻中度异常，Child-Pugh 肝功能评级为 A级，ECOG 评分≤1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病、伴有间质性肺炎或间质性肺病、准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植、HIV 感染、存在中枢神经系统转移、有肝性脑病病史、在开始研究治疗之前 28 天内接受过减毒活疫苗治疗的患者。共 543 例患者按照 1:1 的比例随机分配至卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组（272 例）或索拉非尼组（271 例） 。272 例患者接受了卡瑞利珠单抗 200 mg，静脉注射每 2 周一次，联合甲磺酸阿帕替尼 250 mg， 口服每日1 次， 每4 周为一个治疗周期， 直至临床获益消失或不可耐受的毒性。269例患者接受了索拉非尼 400 mg，口服每日 2 次，每 4 周为一个治疗周期，直至临床获益消失或不可耐受的毒性。 患者随机之后48 周内以每 8 周 1 次的频率，48 周之后以每 12 周 1 次的频率进行肿瘤影像学评估。主要疗效终点包括总生存期 （OS） 和由盲态独立影像评审委员会 （BIRC） 基于RECISTv1.1 标准评估的无进展生存期 （PFS） 。 次要疗效终点包括客观缓解率 （ORR） 、 疾病进展时间 （TTP）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。两组间的基线特征保持均衡。中位年龄为 57 岁（范围：23-83 岁） ，84.2%为男性，73.7%的患者存在大血管侵犯和/或肝外转移，AFP≥400 ng/mL 的患者占 36.1%，ECOG 体能状态评分 0 分（43.5%）或 1 分（56.5%），Child-Pugh 评分为 5 分（85.8%）或 6 分（14.2%），巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为 C 期的患者占 85.6%。截止至 2021 年 05 月 10 日，中位随访时间 7.8 个月（范围：0，22.3 个月），共观察到 339 个PFS 事件并进行 PFS 最终分析，结果显示 BIRC 根据 RECIST 1.1 标准评估的 PFS 在卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组显著优于索拉非尼组，基于分层 log-rank 检验单侧 p 值＜0.0001， 风险比 （HR）为 0.516（95% CI：0.411，0.647）。截止至 2022 年 02 月 08 日，中位随访时间 14.5 个月（范围：0，31.3 个月），在发生 262 个 OS 事件时进行了 OS 期中分析，与索拉非尼组相比，卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼组的 OS 取得了显著的且有临床意义的改善，基于分层 log-rank 检验单侧 p 值＜0.0001，风险比（HR）为 0.621（95% CI：0.485，0.796）。表 11，图 8 和图 9 总结了 SHR-1210-III-310 研究关键有效性结果。
第37页/共41页表 11 SHR-1210-III-310 研究关键有效性结果（意向性治疗分析集）卡瑞利珠单抗+甲磺酸阿帕替尼(N=272)索拉非尼(N=271)BIRC 评估的无进展生存时间(PFS) §事件，n(%) 158 (58.1) 181 (66.8)中位值(95% CI)(月) 5.6 (5.5, 6.3) 3.7 (2.8, 3.7)风险比(95% CI)† 0.516 (0.411, 0.647)P 值* <0.0001总生存时间(OS) §事件，n(%) 111 (40.8) 151 (55.7)中位值(95% CI)(月) 22.1 (19.1, 27.2) 15.2 (13.0, 18.5)风险比(95% CI)† 0.621 (0.485, 0.796)P 值* <0.0001BIRC 评估的客观缓解率(ORR),n(%) 69 (25.4) 16 (5.9)(95% CI) (20.3, 31.0) (3.4, 9.4)P 值‡ <0.0001BIRC 评估的疾病控制率(DCR),n(%) 213 (78.3) 146 (53.9)(95% CI) (72.9, 83.1) (47.7, 59.9)完全缓解(CR)n(%) 3 (1.1) 1 (0.4)部分缓解(PR)n(%) 66 (24.3) 15 (5.5)疾病稳定(SD)n(%) 144 (52.9) 130 (48.0)BIRC 评估的缓解持续时间(DoR)事件，n(%) 29 (42.0) 8 (50.0)中位值(95% CI)(月) 14.8 (8.4, NR£) 9.2 (5.3, NR£)最小值，最大值(月) 1.8, 25.9+ 1.1, 12.0+§ PFS 最终分析数据截止日期为 2021 年 05 月 10 日，OS 期中分析数据截止日期为 2022 年 02 月 08日。† 风险比基于以大血管侵犯和/或肝外转移（存在 vs. 不存在） ，区域（亚洲 vs. 亚洲之外国家） ，基线AFP（AFP<400 ng/mL vs. AFP≥400 ng/mL）为分层因素的 Cox 比例风险模型。* P 值基于单侧分层 Log-rank 检验。‡ P 值（单侧）基于分层的 Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验计算。£ NR = 未达到。第38页/共41页
图 8 BIRC 评估的 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-310）
图 9 OS 的 Kaplan-Meier 曲线（SHR-1210-III-310）
复发转移性宫颈癌SHR-1210-II-217（NCT04680988）研究为一项随机、开放、对照、多中心的II 期临床研究，其中 A 组 （卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼） 是II 期研究中的一个试验组， 旨在评价卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗既往经过含铂类方案治疗失败的复发转移性宫颈癌的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为鳞癌、 腺癌、 腺鳞癌的复发或转移性宫颈癌患者。 无论患者PD-L1 表达如何均可入选。患者至少有一个可测量病灶，肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病，既往使用过 PD-1/PD-L1 等免疫治疗，HIV 感染以及活动性HBV 和 HCV 感染的患者。患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg，静脉注射，每 3 周一次，联合苹果酸法米替尼 20 mg ，口服，每日 1 次， 每3 周为一个治疗周期， 直至临床获益消失或不可耐受的毒性。 入组后54 周内以每 9 周1 次的频率，54 周之后以每 12 周 1 次的频率进行肿瘤影像学评估。主要疗效终点为由盲态独立中心（BICR） 基于RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率 （ORR） 。 次要疗效终点包括总生存期 （OS）、无进展生存期（PFS） 、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。
第39页/共41页本研究联合组（A 组）中共入组 105 例复发转移性宫颈癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗， 其中2 例不符合既往接受过含铂化疗的复发难治性宫颈癌定义，29 例既往接受过贝伐珠单抗治疗，最终 74 例纳入既往未接受过贝伐珠单抗治疗的复发难治性宫颈癌人群。既往未接受过贝伐珠单抗治疗的复发难治性宫颈癌人群中，中位年龄为 53.0 岁（范围：26-72岁） ，ECOG 体能状态评分 0 分（39.2%）或 1 分（60.8%），81.1%为鳞癌，18.9%为非鳞癌（腺癌或腺鳞癌） 。 所有患者既往均接受过一线含铂双药化疗治疗， 既往接受过二线系统治疗的患者占14.9%，PD-L1 阳性的患者占 64.9%。截至 2023 年 10 月 19 日，中位随访时间 15.0 个月（范围：1.2-29.0 个月） ，结果显示BICR 根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 为 44.6%（95%CI：33.0，56.6），DCR 为 81.1%（95%CI：70.3，89.3） ，中位PFS 为 6.4 个月（95%CI：6.2，12.4） 。关键有效性结果总结见表 12。表 12 SHR-1210-II-217 研究关键有效性结果（BICR 评估，参照 RECIST1.1 疗效评价标准）
卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼组（N=74）卡瑞利珠单抗组（N=31）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）33 (44.6%)(33.0%, 56.6%)7 (22.6%)(9.6%, 41.1%)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）60 (81.1%)(70.3%, 89.3%)17 (54.8%)(36.0%, 72.7%)完全缓解（CR）n（%） 8 (10.8%) 2 (6.5%)部分缓解（PR）n（%） 25 (33.8%) 5 (16.1%)疾病稳定（SD）n（%） 27 (36.5%) 10 (32.3%)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 16 (48.5%) 2 (28.6%)中位值（月） （95%CI） 13.3 (5.3, NR£) NR£ (2.1, NR£)6 个 月 的 持 续 缓 解 率 （% ）（95%CI）66.8% (47.1%, 80.6%) 85.7%(33.4%, 97.9%)12 个 月的持 续缓 解率 （%）（95%CI）52.6% (33.2%, 68.7%) 71.4%(25.8%, 92.0%)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 46 (62.2%) 23 (74.2%)中位值（月） （95% CI） 6.4 (6.2, 12.4) 3.5 (2.0, 8.3)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 66.2% (53.2%, 76.3%) 38.0% (20.9%, 55.0%)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 39.6% (27.5%, 51.5%) 23.0% (9.7%, 39.7%)总生存期（OS）†事件数（%） 35 (47.3%) 16 (51.6%)中位值（月） （95% CI） 20.2 (15.3, NR£) 14.9 (11.1, NR£)6 个月的 OS 率（%）（95% CI） 91.9% (82.8%, 96.3%) 86.7% (68.3%, 94.8%)12 个月的 OS 率（%）（95% CI） 75.6% (64.1%, 83.9%) 63.3% (43.7%, 77.8%)† 基于 Kaplan-Meier 方法估计中位值和生存率。£ NR = 未达到按照肿瘤组织中 PD-L1 表达状态分析： 在74 例患者中，48 例患者基线 PD-L1 阳性 （CPS≥1），BICR 根据 RECISTv1.1 评估的经确认的 ORR 为 45.8%（95% CI：31.4，60.8） ，中位PFS 为 6.4 个月（95% CI：6.1，12.5） ，中位OS 为 20.6 个月（95% CI：13.3，NR）；26 例患者基线 PD-L1 阴性（CPS<1），ORR 为 42.3%（95% CI：23.4，63.1） ，中位PFS 为 6.6 个月（95% CI：4.1，23.4） ，中第40页/共41页位 OS 为 20.0 个月（95% CI：10.9，NR）。本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗临床获益。