注射用双羟萘酸曲普瑞林

主要组成成分 化学名称：双羟萘酸曲普瑞林辅料：DL-丙交酯-乙交酯聚合物、甘露醇、羟甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯 80。

分子式：C64H82N18O13·C23H16O6

1699.84

15mg

局部晚期或转移性前列腺癌的治疗子宫内膜异位症（I 至 IV 期）中枢性性早熟（8 岁前的女孩和 10 岁前的男孩）

本品为 3 个月缓释制剂。·前列腺癌肌注，一次 15 mg（1 支），每 3 个月注射一次。·子宫内膜异位症肌注，一次 15 mg（1 支），每 3 个月注射一次。应在月经周期的第 1-5 天开始治疗。治疗持续时间：取决于子宫内膜异位症的初始严重程度及治疗期间观察到的临床表现（功能和解剖）变化。一般情况下，对于子宫内膜异位症，一个疗程不应超过 6 个月。建议不要使用曲普瑞林或其它 GnRH 类似物进行第二个疗程的治疗。在接受 GnRH 类似物治疗的子宫内膜异位症患者中，已证实加用激素替代治疗，一种反向添加疗法（ABT-一种雌激素和孕激素），可减少骨矿物质密度流失和血管舒缩症状。因此，应考虑每种治疗的风险和获益，适当时将 ABT 与 GnRH 类似物联合给药。·中枢性性早熟使用曲普瑞林治疗儿童时，应由儿科内分泌医生，或富有中枢性性早熟治疗经验的儿科医生或内分泌医生进行全面监督。体重超过 20 kg 的儿童：肌注，一次 15 mg（1 支），每 3 个月注射一次。在接近男童和女童的青春期生理年龄时应停止治疗，建议在骨龄超过 12-13 岁的女童中不应再继续治疗。有关男童中根据骨龄停止治疗的最佳时间的现有数据有限，但建议在骨龄为 13-14 岁的男童停止治疗。本品不得进行血管内注射。注意：缓释制剂必须严格遵循包装说明书指导注射。因任何不完全的注射导致损失的药液量多于注射器中一般残留量的情况应记录并报告。

参见

和

。

男性全身耐受性由于局部晚期或转移性的激素依赖性前列腺癌患者通常为老年人，并且患有其他在老年人群中常见的疾病，因此临床试验中 90% 以上患者报告不良事件，并且常难以评估因果关系。与应用其他 GnRH 激动剂治疗或手术去势治疗观察到的一样，曲普瑞林治疗后出现的最常见的不良反应是源于其预期的药理效应。这些不良反应包括：潮热和性欲降低。除了免疫过敏反应（罕见）和注射部位反应（＜5%）外，所有不良事件都被认为与睾酮变化有关。下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数不良反应已知与药物或手术去势有关。不良反应的发生频率分类如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 到 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 到 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 到 < 1/1000）。上市后报告的不良反应的发生频率尚未给出，他们通常被报告为“频率不详”。*：该频率基于所有 GnRH 激动剂类药物的发生频率。**：垂体腺瘤患者接受初次给药后报告首次注射曲普瑞林缓释制剂后，第一周内会引起循环中睾酮水平一过性升高。随着循环中睾酮水平初始性升高，一小部分患者（ ≤ 5%）可能发生前列腺癌临床症状和体征暂时性恶化（肿瘤骤燃），通常表现为泌尿系统症状加重（<2%）和转移痛（5%）。这些症状都可以对症治疗，都是暂时性的而且通常都在一到两周内消失。个别病例症状会加重，肿瘤转移造成尿路梗阻或脊髓压迫。因此，伴有转移性脊椎病灶和/或上或下尿道梗阻的患者在治疗开始数周内应该给予密切监测（参见

）。使用 GnRH 激动剂治疗前列腺癌，可能增加骨质流失、导致骨质疏松、增加骨折风险。有报道称应用 GnRH 类似物治疗导致淋巴细胞计数增多。这种继发的淋巴细胞增多显然与 GnRH 诱导的去势有关，而且可能表示性腺激素参与胸腺退化。接受长期 GnRH 类似物联合放疗的患者可能发生更多的副作用，尤其是与放疗相关的胃肠道反应。女性全身耐受性雌激素水平降低后，最常见的副作用（预计有 10% 女性或更多）是头痛，性欲降低，睡眠障碍，情绪改变，性交困难，痛经，生殖器出血，卵巢过度刺激综合征，卵巢肥大，骨盆痛，腹痛，外阴阴道干涩，多汗，潮热和无力。下列报告的不良反应被认为至少可能与曲普瑞林治疗有关。大多数已知与药物或手术去势有关。不良反应频率的分类如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 到 < 1/10），偶见（ ≥ 1/1000 到 < 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 到 < 1/1000）。尚未给出上市后报道不良反应的发生频率，他们通常被报道为“频率不详”。*：长期使用。该频率基于所有 GnRH 激动剂类药物的发生频率。**：短期使用。该频率基于所有 GnRH 激动剂类药物的发生频率。***：垂体腺瘤患者接受初次给药后报告。在治疗初期，血浆雌二醇水平在初始阶段会一过性升高，子宫内膜异位症的症状包括盆腔痛和痛经可能加重（十分常见， ≥ 10%），血浆雌二醇水平在初始阶段会一过性升高。这些症状都是一过性的，通常会在 1-2 周内消失。生殖器出血包括子宫出血和月经过多，可能发生在首次注射当月。长期使用 GnRH 类似物可能会导致骨质流失，这是骨质疏松症的危险因素。儿童中的一般耐受性不良反应的频率分类如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 且 ＜ 1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100）。上市后不良反应报告频率不能估计。因此，将其报告为“频率不详”。阴道出血可能发生在第一次注射后的一个月内。

对活性成份、GnRH，GnRH 类似物或其中任何组成成份高度过敏者。妊娠和哺乳期妇女禁用。

成人中，使用 GnRH 类似物可能导致骨质丢失，从而增加骨质疏松的风险。初步资料显示双磷酸盐化合物与 GnRH 激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其他危险因素的患者（例如，慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者）需要特别注意。罕见的是，应用 GnRH 激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。使用 GnRH 激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加（有可能为重度抑郁）。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。本品每一剂量中钠的总量少于 1mmol（23 mg），即，基本上“不含钠”。接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。男性曲普瑞林和其他 GnRH 激动剂一样，在初始阶段会导致血清睾酮水平一过性升高。所以在治疗第 1 周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血清睾酮水平升高和临床症状加重。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性加重和癌痛暂时加重（转移痛），这些症状可以采用对症治疗。与其他 GnRH 激动剂一样，个别病例可见脊髓压迫或尿路梗阻。如果脊髓压迫或肾损伤进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗，极端病例应该考虑立即行睾丸切除（手术去势）。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者和尿路梗阻的患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。双侧睾丸切除或给予 GnRH 类似物造成的长期雄激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。雄激素剥夺治疗可能延长 QT 间期。在开始使用本品治疗前，对于有 QT 间期延长病史或有导致 QT 间期延长的危险因素，以及正在同时使用能延长 QT 间期的药物（参见

）的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。另外，流行病学资料显示，已观察到有患者在雄激素剥夺治疗期间发生了代谢改变（如，葡萄糖不耐受，脂肪肝），或者增加心血管疾病的风险。然而，前瞻性数据并未证实 GnRH 类似物治疗和增加心血管死亡率之间的关系。在开始治疗前应对具有高代谢疾病或心血管疾病风险的患者进行仔细评估，而且在雄激素剥夺治疗期间应给予足够的监测。由于雄激素剥夺，GnRH 类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后恢复正常功能。在给予 GnRH 类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。可通过测定血清睾酮水平和前列腺特异抗原来监测治疗的有效性。女性使用本品前需确保患者未妊娠。应用 GnRH 激动剂可能导致骨密度降低，在 6 个月治疗期间平均每月降低 1%。骨密度每降低 10% 就会增加 2 到 3 倍骨折风险。尚无确切数据显示骨质疏松患者或具有骨质疏松危险因素患者（如慢性酒精滥用者，吸烟者，长期使用可致骨密度减低药物的患者，如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物者，骨质疏松家族史者，营养不良患者，如神经性厌食症者）的使用情况。由于骨密度降低可能对这些患者更加不利，曲普瑞林治疗应该考虑个体化并仅在仔细评估治疗收益大于风险之后才能开始使用。应给予附加措施以对抗骨质丢失。子宫内膜异位症不建议将 GnRH 激动剂用于不满 18 岁的患者。应特别关注可能未达到最大骨密度的青少年和年轻女性（特别是小于 16 岁）。在接受 GnRH 类似物治疗子宫内膜异位症的患者中，添加 ABT（一种雌激素和孕激素）已证明可减少骨密度流失和血管舒缩症状（参见

章节）。本品给药会导致持续的低促性腺激素性闭经。如注射第一个月后出现生殖器出血，应该检测血浆雌二醇水平。如果血浆雌二醇水平低于 50pg/ml，应该考虑到相关器官的病变。由于应用曲普瑞林治疗期间会停经，如果患者依旧正常月经，应告知医生。停止治疗后，卵巢功能恢复，大概在末次注射 5 个月后开始排卵。包括末次注射后的 3 个月的整个治疗期间应采用非激素避孕方法进行避孕。

中枢性性早熟对于女童，开具曲普瑞林处方之前应确认患者未妊娠。在对进展性脑瘤患儿进行治疗前，应进行谨慎的个体风险和获益评估。应当排除假性性早熟（性腺或肾上腺肿瘤或增生）和非促性腺激素依赖性性早熟（睾丸中毒，家族性睾丸间质细胞增生）。在女童中，治疗开始时的初始卵巢刺激以及随后的治疗诱导雌二醇戒断反应，可能导致在第一个月出现轻度或中度的阴道出血。终止治疗后，青春期特征发育开始出现。关于患者未来生殖能力的信息仍然有限。在多数女童中，治疗结束后平均一年时间月经来潮。在 GnRH 治疗中枢性性早熟期间，骨密度（BMD）可能降低。但是，在停止治疗后，随后的骨量累积保留，并且青春期晚期的骨量峰值似乎不受治疗的影响。停止 GnRH 治疗后可能观察到股骨头骨骺滑脱。可能的理论是，在使用 GnRH 激动剂治疗期间，低浓度的雌激素会减弱骨骺板的形成。停止治疗后，生长速度加快导致骨骺置换的剪切力降低造成的。接受曲普瑞林治疗的患儿中有特发性颅内压增高（假性脑肿瘤）的报告。应警惕患儿特发性颅内压增高的体征和症状，包括重度或复发性头痛、视觉障碍和耳鸣。如果出现特发性颅内压增高，应考虑停用曲普瑞林。对驾驶及操作机械能力的影响尚未开展对驾驶及操作机械能力影响的研究。但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害。运动员慎用。

曲普瑞林是一种人工合成的十肽，是促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂类似物。体外研究表明，曲普瑞林对培养的分散大鼠单层垂体细胞刺激黄体生成素（LH）释放活性是天然 GnRH 活性的 100 倍，从垂体受体位点取代 125I-GnRH 活性是天然 GnRH 活性的 20 倍。在动物试验中，曲普瑞林刺激 LH 释放活性比天然 GnRH 活性高 13 倍，刺激促卵泡激素（FSH）释放活性比天然 GnRH 活性高 21 倍。

作用机制参见

药理作用药效学参见

药理作用遗传药理学未进行相关研究。

患者（男性和女性）接受本品肌注后，在注射后约 2-4 小时观察到曲普瑞林血浆浓度峰值。在下降浓度阶段（在第一个月期间持续下降）之后，残留曲普瑞林水平保持恒定，直至注射后第三个月末。前列腺癌在一项涉及 14 名前列腺癌的患者的药物代谢动力学研究中，双羟萘酸曲普瑞林单次给药后显示曲普瑞林峰浓度出现在给药后 0.11±0.06 天，最大浓度为 35.70±18.26 ng/mL。曲普瑞林平均血药浓度的再次升高是在给药后第 17-31 天，峰浓度出现在第 24 天（0.32±0.25 ng/mL）。此后曲普瑞林的血药浓度保持稳定，直到第 91 天（0.06±0.05 ng/mL）。子宫内膜异位症旨在比较本品和注射用醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂（达菲林，3.75 mg）临床疗效和安全性的中国 III 期研究中，给予曲普瑞林缓释制剂后，两种制剂均迅速达到了最大血浆浓度，随后下降至一个假平台期，此时两种制剂的残留血浆水平具有可比性，且在预期暴露持续时间内仍可检测到（曲普瑞林 1 个月缓释制剂为 28 日，曲普瑞林 3 个月缓释制剂为 84 日）。醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂和双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂分别在给药后 2 小时（中位 Tmax范围为 1-4 小时）和 4 小时（中位 Tmax范围为 0.5-大约 12 小时）时达到血浆浓度的峰值。双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂注射后的几何平均 Cmax是醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂的 4.5 倍（醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂和首次注射双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂的浓度峰值分别为 5.39 和 24.3 ng/mL）。尽管醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂的 Cmin高于（1.5 倍）双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂（几何平均值为 0.0509 ng/mL 和 0.0345 ng/mL），但两种制剂的总体 Cmin 范围相当，浓度范围大约在 0.01-0.1 ng/mL 之间。给药间期结束时（醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂和双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂分别为 28 天和 84 天），醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂的 Ctrough高于（1.8 倍）双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂（几何均值分别为 0.135 和 0.0745 ng/mL），但两种制剂的 Ctrough范围相近，浓度范围分别在 0.04-0.5 ng/mL（1 个月缓释制剂）和 0.02-0.4 ng/mL（3 个月缓释制剂）。中枢性性早熟在一项入组 32 名中国 CPP 患儿的研究中，双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂给药后 4 小时测量到受试者人群的曲普瑞林平均血药浓度为 47.6 ng/mL。在预期暴露（每次注射后 91 日）结束时，所有受试者的曲普瑞林水平仍可检测到，个体 Ctrough水平比第 1 天观察到的浓度低 2-3 个数量级，与第 3 个月和第 6 个月的平均 Ctrough水平具有可比性（分别为 0.0704 ng/mL 和 0.0661 ng/mL），这表明重复给药后曲普瑞林未蓄积。

前列腺癌一项在两个平行组中开展的开放性、多中心、随机、对照药对照 III 期研究，旨在评估达菲林缓释制剂 15 mg 治疗前列腺癌的疗效和安全性。研究组 64 名患者接受双羟萘酸曲普瑞林 3 个月缓释制剂治疗 3 个月，对照组 59 名患者接受醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂治疗 3 个月。达菲林 15 mg（双羟萘酸曲普瑞林 3 个月制剂）在转移性前列腺癌患者中的临床疗效与达菲林 3.75 mg（醋酸曲普瑞林 28 天制剂）相似，并且可将血清 TPSA 和睾酮水平有效降低至去势水平、减小了前列腺体积，该作用可维持 3 个月。达菲林 15 mg 和达菲林 3.75 mg 的安全性特征与该药物的药理作用相当且一致，耐受性良好。子宫内膜异位症一项随机、1：1 对照、开放性研究共入选了 300 名中国子宫内膜异位症患者，比较本品与醋酸曲普瑞林 1 个月缓释制剂（达菲林 3.75 mg）的临床疗效和安全性，研究观察到的曲普瑞林安全性特征与全球相似。中枢性性早熟一项开放、多中心、单臂 III 期研究，旨在评估曲普瑞林 3 个月缓释制剂在中国中枢性性早熟患儿中的疗效和安全性。在 mITT 人群中，研究人群包括 31 名受试者，年龄中位数（范围）为 7.5（5.0-9.0）岁，绝大多数是女童（28/31），这与 CPP 在一般人群中以女童为主的患病率一致。大多数患儿的Tanner 分期为 2-3，骨龄与实际年龄的差异中位差值为 2.8 岁。主要疗效终点：第 3 个月时获得 LH 抑制（定义为 GnRH 激发后的 LH 峰值 ≤ 3IU/L）的受试者比例达到 100％。在次要疗效终点中：第 6 个月时获得 LH 抑制（定义为 GnRH 激发后 LH 峰值 ≤ 3IU/L）的儿童比例达到 93.5%。总体而言，这项中国CPP患儿的研究观察到的曲普瑞林安全性特征与全球相似。

遗传毒性曲普瑞林 Ames 试验，CHO 细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠 60 天（交配前至少 4 个发情周期）皮下注射曲普瑞林 2、20 和 200 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.2、2 和 16 倍）或 2 个月注射曲普瑞林缓释微球（约 20 μg/kg/天），对雌性大鼠生育力或一般生殖功能均未见明显影响。尚未进行曲普瑞林雄性生殖力评估。妊娠大鼠在器官发生期给予曲普瑞林 2、10 和 100 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.2、0.8 和 8 倍），可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性，包括着床前丢失、再吸收增加和高剂量时平均活胎数减少。在大鼠和小鼠中未见致畸作用，其中，小鼠给药剂量为 2、20 和 200 μg/kg/天（按体表面积计算约为人日用剂量的 0.1、0.7 和 7 倍）。致癌性在大鼠中，每 28 天给予曲普瑞林缓释剂 120、600 和 3000 μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的 0.3、2 和 8 倍），给药 13-19 个月，导致死亡率增加，垂体良恶性肿瘤及组织肉瘤的发生率呈剂量相关性增加。在小鼠中，每 28 天给予曲普瑞林缓释剂 6000 μg/kg（按体表面积计算约为人月用剂量的 8 倍），给药 18 个月，未见致癌作用。

IPSEN PHARMA

IPSEN PHARMA BIOTECH