注射用埃普奈明

核准日期： 年 月 日注射用埃普奈明说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。警示语：肝毒性风险本品可引起肝损伤。在本品联合沙利度胺和地塞米松的临床试验中，试验组≥3 级的肝毒性相关不良反应发生率高于对照组。所有接受本品治疗的患者中曾发生 1 例不能排除其与死亡结局有关的药物性肝损伤事件。在本品治疗前、中、后应监测肝功能，根据需要调整剂量或永久性终止治疗。（见

和

的表 1 和表 2）

通用名称：注射用埃普奈明商品名称：沙艾特®英文名称： Aponermin for Injection汉语拼音： Zhusheyong Aipunaiming

活性成份：埃普奈明，一种由大肠杆菌表达产生的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）。分子式：C889H1338N254O264S4分子量：约为 19.9 KD（19936）辅料：甘露醇、氯化钠、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸二氢钠一水合物、盐酸精氨酸、聚山梨酯 80、蔗糖、注射用水。

本品为白色疏松体。

本品联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少 2 种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往含免疫调节剂（如来那度胺、沙利度胺）方案难治的患者不宜接受本联合方案治疗。

100 mg（8,000,000U）/瓶。

本品须在有肿瘤治疗经验的医师指导下用药。用法将每瓶本品注入约 4 mL 无菌注射用水、5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液，轻微振荡至完全溶解，将溶解后的药液加于 250 mL 5%葡萄糖注射液或生理盐水内，持续静脉滴注 90±15 分钟。首次用药时，建议在滴注开始后的半小时内放慢滴注速度（不快于 30 滴/分钟），待输注无异常后再调节至正常滴速。配制后的本品溶液在室温或 2~8 ℃存放 6 小时不影响药理活性，但从微生物学角度看，如果配药过程不能保证严格的无菌条件，应立即使用。配药如出现浑浊、沉淀和不溶物等现象，则不可使用。本品请勿静推，不得用同一输液器将本品与其他药物同时给药。用量本品联合口服沙利度胺和口服地塞米松治疗（TD 方案）：每 4 周为 1 个疗程，18 个疗程后，若持续临床获益且没有不可耐受的毒副作用，可遵医嘱继续使用。治疗期出现疾病进展或无法耐受的毒性时应终止治疗。本品的推荐起始剂量：在 28 天治疗周期的第 1~5 天，静脉滴注给药，10 mg/kg，每日 1 次。沙利度胺的推荐起始剂量：在 28 天治疗周期的第 1~28 天，口服给药，150 mg，每日 1 次。地塞米松的推荐起始剂量：在 28 天治疗周期的第 1~4 天，口服给药，40 mg，每日 1 次。

应用本品治疗过程中可能需要减少剂量、暂停治疗或终止治疗以管控不良反应。减少本品剂量的方法可参考表 1。针对本品不良反应可采取的剂量调整措施参考表 2。本品联合沙利度胺和地塞米松治疗时，如患者对 150 mg 的沙利度胺或对 40mg 的地塞米松不能耐受，可分别将剂量降至 100 mg 或 20 mg。对于可确认与其中一种或两种药物主要相关的不良反应，建议仅对相关药物采取减少剂量、暂停治疗或终止治疗的措施。推荐沙利度胺的首次减量为 100 mg/天，地塞米松的首次减量为 20 mg/天。表 1. 本品剂量降低方案剂量降低方案 剂量水平起始剂量 10 mg/kg第一次降低剂量 7 mg/kg第二次降低剂量 5 mg/kg终止本品治疗 如果5 mg/kg仍不能耐受，建议终止本品治疗表 2. 针对本品不良反应推荐的剂量调整措施不良反应 严重程度 a 剂量调整 c肝毒性 丙氨酸氨基转移酶（ALT），2 级（3.0～5.0×ULNb）暂停治疗，密切监测肝功能（参见

）至恢复至 ALT≤1 级后以相同剂量水平进行治疗。ALT，3 级（5.0～20.0×ULN） 暂停治疗，密切监测肝功能至恢复至ALT≤1 级后降低一个剂量水平进行治疗（参见表 1）。ALT，4 级（> 20.0× ULN） 终止本品治疗。天门冬氨酸氨基转移酶（AST），3 级 （5.0～20.0×ULN）暂停治疗，密切监测肝功能至恢复至AST≤1 级后以相同剂量水平进行治疗。AST，4 级（> 20.0× ULN） 暂停治疗，密切监测肝功能至恢复至AST≤1 级后降低一个剂量水平进行治疗（参见表 1）。ALT 或 AST，>3.0× ULN，且有与肝损伤相关的症状或体征，暂停治疗，待 ALT 或 AST 恢复至≤1级，且肝损伤相关的症状或体征消失后降低一个剂量水平进行治疗（参见表 1）。ALT 或 AST，>3.0× ULN，且总胆红素（TBIL）>2.0×ULN终止本品治疗。肿瘤溶解综合征 ≥3 级（参见

） 暂停治疗；发生实验室型肿瘤溶解综合征时，血生化改变如在最后一次用药后 24～48 小时内消失，可采用原剂量水平进行治疗；如在最后一次用药后 48 小时以上消失，可降低一个剂量水平（参见表 1）。发生临床型肿瘤溶解综合征时，症状消失后可降低一个剂量水平进行治疗（参见表 1）。输液相关反应* 1~2 级 中断输液（或必要时采取对症治疗），不良反应 严重程度 a 剂量调整 c不良反应症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于前次输注速率的一半。如果患者未出现相关不良反应的症状，可依照临床常规恢复输液滴速。如果再次发生 1~2 级症状，应重复上述步骤。≥3 级 终止本品治疗。其他非血液学毒性≥3 级 如果接受支持治疗后未缓解，暂停治疗。恢复至≤1 级后降低一个剂量水平恢复治疗。a 根据 NCI-CTCAE 4.03 的标准对不良事件的严重程度进行分级。bULN：正常值上限。c 发生不良反应后的暂停治疗，若 2 周内未达到恢复用药要求，则终止使用本品（除非医生认为事件与本品无关）。*指本品输注引起的任何不良反应，包括与输液有关的过敏性反应或超敏反应。特殊人群肝功能不全患者目前尚无肝功能不全患者的研究数据，肝功能不全患者不建议使用本品。（见

）。肾功能不全患者轻度、中度肾功能下降患者不建议进行剂量调整。在重度肾功能下降（肾小球滤过率<30 mL/min）或需要透析的肾功能损害患者中尚没有用药经验，建议慎用本品（参见

药代动力学部分）。老年用药考虑本品在＞75 岁老年患者中没有用药经验，建议该人群慎用。儿童用药尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与本品单药、本品联合沙利度胺或本品联合沙利度胺和地塞米松相关的不良反应的发生率。由于临床研究是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结本品的安全性汇总数据基于 8 项临床研究，共 481 例肿瘤患者接受了本品单药治疗或联合用药治疗，其中复发或难治性多发性骨髓瘤患者 435 例，其他肿瘤患者 46 例。115 例接受了单药治疗（包括 CPT-101、CPT-MM102、CPT-201、CPT-MM202 和 CPT-204 研究），43 例接受了本品联合沙利度胺治疗（CPT-MM203研究），323 例接受了本品联合沙利度胺和地塞米松治疗（CPT-MM205 和CPT-MM301 研究）。在 481 例接受本品单药或联合用药治疗的肿瘤患者中，发生率≥10%的不良反应包括：高血糖症（54.7%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（40.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（38.9%）、中性粒细胞减少症（26.0%）、白细胞减少症（24.7%）、便秘（23.1%）、糖尿（22.0%）、乏力（21.2%）、周围神经病（20.2%）、下呼吸道和肺部感染（18.9%）、血乳酸脱氢酶升高（17.5%）、低钾血症（17.0%）、淋巴细胞减少（15.4%）、水肿（14.3%）、低钙血症（14.1%）、发热（13.7%）、血小板减少（11.9%）、贫血（11.6%）、头晕（11.6%）和上呼吸道感染（10.6%）（参见表 3）。发生率≥5%的重度不良反应包括：高血糖症（12.9%）、下呼吸道和肺部感染（12.7%）、中性粒细胞减少症（11.9%）、AST 升高（8.3%）、淋巴细胞减少（6.9%）、ALT 升高（6.2%）和白细胞减少症（5.0%）（参见表 3）。发生率≥1%的严重不良反应包括：下呼吸道和肺部疾病（10.6%）、上呼吸道感染（1.0%）、心脏衰竭（1.0%）和肝损伤（2.7%）。表 3. 接受本品单药或联合用药治疗的肿瘤患者中发生率≥10%的不良反应及发生率≥5%的重度不良反应*系统器官分类不良反应本品单药治疗或联合治疗(N = 481) %所有级别 重度#代谢及营养类疾病高血糖症 1 54.7 12.9低钾血症 2 17.0 3.5低钙血症 14.1 1.0肝胆系统疾病丙氨酸氨基转移酶升高 3 40.7 6.2天门冬氨酸氨基转移酶升高 38.9 8.3血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 4 26.0 11.9白细胞减少症 5 24.7 5.0淋巴细胞减少 6 15.4 6.9血小板减少 7 11.9 4.4贫血 8 11.6 3.5胃肠系统疾病便秘 23.1 1.0肾脏及泌尿系统疾病糖尿 9 22.0 2.3全身性疾病及给药部位各种反应乏力 10 21.2 1.2水肿 11 14.3 0.6发热 13.7 0.6感染及侵染类疾病下呼吸道和肺部感染 12 18.9 12.7上呼吸道感染 13 10.6 3.3各类神经系统疾病周围神经病 14 20.2 2.1头晕 11.6 0.2各类检查血乳酸脱氢酶升高 17.5 3.3*表中所列为 CPT-101、CPT-MM102、CPT-201、CPT-MM202、CPT-MM203、CPT-204、CPT-MM205 和 CPT-MM301 研究中发生率≥10%的与本品单药或联合用药可能有关的不良反应和其对应的重度不良反应发生率，以及发生率≥5%的重度不良反应。#CPT-101、CPT-102、CPT-MM201 和 CPT-MM202 中不良反应严重程度采用 WHO 毒性分级标准评价为轻、中、重度；为了便于数据整合，统一采用轻、中、重度的分级，重度 TEAE在 CPT-MM203、CPT-204、CPT-MM205 和 CPT-MM301 中是指毒理等级分级为 3~5 级的TEAE。以下术语为合并了多个定义相近或临床意义相同的事件，或描述某种临床病症的一系列相关事件，而不是单一事件：1.高血糖症（糖尿病、2 型糖尿病、类固醇糖尿病、高血糖症、血葡萄糖升高、糖化血红蛋白升高、糖尿病酮症、血酮体升高、尿酮体存在）2.低钾血症（低钾血症、血钾降低、低血钾综合征）3.丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（ALT 升高、转氨酶升高）4.中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低、发热性中性粒细胞减少症、粒细胞计数降低）5.白细胞减少症（白细胞减少症、白细胞计数降低）6.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数降低、淋巴细胞计数）7.血小板减少（血小板计数降低、血小板压积减少）8.贫血（贫血、红细胞计数下降、缺铁性贫血、血红蛋白降低、红细胞压积降低）9.糖尿（糖尿、尿糖检出）10.乏力（乏力、疲乏）11.水肿（水肿、外周水肿、面部水肿、局部水肿、全身性水肿、外周肿胀、眶周肿、眼睑水肿）12.下呼吸道和肺部感染（感染性肺炎、真菌性肺炎、肺部炎症、支气管扩张症感染性加重、支气管炎、呼吸道感染、下呼吸道感染）13.上呼吸道感染（上呼吸道感染、上呼吸道真菌感染、流行性感冒）14.周围神经病（周围神经病、外周感觉神经病、异常感觉、神经系统病变、口腔感觉减退、感觉减退、神经炎、味觉倒错、神经毒性、外周运动神经元病）临床研究中的不良反应CPT-MM205研究为一项在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的多中心、随机、对照的Ⅱ期临床研究，探索本品联合TD方案与单纯TD方案的疗效和安全性。CPT-MM301研究为一项在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，对本品联合TD方案相对于安慰剂联合TD方案的优效性和安全性进行确证研究。两项研究均为每28天一个疗程，试验组每疗程第1~5天，每天一次，按10mg/kg的剂量静脉滴注本品；第1~4天，每天一次口服地塞米松40 mg；第1~28天，每天一次口服沙利度胺150 mg。对照组TD用药剂量和用药方式与试验组相同，CPT-MM301研究安慰剂用量和用法与本品相同。CPT-MM205和CPT-MM301研究汇总安全性数据共计纳入486例患者，本品联合TD方案组323例，对照组（TD方案或安慰剂联合TD方案）163例。试验组患者疗程中位数5.0（最小1个疗程，最大40个疗程），较对照组患者中位数3.0（最小1个疗程，最大29个疗程）更长。有33例（10.2%）试验组患者接受了≥18个疗程的研究治疗，对照组为9例（5.6%）。试验组发生率高于对照组≥5%的不良反应包括：高血糖症、低钙血症、高脂血症、ALT 升高、AST 升高、血胆红素升高、中性粒细胞减少症、血乳酸脱氢酶升高、水肿。（参见表 4）此外，试验组发生率（所有级别）比对照组增加小于 5%，但≥3 级发生率增加≥1%的不良反应为：低钾血症、低钠血症、高钾血症、肿瘤溶解综合征、γ-谷氨酰转移酶升高、肝损伤、白细胞减少症、淋巴细胞减少、周围神经病、上呼吸道感染、α- 羟丁酸脱氢酶升高。（参见表 4）表 4. CPT-MM205 和 CPT-MM301 研究中试验组发生率高于对照组≥5%及 3级以上高≥1%的不良反应*系统器官分类 试验组 对照组(N = 323) % (N = 163) %不良反应 所有级别 ≥3 级 所有级别 ≥3 级代谢及营养类疾病高血糖症 1 81.4 19.2 75.5 10.4低钾血症#2 23.8 5.3 19.0 3.7低钙血症 20.4 1.5 14.7 0高脂血症 3 14.2 1.2 7.4 0.6低钠血症# 6.8 2.5 3.7 0.6高钾血症# 2.2 1.2 1.2 0肿瘤溶解综合征# 4.0 4.0 0.6 0.6肝胆系统疾病丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高 4 49.2 9.0 19.6 0.6天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 44.3 11.5 11.0 0.6血胆红素升高 5 10.2 0.6 2.5 0γ-谷氨酰转移酶升高#6 7.1 1.2 3.1 0肝损伤#7 4.3 2.8 1.2 0血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症 8 29.7 14.6 24.5 9.2白细胞减少症#9 26.0 6.5 21.5 4.9淋巴细胞减少#10 22.9 10.2 18.4 6.7各类神经系统疾病周围神经病#11 29.1 3.1 25.8 1.8各类检查血乳酸脱氢酶升高 22.3 4.3 4.3 0全身性疾病及给药部位各种反应水肿 12 20.7 0.9 14.1 0.6感染及侵染类疾病上呼吸道感染#13 13.0 4.6 8.6 2.5心脏器官疾病α- 羟丁酸脱氢酶升高# 4.0 1.2 0.6 0*表中所列为 CPT-MM205 和 CPT-MM301 研究中试验组发生率高于对照组≥5%及 3 级以上高≥1%的与本品联合用药可能有关的不良反应。#试验组发生率高于对照组<5%，但 3 级以上发生率高≥1%。以下术语为合并了多个定义相近或临床意义相同的事件，或描述某种临床病症的一系列相关事件，而不是单一事件：1.高血糖症（糖尿病、2 型糖尿病、类固醇糖尿病、高血糖症、血葡萄糖升高、糖化血红蛋白升高、糖尿病酮症、血酮体升高、尿酮体存在）2.低钾血症（低钾血症、血钾降低、低血钾综合征）3.高脂血症（高脂血症、血甘油三酯升高、血胆固醇升高、高甘油三酯血症、高胆固醇血症）4.丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（ALT 升高、转氨酶升高）5.血胆红素升高（血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、高胆红素血症）6.γ-谷氨酰转移酶升高（γ-谷氨酰转移酶升高、肝酶升高）7.肝损伤（肝功能异常、肝损伤、药物诱导的肝损伤）8.中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低、发热性中性粒细胞减少症、粒细胞计数降低）9.白细胞减少症（白细胞减少症、白细胞计数降低）10.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数降低、淋巴细胞计数）11.周围神经病（周围神经病、外周感觉神经病、异常感觉、神经系统病变、口腔感觉减退、感觉减退、神经炎、味觉倒错、神经毒性、外周运动神经元病）12.水肿（水肿、外周水肿、面部水肿、局部水肿、全身性水肿、外周肿胀、眶周肿、眼睑水肿）13.上呼吸道感染（上呼吸道感染、上呼吸道真菌感染、流行性感冒）治疗中出现的严重不良反应在试验组和对照组的总发生率分别为 27.2%和25.2%，任一组发生率≥1%的严重不良反应包括：下呼吸道和肺部感染（15.8% vs.16.0%）、肝损伤（3.4% vs. 0）、上呼吸道感染（1.5% vs. 0.6%）、心力衰竭（1.2%vs. 3.1%）、急性冠脉综合征（0.6% vs. 1.2%）、心脏衰竭（1.5% vs. 3.7%）、脓毒症（0.3% vs. 1.8%）和贫血（0.3% vs.1.2%）。试验组比对照组的发生率高≥1%的严重不良反应为肝损伤（3.4% vs. 0）。CPT-MM301 研究中导致本品或安慰剂停药的不良反应发生率在试验组和对照组相近，分别为 5.4%和 5.8%，试验组发生率≥1%的为感染性肺炎（1.4% vs.2.9%）；导致本品或安慰剂减少剂量的不良反应发生率试验组高于对照组（3.6%vs. 1.4%），试验组发生率≥1%的为 AST 升高（1.4% vs. 0）、ALT 升高（1.1%vs. 0）；导致本品或安慰剂暂停用药的不良反应发生率试验组高于对照组（10.9%vs. 5.8%），试验组发生率≥1%的为感染性肺炎（3.3% vs. 1.4%）、AST 升高（1.8%vs. 0）、肿瘤溶解综合征（1.4% vs. 0）、ALT 升高（1.1% vs. 0）、上呼吸道感染（1.1% vs. 0）；导致终止研究治疗的不良反应发生率两组相近（5.8% vs. 5.0%），试验组发生率≥1%的为感染性肺炎（1.4% vs. 3.6%）。CPT-MM205 和 CPT-MM301 研究的患者中，治疗期间的死亡率试验组和对照组相近（7.1%和 8.6%），其中疾病进展有关的死亡为 3.4%和 2.5%，不良反应转归的死亡为 2.5%和 4.9%。其他试验组发生率高于对照组＜5%但≥1%的不良反应包括：代谢及营养类疾病和相关检查异常：低蛋白血症、低磷酸血症、低血糖、低钠血症、低氯血症、高钠血症、高钾血症、高镁血症、低镁血症、高磷酸血症、高尿酸血症、食欲下降、肿瘤溶解综合征、低密度脂蛋白升高。血液及淋巴系统疾病和相关检查异常：血小板减少、贫血、淋巴细胞百分比降低、中性粒细胞百分比降低、单核细胞百分比升高、低球蛋白血症。感染及侵染类疾病和相关检查异常：白细胞增多症、中性粒细胞增多、单核细胞增多症、C 反应蛋白升高、血清淀粉样 A 蛋白升高、感染。胃肠系统疾病：恶心呕吐、腹泻。全身性疾病及给药部位各种反应：发热、胸部不适、寒战。各类神经系统疾病：周围神经病、头晕、震颤。肾脏及泌尿系统疾病和相关检查异常：蛋白尿、尿中带血、尿白细胞阳性、血尿素升高。心脏器官疾病和相关检查异常：心动过缓、室性心律失常、心电图 ST 段 T波异常、心电图 QT 间期延长、心电图 PR 缩短、室上性期外收缩、血肌酸磷酸激酶升高、心肌缺血。各类检查：体重增加、尿中尿胆原增加。呼吸系统疾病：喉部疼痛、呼吸困难。血管与淋巴管类疾病：高血压。耳及迷路类疾病：眩晕。皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。眼器官疾病：视物模糊。各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛。特定不良反应描述以下信息汇总了本品特定不良反应临床数据，特定不良反应管理指南详见

。肝毒性在已完成的八项临床研究中，肝毒性相关不良反应均是发生率最高或较高的不良事件，主要表现为涉及肝脏的各类检查异常，如 ALT 升高、AST 升高、血胆红素升高等，其中 75.5%以上为轻中度（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准[CTCAE]分级中的 1-2 级或 WHO 毒性分级标准中的轻、中度）的升高，在停药或对症治疗后痊愈或好转。联合 TD 治疗研究中（试验组 323 例，对照组 163 例），肝毒性相关不良反应明显高于对照组（所有级别发生率：61.0% vs. 28.8%；≥3 级发生率：17.6% vs.1.8%），其中所有级别不良反应试验组比对照组发生率高≥5%的包括：ALT 升高（49.2% vs. 19.6%）、AST 升高（44.3% vs. 11.0%）和血胆红素升高（10.2% vs.2.5%）；≥3 级不良反应试验组比对照组发生率高≥1%的包括：AST 升高（11.5%vs. 0.6%）、ALT 升高（9.0% vs. 0.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高（1.2% vs. 0）、肝损伤（2.8% vs. 0）。试验组 11 例（3.4%）发生严重不良反应，无死亡病例；对照组 1 例（0.6%）发生严重不良反应肝性脑病，转归为死亡。共 11 例（3.4%）患者因肝毒性相关不良反应对本品进行了剂量调整或停药，其中 9 例（2.8%）患者发生研究药物暂停，5 例（1.5%）降低剂量，2 例（0.6%）停用药物。肿瘤溶解综合征（TLS）联合 TD 治疗研究中，研究者报告了 14 例治疗相关的肿瘤溶解综合征，试验组 13 例（4.0%），对照组 1 例（0.6%），均为 3~4 级。3 例（0.9%）发生了严重不良反应，均为试验组病例，未见导致死亡的病例。试验组有 4 例（1.2%）对本品暂停治疗又恢复，其中 2 例（0.6%）对本品降低剂量，未见导致停药的病例；对照组病例未发生剂量调整或停用。输液相关反应/过敏反应联合 TD 治疗研究中，研究者报告的治疗相关输液相关反应/过敏反应有 9例（2.8%），均为试验组病例，其中≥3 级的有 4 例（1.2%），2 例（0.6%）为严重不良反应。输液相关反应 5 例（1.5%），包括 2 例（0.6%）3 级或 4 级输液相关反应（其中 4 级输液相关反应病例发生 4 级速发过敏反应性休克），均为严重不良反应。输液反应发生于第 1~2 疗程 1 例（2 次），第 5~7 疗程 3 例（4 次），第 11 疗程 1 例（1 次）。超敏反应 4 例（1.2%），其中 2 例（0.6%）为 3 级。4例超敏反应均发生于本品用药期间，第 1~3 疗程 2 例（5 次：1 例为第 1、2 疗程各 1 次，1 例为第 1、2、3 疗程各 1 次），第 7 疗程 1 例次，第 10 疗程 1 例次。5 例（1.5%）患者因输液相关反应/过敏反应发生剂量调整或停药，包括 2 例（0.6%）对本品暂停治疗又恢复，1 例（0.3%）降低剂量（该例 3 级超敏反应病例降低剂量后再次发生 3 级超敏反应而停用药物），3 例（0.9%）停用药物。以上输液相关反应和超敏反应经停药和/或对症治疗后均痊愈或好转，无相关的死亡。

禁用于对本品的任何一种组份有超敏反应的患者。

肝毒性在 CPT-MM301 关键临床Ⅲ期研究中，试验组所有级别 ALT 或 AST 异常首次发生时间中位数均为 0.197 个月（首疗程 5 天用药结束后次日，最早为首次用药当天）。首次发生≥3 级 ALT 异常的时间中位数为 1.281 个月（最早为首疗程用药第 5 天），首次发生≥3 级 AST 异常的时间中位数为 0.164 个月，即首疗程用药第 5 天（最早为首次用药第 2 天），AST≥3 级异常的发生时间明显早于ALT。ALT 升高绝大多数发生于当前疗程本品用药结束后（当前疗程第 6 天），停药后可恢复，绝大多数在下疗程用药前可恢复正常。ALT 升高常伴有 AST 升高，后者升高程度通常小于前者。需要注意的是本品首次用药后早期（通常为第 1 疗程第 2 天）发生 AST 和乳酸脱氢酶（LDH）显著升高、而 ALT 正常时，可能与肿瘤溶解综合征相关，必要时按肿瘤溶解综合征对症治疗，并根据

调整剂量。基于单药和联合用药安全性汇总数据分析以及其作用机制，推测本品肝毒性的风险因素可能包括：合并使用其他肝毒性药物、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、HIV 感染、酗酒或既往有其他肝脏疾病的患者。上述患者及重度肝损害患者（Child-Pugh 分级 C 级）尚无用药经验，不推荐使用本品。鉴于肝毒性为本品的主要不良反应，所有接受本品治疗的患者应进行肝功能监测。在每疗程用药前、用药期间（推荐在每疗程第 3 次用药前）和用药结束后各检测 1 次血清转氨酶和总胆红素（TBIL）水平，如转氨酶>3.0×ULN，应在 48~72小时内复测 AST、ALT、碱性磷酸酶（ALP）和 TBIL，如果不能进行密切监测，需要停药。治疗期间，肝毒性如达到了停药或降低剂量的标准，应当及时采取相应措施（参见

）。肿瘤溶解综合征（TLS）在临床试验中曾报告 TLS。本品引起的 TLS 多表现为血生化异常。因此，当首次用本品后 48 小时内出现血尿酸升高、血磷升高、AST 和/或乳酸脱氢酶显著升高（ALT 正常）等，应考虑肿瘤溶解可能。TLS 一般发生在本品首疗程用药的 1 周内，多数经停药和/或对症治疗后约于 1 周内痊愈或好转，其中约 25%的患者在后续疗程中可能再次发生。在联合 TD 治疗研究中，所有实验室检查血生化异常符合肿瘤溶解综合征的患者（包括实验室型和临床型），试验组高于对照组（86 例[26.6%] vs. 20 例[12.3%]），试验组于第 1 疗程 7 天内的发生率最高（47 例，14.6%），多数发生在首次本品用药后第 2 天（32 例，9.9%）。存在肾功能不全和/或肾脏受累，或者血尿酸、钾或磷酸盐水平超过正常值上限为 TLS 高危患者。对于 TLS 高危患者，应在治疗后 4~6 小时监测尿酸、磷酸盐、钾、肌酐、钙和乳酸脱氢酶的血清浓度，以及补液量和尿量，此后每 4~8小时监测 1 次。发生 TLS 的患者应暂停本品治疗，给予静脉输液、碱化尿液、纠正电解质紊乱、应用降尿酸药物（别嘌醇、非布司他、拉布立酶）、使用利尿剂以及适当的肾脏替代治疗。本品后续用药参见

。输液相关反应患者可能有发生输液相关反应的风险，包括与输液有关的过敏性反应或超敏反应。应密切监测患者在输注期间和输注后的反应，合理控制输液速率，针对首次输液、具有过敏史的患者应加强监测。输液相关反应通常发生在输液过程中，或在接触药品后的几分钟至 24 小时内发生。发生输液相关反应时，参见

调整剂量，并根据诊疗常规给予对症支持治疗。若出现严重过敏反应，应永久停止本品治疗，并按严重过敏反应急救指南进行抢救。卡那霉素抗生素残留风险本品工程菌菌种和种子液制备过程中使用了卡那霉素，原液放行检测抗生素残留结果为阴性，目前临床研究中尚未发现与卡那霉素残留相关的风险。但长期应用本品时，需关注卡那霉素相关的不良反应（如耳毒性、肾毒性等）。免疫原性所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率受分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。在多个时间点检测了来自 5 项临床研究的 370 例患者对本品产生的 ADA 应答。本品给药后，21.6%（80/370）患者在一个或多个给药后时间点检测到 ADA 阳性。在Ⅰ期和Ⅱ期研究中，检测到 21.5%（23/107）患者 ADA 阳性；在 CPT-MM301Ⅲ期研究中，试验组检测到 21.7%（57/263）患者至少岀现一次 ADA 阳性，其中 13 例（4.9%）检出中和活性抗体。试验组 ADA 阳性患者约半数（52.6%）属于瞬时性的 ADA 反应，抗体滴度中位数为 1:20（检测方法的最低需求稀释倍数），最低为 1:20，最高为 1:160。基于现有数据，未观察到与 ADA 或中和抗体的形成直接相关的影响有效性或安全性的证据，但在 CPT-MM301 研究中试验组有 4例（1.4%）输液相关反应/过敏反应不排除与 ADA 的产生有关。

避孕有生育能力的患者及其配偶在接受本品联合 TD 方案治疗期间及治疗结束后至少 28 天内，均需进行有效避孕。孕妇根据药效学作用机制，本品可能引起妊娠女性和胎儿体重增长缓慢（参见

。尚无妊娠女性使用本品的临床数据，不建议妊娠期妇女使用本品。在接受本品联合 TD 方案治疗期间及治疗结束后 28 天内，女性患者或男性患者的配偶出现妊娠，应立刻停药并向医生报告。哺乳尚未进行该项试验，尚不清楚本品是否能分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知。无法排除对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响，不建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后 4 周内哺乳。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和疗效。

本品进行临床研究时未纳入>75 岁的患者，故缺少本品对于>75 岁老年患者的安全性信息。CPT-MM301 关键临床Ⅲ期研究，276 例药物暴露量为 10 mg/kg的复发或难治多发性骨髓瘤患者中，有 69 例（25%）65~75 岁的老年患者，与<65 岁的患者相比，没有证据表明安全性特征存在实质性差异。

尚无本品与其它药物相互作用的临床数据。动物研究显示本品与沙利度胺和地塞米松联合用药时，未影响本品的药代动力学参数。动物研究显示肾脏是本品主要代谢途径，因此影响肾脏排泄的药物可能会影响本品的代谢。

人体对本品的最大耐受剂量尚未确定。在一项临床研究中，静脉内给药最大剂量可达到 15 mg/kg。本品药物过量尚无特定解毒剂。如果发生药物过量，应监测患者的任何不良体征或症状，并立即开始适当的对症治疗。

作用机制本品为人体内源性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的环化变构体，通过结合肿瘤细胞膜上的死亡受体 4（DR4）和/或死亡受体 5（DR5）激活外源性细胞凋亡通路，触发细胞内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）的级联反应，诱导不依赖 P53 的细胞凋亡。药效学临床治疗多发性骨髓瘤推荐的剂量（10 mg/kg）下，本品峰浓度可高达 130μg/mL 左右，大于体外对敏感肿瘤细胞的半数杀伤浓度（一般＜0.1 μg/mL），给药后 8 小时和 24 小时仍可维持有效血药浓度分别在 2 和 0.1 μg/mL 以上。药代动力学多发性骨髓瘤患者静脉滴注不同剂量（5、6.5、8、10、15 mg/kg）本品后，血药浓度于滴注结束即刻达峰，分别为 58.90±9.63、66.93±7.41、119.99±19.47、131.25±16.15 和 189.33±53.68 μg/mL，随后血药浓度以单指数形式迅速下降。本品半衰期约 70 min，清除率（CL）为 32.47±9.33 mL/h/kg，分布体积（Vd）为51.89±9.20 mL/kg；药物暴露水平（AUCinf）和峰浓度（Cmax）随剂量呈比例增加。连续 5 天重复给药未见药物蓄积现象。本品在人体内的生物转化尚不清楚。动物实验表明，本品静脉输注后被迅速消 除 ， 56h 共 排 出 总 放 射 性 的 90.01%±8.63% ， 主 要 通 过 肾 脏 排 泄 ， 占66.48%±14.12%。在肾功能轻、中度损伤患者中，本品半衰期延长、药物暴露增加，但由于样本量有限，上述变化未见统计学意义。尚未在重度肾功能下降或需要血液透析的肾功能损害患者中开展相关研究。尚未在肝功能损害患者中开展相关研究。遗传药理学尚无本品的遗传药理学相关数据。

CPT- MM301 研究本研究是一项在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评价本品联合 TD 方案与安慰剂联合 TD 方案治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的结果。按 2∶1 比例进行随机分配。每疗程第 1~5 天静脉滴注本品/安慰剂 10 mg/kg，每天口服沙利度胺 150 mg，每疗程第 1~4 天口服地塞米松 40 mg；每 4 周为 1 个疗程，直到疾病进展、死亡或不能耐受，最多治疗 18 个疗程或遵医嘱建议可以继续使用。共 415 例受试者进行了随机分配：本品+TD 组 276 例，安慰剂+TD 组 139例）。患者的基线特征和既往治疗史见表 5。表 5. 患者基线特征和既往治疗史（CPT-MM301 研究）患者特征 本品+TD组(N=276)安慰剂+TD组(N=139)总数(N=415)年龄（岁）中位数（最小值-最大值） 59 (26-75) 59 (33-75) 59 (26-75)<65，n（%） 207 (75.0) 107 (77.0) 314 (75.7)≥65，n（%） 69 (25.0) 32 (23.0) 101 (24.3)性别，n（%）男 155 (56.2) 84 (60.4) 239 (57.6)女 121 (43.8) 55 (39.6) 176 (42.4)病程（年）中位数（最小值-最大值） 2.65 (0.2-14.7) 2.60 (0.3-13.5) 2.60 (0.2-14.7)DS分期，n（%）Ⅰ期 49 (17.8) 25 (18.0) 74 (17.8)Ⅱ期 52 (18.8) 24 (17.3) 76 (18.3)Ⅲ期 174 (63.0) 90 (64.7) 264 (63.6)ND 1 (0.4) 0 1 (0.2)ISS分期，n（%）Ⅰ期 98 (35.5) 47 (33.8) 145 (34.9)Ⅱ期 111 (40.2) 46 (33.1) 157 (37.8)Ⅲ期 67 (24.3) 46 (33.1) 113 (27.2)ECOG，n（%）0 62 (22.5) 39 (28.1) 101 (24.3)1 163 (59.1) 73 (52.5) 236 (56.9)2 51 (18.5) 27 (19.4) 78 (18.8)蛋白酶体抑制剂难治，n（%）69 (25.0) 20 (14.4) 89 (21.4)免疫调节剂难治，n（%） 124 (44.9) 47 (33.8) 171 (41.2)患者特征 本品+TD组(N=276)安慰剂+TD组(N=139)总数(N=415)蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双药难治，n（%）41 (14.9) 13 (9.4) 54 (13.0)多发性骨髓治疗方案数中位数（最小值-最大值） 3.0 (2-25) 3.0 (2-18) 3.0 (2-25)≤3，n（%） 146 (52.9) 77 (55.4) 223 (53.7)>3，n（%） 130 (47.1) 62 (44.6) 192 (46.3)多发性骨髓瘤既往治疗史，n（%）糖皮质激素 276 (100) 139 (100) 415 (100)烷化剂 248 (89.9) 122 (87.8) 370 (89.2)抗生素 223 (80.8) 118 (84.9) 341 (82.2)长春碱 135 (48.9) 66 (47.5) 201 (48.4)蛋白酶体抑制剂 206 (74.6) 101 (72.7) 307 (74.0)免疫调节剂 244 (88.4) 115 (82.7) 359 (86.5)沙利度胺 220 (79.7) 103 (74.1) 323 (77.8)来那度胺 83 (30.1) 32 (23.0) 115 (27.7)TD/RD 206 (74.6) 104 (74.8) 310 (74.7)干细胞移植 48 (17.4) 28 (20.1) 76 (18.3)TD=沙利度胺+地塞米松；RD=来那度胺+地塞米松。由独立评价委员会（IAC）根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）缓解标准，基于无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）评价疗效。PFS 中位随访时间为 17.2 个月时，本品+TD 组的中位 PFS 相比安慰剂+TD组显著延长（5.5 个月 vs. 3.1 个月，风险比[HR]=0.62；95% CI=0.49，0.78；P<0.0001），疾病进展或死亡的风险降低 38%，见图 1。图 1.无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier 曲线（CPT-MM301 研究）OS 中位随访时间 30.1 个月时，本品+TD 组中位 OS（21.8 个月）较安慰剂+TD 组（17.0 个月）显著延长（HR=0.72；95% CI=0.56，0.94；P=0.0166），死亡的风险降低 28%。OS 长期随访的更新数据显示，中位随访时间为 48.0 个月时，本品+TD 组中位 OS 比安慰剂+TD 组延长 6 个月，死亡风险降低 30%（22.4 个月 vs 16.4 个月；HR=0.70；95% CI=0.55，0.89；P=0.0029），见图 2。图 2. 长期随访总体存活时间（OS）Kaplan-Meier 曲线（CPT-MM301 研究）根据 IAC 评估结果，本品+TD 组患者的 ORR（获得 PR 或以上疗效的患者比例）较安慰剂+TD 组显著提高（30.4% vs. 13.7%，P=0.0002），VGPR 以上缓解率显著升高（14.1% vs. 2.2%，P<0.0001）。其他有效性分析结果见表 6。表 6. CPT-MM301 临床试验其它有效性结果本品+TD组（N=276）安慰剂+TD组（N=139）P值总体反应率（ORR）*，n（%）95%CI84 (30.4)25.1, 36.219 (13.7)8.4, 20.50.0002严格意义的完全缓解（sCR） 0 0完全缓解（CR），n（%） 6 (2.2) 1 (0.7) -非常好的部分缓解（VGPR），n（%） 33 (12.0) 2 (1.4) -部分缓解（PR），n（%） 45 (16.3) 16 (11.5) -微小缓解（MR），n（%） 41 (14.9) 22 (15.8) -临床缓解率#，n（%） 125 (45.3) 41 (29.5) 0.0021中位缓解维持时间（DOR）（月）（95%CI） 15.2 (10.0, 18.2) 9.8 (4.4, 14.7) 0.0698中位疾病进展时间（TTP）（月）（95%CI） 5.8 (4.8, 7.4) 3.5 (2.1, 4.4) <0.0001中位缓解出现时间（TTR）（月）（95%CI） 1.9 (1.2, 1.9) 1.9 (1.0, 2.6) 0.6678有效性分析主要人群为FAS人群。CI：置信区间*总体反应率（ORR）=完全缓解（CR）+非常好的部分缓解（VGPR）+部分缓解（PR）#临床获益率=完全缓解（CR）+非常好的部分缓解（VGPR）+部分缓解（PR）+微小缓解（MR）

药理作用注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体为人内源性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的环化变构体，可结合肿瘤细胞膜上的死亡受体4（DR4）和/或死亡受体 5（DR5）激活外源性细胞凋亡通路，触发细胞内含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）级联反应，诱导不依赖 P53 的细胞凋亡。毒理研究遗传毒性注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于 GD6~GD15 每天一次静脉给予注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 50、100、200 mg/kg，100、200mg/kg（以体表面积计，约为临床推荐剂量 10 mg/kg 的 1.6、3.2 倍）剂量组可见母体体重增长缓慢；200 mg/kg（以体表面积计，约为临床推荐剂量 10 mg/kg的 3.2 倍）剂量组可见胎仔体重及尾长降低。致癌性注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体尚未进行致癌性研究。

于 2~8 ℃避光保存和运输。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥用溴化丁基胶塞、铝塑组合盖。包装规格：100 mg（8,000,000U）/瓶，1 瓶/盒。

24 个月。

YBS00832023

名称：武汉海特生物制药股份有限公司注册地址：武汉经济技术开发区海特科技园邮政编码：430056电话号码：027-84898839传真号码：027-84898270网址：https://www.hiteck.com.cn/

企业名称：武汉海特生物制药股份有限公司生产地址：湖北省武汉经济技术开发区海特科技园邮政编码：430056电话号码：027-84898839传真号码：027-84898270网址：https://www.hiteck.com.cn/