注射用双羟萘酸曲普瑞林

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注射用双羟萘酸曲普瑞林说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用双羟萘酸曲普瑞林英文名称：Triptorelin Pamoate for Injection汉语拼音：Zhusheyong Shuangqiangnaisuan Qupuruilin

本品主要成份为双羟萘酸曲普瑞林。

分子式：C64H82N18O13·C23H16O6分子量：1699.84冻干粉辅料：丙交酯乙交酯共聚物（7525） 、丙交酯乙交酯共聚物（8515）、 甘露醇、羧甲纤维素钠、聚山梨醇酯 80。专用溶剂辅料：注射用水

冻干粉：本品为白色至淡黄色冻干块状物。专用溶剂：本品为无色的澄明液体。

局部晚期或转移性前列腺癌。

22.5 mg（按 C64H82N18O13 计）

本品为 6 个月缓释制剂。肌肉注射，每 6 个月注射一次。

.C23H16O62

肾或肝功能损害患者无需调整剂量。

与其他注射剂一样，应定期更换注射部位。一旦复溶，应相对快速地肌内注射本品混悬液，不可中断，以避免可能发生的任何针头堵塞。

本品仅用于肌内注射。本品是微粒混悬液，必须严格避免意外的血管内注射。必须在医师监督下注射本品。

全身耐受性由于局部晚期或转移性的激素依赖性前列腺癌患者通常为老年人， 并且患有其他在老年人群中常见的疾病， 因此临床试验中90%以上患者报告不良事件， 并且常难以评估因果关系。与应用其他 GnRH 激动剂治疗或手术去势治疗观察到的一样， 曲普瑞林治疗后出现的最常见的不良反应是源于其预期的药理效应。 这些不良反应包括：潮热和性欲降低。除了免疫过敏反应（罕见）和注射部位反应（＜5 %）外，所有不良事件都被认为与睾酮变化有关。下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。 大多数不良反应已知与药物或手术去势有关。不良反应的发生频率分类如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100 到<1/10)；不常见(≥1/1000 到<1/100)；罕见(≥1/10000 到<1/1000)。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出，他们通常被报告为“频率不详”。系统器官分类 非常常见 常见 不常见 罕见 频率不详感染 鼻咽炎血液和淋巴系统功能异常血小板增多症

免疫系统功能异常超敏反应 过敏反应

过敏性休克代谢和营养异常厌食糖尿病痛风高脂血症食欲增加

精神异常 性欲降低 抑郁*性欲丧失情绪变化*失眠易怒

精神混乱活力降低欣快焦虑3

神经系统异常 下肢异常感觉头晕头痛异常感觉 记忆力损坏

眼部异常 视觉损害 眼部感觉异常视觉障碍

耳和迷路功能异常耳鸣眩晕

内分泌系统疾病垂体卒中**心功能异常 心悸 QT 间期延长（详见

及

）血管功能异常 潮热 高血压 低血压呼吸系统、胸和纵隔功能异常呼吸困难鼻衄

端坐呼吸

胃肠功能异常 口干恶心腹痛便秘腹泻呕吐腹胀味觉障碍胃肠胀气

皮肤和皮下组织功能异常多汗 痤疮脱发红斑瘙痒症皮疹荨麻疹水疱紫癜

血管神经性水肿

肌肉骨骼关节组织功能异常背痛 肌肉骨骼痛手足痛关节痛骨痛肌肉痉挛肌无力肌痛关节僵硬关节肿胀肌肉骨骼僵硬骨关节炎

肾脏及泌尿系统功能异常夜尿症尿潴留尿失禁

生殖系统和乳腺异常勃起功能障碍（包括不骨盆痛

男性乳腺发育乳房疼痛

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能射精、射精障碍）睾丸萎缩睾丸疼痛全身情况和给药部位情况无力 注射部位反应（包括红斑、 炎症和疼痛）水肿倦怠外周水肿疼痛寒颤嗜睡胸痛站立困难流感样症状发热难受检查 体重增加 谷丙转氨酶升高谷草转氨酶升高血肌酐升高血压升高血尿素升高γ- 谷氨酰转移酶升高体重降低血碱性磷酸酶升高

*：该频率基于所有 GnRH 激动剂类药物的发生频率。**垂体腺瘤患者接受初次给药后报告首次注射曲普瑞林缓释制剂后， 第一周内会引起循环中睾酮水平一过性升高。随着循环中睾酮水平初始性升高，一小部分患者(≤5%)可能发生前列腺癌临床症状和体征暂时性恶化 （肿瘤骤燃）， 通 常表现为泌尿系统症状加重(<2%)和转移痛(5%)。这些症状都可以对症治疗，都是暂时性的而且通常都在一到两周内消失。个别病例症状会加重， 肿瘤转移造成尿路梗阻或脊髓压迫。 因此， 伴有转移性脊椎病灶和 /或上或下尿道梗阻的患者在治疗开始数周内应该给予密切监测（参见

）。使用 GnRH 激动剂治疗前列腺癌，可能增加骨质流失、导致骨质疏松、增加骨折风险。可能被误诊为骨转移。接受 GnRH 类似物长期治疗联合放疗的患者可能会出现更多副作用， 大部分是胃肠道副作用，并且与放疗相关。使用 GnRH 类似物治疗的患者中已有淋巴细胞计数增加的报告。 继发性的淋巴细胞增多症明显与 GnRH 诱导的去势有关， 似乎表明性激素参与了胸腺退化。

对 GnRH、GnRH 类似物或其中任何辅料过敏。妊娠和哺乳期间禁用曲普瑞林。 （参见

）。

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使用 GnRH 激动剂可能导致骨密度降低。初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH 激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其他危险因素的患者（例如， 慢性酒精滥用者， 吸烟者， 长期药物治疗如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者）需要特别注意。罕见的是，应用 GnRH 激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。 这些患者可能表现为垂体中风， 特征为突发头痛， 呕吐， 视觉损坏和眼肌麻痹。使用 GnRH 激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加（有可能为重度抑郁） 。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。仅对本品肌肉注射的安全和有效性进行了验证，不推荐皮下注射。该产品含有钠。 每一剂量中钠的总量少于1 mmol (23 mg)，即 ，基 本 上“不含钠”。曲普瑞林和其他 GnRH 激动剂一样，在初始阶段会导致血清睾酮水平一过性升高。所以在治疗第 1 周， 个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。 在治疗初期， 应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血清睾酮水平升高和恶化的临床症状。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性恶化 （肿瘤骤然）和癌痛暂时加重（转移痛） ，这些症状可以采用对症治疗。与其他 GnRH 激动剂一样， 个别病例可见脊髓压迫或尿路梗阻。 如果脊髓压迫或肾损伤进一步发展， 应该对这些并发症进行标准化治疗， 极端病例应该考虑立即行睾丸切除（手术去势） 。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者和尿路梗阻的患者。手术去势后， 曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。如果在第一个月结束时睾酮达到去势水平，只要患者每 6 个月接受一次注射（24 周） ，即可维持血清睾酮去势水平。可通过测量血清睾酮水平和前列腺特异性抗原 （PSA） 水平来监测治疗的有效性。双侧睾丸切除或给予 GnRH 类似物造成的长期雄性激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。雄激素剥夺治疗可能延长 QT 间期。在开始治疗前， 对于有QT 间期延长病史或有导致 QT 间期延长的危险因素，以及正在同时使用能延长 QT 间期的药物（参见

)的患者， 医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。另外， 流行病学资料显示， 已观察到有患者在抗雄治疗期间发生了代谢改变（如，葡萄糖不耐受） ，或者增加心血管疾病的风险。然而，前瞻性数据并未证6

实 GnRH 类似物治疗和增加心血管死亡率之间的关系。在开始治疗前应对具有高代谢疾病或心血管疾病风险的患者进行仔细评估， 而且在雄激素剥夺治疗期间应给予足够的监测。由于雄激素剥夺，GnRH 类似物治疗可增加贫血风险。 应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。 通常停药后正常功能恢复。在给予 GnRH 类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。

本品适用于成年男性。本品不用于成年女性。妊娠期间不应使用本品，因为同时使用 GnRH 激动剂理论上与流产或胎儿畸形风险有关。禁止在孕期使用曲普瑞林，因为 GnRH 激动剂合并用药与流产及胎儿异常的理论风险有关。动物研究已显示对生殖参数有影响（参见

） 。

本品不适用于哺乳期妇女。

不适用。

参见

和

。

曲普瑞林与影响垂体分泌促性腺激素的药物同时应用时应予以注意，并且建议监测患者的激素水平。由于雄激素剥夺治疗可能延长QT 间期，同时使用已知能延长 QT 间期的药物或能诱发扭转性室性心动过速的药物，如 IA 类（如奎尼丁、丙吡胺）或III 类（如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，应仔细评估（参见

）。

如果发生药物过量，需要对症治疗。

作用机制曲普瑞林是一种GnRH 激动剂，按照治疗剂量连续给药时，可作为促性腺激素分泌的强效抑制剂。动物和人体研究表明，给予曲普瑞林后，开始时，黄体生7

成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、男性睾酮和女性雌二醇的循环水平出现一过性升高。但是，长期连续给予曲普瑞林导致LH 和 FSH 分泌减少，抑制睾丸和卵巢类固醇合成。药效学首次给药后，促黄体激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮和雌二醇的循环水平出现一过性激增。长期连续给药后，通常在治疗开始后2-4 周观察到 LH和 FSH 分泌持续降低，睾丸类固醇生成显著减少。血清睾酮浓度降低至通常在手术去势男性患者中观察到的水平。使依赖这些激素维持的组织和功能就会变得不活跃。这些作用通常在停止治疗后可逆。晚期前列腺癌男性患者使用本品后，血清睾酮水平首先升高，在第3 日达到峰值，之后在第3-4 周下降到较低水平。药代动力学

前列腺癌患者单次肌内注射本品 22.5 mg 后，Tmax 为 3（2-12）小时， C max（0-169 天）为 40.0（22.2-76.8）ng/ml。12 个月治疗期间，曲普瑞林未蓄积。

在健康男性中进行了药代动力学研究， 结果表明， 曲普瑞林静脉推注给药后，其分布和消除符合 3 室模型，相应的半衰期约为 6 分钟、45 分钟和 3 小时。健康男性志愿者接受 0.5 mg 醋酸曲普瑞林静脉给药后，曲普瑞林的稳态分布容积约为 30 L。 由于无证据表明临床相关浓度的曲普瑞林与血浆蛋白结合， 因此不太可能发生涉及结合位点置换的药品相互作用。

尚未确定曲普瑞林在人体中的代谢产物。但是，人体药代动力学数据表明，组织降解产生的 C-末端片段在组织内完全降解或在血浆中迅速进一步降解，或由肾脏清除。

曲普瑞林经由肝脏和肾脏消除。健康男性志愿者接受 0.5 mg 曲普瑞林静脉给药后，42%的剂量以曲普瑞林原药形式经尿液排泄， 肝损害受试者的排泄率增加至 62%。 由于健康志愿者的肌酐清除率 （Clcreat）为150 ml/min， 肝损害受试者仅为 90 ml/min， 这表明肝脏是曲普瑞林消除的主要部位。 在这些健康志愿者中，曲普瑞林的真实终末半衰期为 2.8 小时，曲普瑞林的总清除率为 212 ml/min，后者依赖于肝脏消除和肾脏消除。

中度肾功能不全 （Clcreat 40 ml/min） 受试者接受0.5 mg 曲普瑞林静脉给药后，曲普瑞林的消除半衰期为 6.7 小时，重度肾功能不全（Clcreat 8.9 ml/min）受试者为 7.81 小时，肝功能损害（Clcreat 89.9 ml/min）患者为 7.65 小时。尚未开展过年龄和人种对曲普瑞林药代动力学影响的系统性研究。 但是， 在8

20-22 岁肌酐清除率升高（约 150 ml/min ）的健康年轻男性志愿者中获得的药代动力学数据表明， 曲普瑞林在该类年轻人群中的消除速度是老年人群的2 倍 。这与以下事实有关， 即曲普瑞林清除率与总肌酐清除率相关， 已知总肌酐清除率会随着年龄的增长而降低。由于曲普瑞林的安全范围较大，并且由于本品 22.5 mg 为缓释制剂，因此不建议调整肾损害或肝损害患者的剂量。药代动力学/药效学关系曲普瑞林的药代动力学/ 药效学关系无法直接评估，因为其呈非线性和时间依赖性。 因此， 初治受试者短期给药后， 曲普瑞林可诱导LH 和 FSH 反应呈剂量依赖性增加。给药曲普瑞林缓释制剂后，在给药后的前几天曲普瑞林刺激 LH 和 FSH 分泌， 从而刺激睾酮分泌。 根据不同生物等效性研究的结果， 睾酮在约4 天后增加至最大值， 且Cmax 相当， 这表明与曲普瑞林的释放速率无关。 尽管持续暴露于曲普瑞林， 但该初始应答未得到维持， 随后睾酮水平继续等量降低。 在这种情况下，曲普瑞林的暴露程度可能存在显著差异， 但不会影响对睾酮血清水平的总体效应。

未进行该项试验。

前列腺癌在对 120 名晚期前列腺癌男性患者的非对照试验中对本品进行了研究。 临床试验人群包括 64%的白人、23%的黑人和 13%的其他人种，平均年龄为 71.1 岁（范围：51-93 岁） 。患者接受本品（N=120）治疗，每24 周一次，共给药 2 次（最长治疗期为 337 日） 。主要疗效终点为第29 日达到去势水平和第 57 日至第337 日维持去势水平。在接受本品治疗的患者中，97.5%（117/120）的患者在第 29 日达到血清睾酮去势水平 （≤1.735 nmol/L； 相当于50 ng/dL）。93.3%的患者在第 57 日至第 337日期间维持去势水平。

产品规格 22.5 mg患者人数 120人治疗计划表 每24周研究持续时间 337日第29日的去势率*，%（n/N） 97.5%（117/120）9

第57-253日的去势维持率**（%） 不适用第 57-337 日的去势维持率，%（n/N） 93.3%（112/120）**** 使用频率分布计算去势的维持情况。** 使用生存分析（Kaplan-Meier）技术计算去势的累积维持率。*** 计算包括 5 名已中止研究、但在中止前达到睾酮去势水平的患者。

药理作用曲普瑞林是一种人工合成的十肽， 是促性腺激素释放激素 （GnRH） 激动剂类似物。 体外研究表明， 曲普瑞林对培养的分散大鼠单层垂体细胞刺激黄体生成素（LH）释放活性是天然 GnRH 活性的 100 倍，从垂体受体位点取代 125I-GnRH活性是天然 GnRH 活性的 20 倍。在动物试验中，曲普瑞林刺激 LH 释放活性比天然 GnRH 活性高 13 倍，刺激促卵泡激素（FSH）释放活性比天然 GnRH 活性高 21 倍。毒理研究遗传毒性曲普瑞林 Ames 试验，CHO 细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠 60 天 （交配前至少4 个发情周期） 皮下注射曲普瑞林2、20 和 200μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.2、2 和 16 倍）或 2 个月注射曲普瑞林缓释微球( 约 20 μg/kg/ 天)，对雌性大鼠生育力或一般生殖功能均未见明显影响。尚未进行曲普瑞林雄性生殖力评估。妊娠大鼠在器官发生期给予曲普瑞林 2、10 和 100 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.2、0.8 和 8 倍） ，可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性，包括着床前丢失、 再吸收增加和高剂量时平均活胎数减少。 在大鼠和小鼠中未见致畸作用，其中，小鼠给药剂量为 2、20 和 200 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.1、0.7 和 7 倍 ）。致癌性在大鼠中，每 28 天给予曲普瑞林缓释剂 120、600 和 3000 μg /kg（按体表面积计算约为人月用剂量的 0.3、2 和 8 倍 ）， 给 药13-19 个月， 导致死亡率增加，垂体良恶性肿瘤及组织肉瘤的发生率呈剂量相关性增加。在小鼠中，每 28 天给予曲普瑞林缓释剂 6000 μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的 8 倍） ， 给药18 个月，未见致癌作用。10

密闭，不超过 25℃保存。在混悬液配制后请立即注射。

包装盒内装有冻干粉 1 瓶（透明略带褐色Ⅰ型玻璃瓶）和2ml 溶剂 1 支（透明Ⅰ型玻璃安瓿） ，并附带有一个专用无菌注射用具包。冻干粉包装： 中硼硅玻璃管制注射剂瓶， 灰色溴化丁基冻干用胶塞， 铝封盖，20mm，配深绿色“Flip-off®”塑料组合盖。溶剂包装：中硼硅玻璃安瓿。

36 个月

名称：IPSEN PHARMA注册地址：65 Quai Georges Gorse - 92100 BOULOGNE BILLANCOURT - France邮政编码：92100电话和传真号码：+33 1 58 33 50 00网址：www.ipsen.com

企业名称：Debiopharm Research & Manufacturing SA生产地址：Rue du Levant 146- 1920 Martigny- Switzerland邮政编码：1920电话和传真号码：+41 27 721 79 00网址：www.debiopharm.com

名称：益普生（天津）医药商贸有限公司注册地址：天津市和平区小白楼街大连道 1 号宝融大厦 2 号楼 312 室邮政编码：300384电话和传真号码：400-102-3399网址：https://www.ipsen.cn

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修订日期：2017 年 10 月 12 日，2018 年 3 月 12 日，2021 年 8 月 3 日，2022 年 8 月 19 日，2022 年 10 月 13 日

专用无菌注射用具包的使用说明

专用无菌注射用具包

一支 3ml 注射器和两支黄色注射针（0.90x40 mm）

国械注进 20173146827

国械注进 20173146827

专用无菌注射用具包由一支注射器和两支注射针组成。 注射器由外套、 芯杆、 活塞、 按手及锥头等组成； 注射针由针座、 针管、 护套等组成。

专用无菌注射用具包内所装一次性使用无菌注射器和注射针配套用于取液、进行肌肉注射。

－包装如有破损，禁止使用－无菌，限一次性使用－按要求使用上述专用注射器和注射针－针刺于胶塞小圈内的落屑风险小于小胶塞小圈外－注射部位无感染，并请严格按照下附的图示进行操作。1- 复溶前患者的准备

将患者臀部注射部位消毒。 该项操作需要首先进行， 因为药品一旦复溶，应立即注射。

2- 注射准备在冻干粉顶部出现气泡属于正常现象。

 取出溶媒安瓿。敲击安瓿尖端内的溶液至安瓿主体。 取出含有粉末的小瓶； 敲击聚集在小瓶顶端的粉末至小瓶底部。 去除小瓶顶端的塑料帽。 将注射针拧至注射器上。不要拔掉针头护套。 从安瓿的圆点面朝上，打破安瓿。

 拔掉注射针上的护套。 将注射针插入安瓿， 并取出所有溶媒到注射器内。

 将注射针经橡胶塞垂直插入小瓶。 缓慢注射溶媒， 如有可能，使溶媒能冲刷小瓶的整个上部。

 将注射针拔出至液面以上， 轻轻摇动小瓶， 即水平摇动， 使混悬液复溶。

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确保摇动的时间应足够长，以获得均质、乳状的混悬液。

 检查小瓶内没有尚未混悬的粉末（如出现了粉末块， 应持续摇动直至消失） 。

 当混悬液均质后， 将注射针插入液体， 并吸取所有混悬液 （不要倒置小瓶） 。但残留在小瓶中的小量药液应被丢弃。我们已经将该药物过量灌装，以弥补这一损失。 抓住彩色的轴心部分将针头装上。 去除注射器上用于复溶的注射针头。将另一个针头装到注射器尖端（拧紧） 。 去除针头上的护套。

3- 肌肉注射 注射之前， 准备好针头， 立即去除注射器内的空气。 为避免出现沉淀，立即注射至已经消毒的臀部肌肉内。

4- 使用后 将使用后的注射针置于尖锐物体专用容器内。

无。

60 个月

无特殊要求。

IPSEN PHARMA BIOTECH 法国益普生生物制药

：Parc d’activités du Plateau de Signes Chemin départemental n°40283870 SIGNES FRANCE

：8 Rue Parmentier Rantigny 60290 France; 20 rue des Canadiens 27300BERNAY FRANCE(生产环节为塑封注射器和注射针至泡罩包装、环氧乙烷灭菌塑封包装)。

益普生（天津）医药商贸有限公司

天津市和平区小白楼街大连道 1 号宝融大厦 2 号楼 312 室

400-102-3399请注意： 该专用无菌注射用具包需配合药品使用， 如果药品失效， 该注射用具即使在效期内也不能再继续使用。