注射用培美曲塞二钠

本品主要成分是培美曲塞二钠，辅料为甘露醇。其化学名称为：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1 H-吡咯 [2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠盐。

分子式：C20H19N5Na2O6分子量：471.49

0.5 g（以培美曲塞计）。

*非小细胞肺癌*本品与顺铂联合，适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的一线化疗。本品单药适用于经 4 个周期以铂类为基础的一线化疗后未出现进展的局部晚期或转移性的非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的维持治疗。本品单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。不推荐本品在以组织学为鳞状细胞癌为主的患者中使用。*恶性胸膜间皮瘤 *本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

本品必须在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉输注。其溶液的配制必须按照“静脉输注溶液的配制”的说明进行。

非鳞状细胞型非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤本品的推荐剂量为 500 mg/m2体表面积（BSA），静脉输注 10 分钟以上。每 21 天为一周期，在每周期的第 1 天给药。顺铂的推荐剂量为 75 mg/m2BSA，静脉输注时间应超过 2 小时，应在 21 天周期的第 1 天培美曲塞给药结束约 30 分钟后再给予顺铂。接受顺铂治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案（具体给药建议可参见顺铂说明书）。

非鳞状细胞型非小细胞肺癌对于既往接受化疗的非小细胞肺癌患者，本品的推荐剂量为 500 mg/m2 BSA，静脉输注 10 分钟以上。每 21 天为一周期，在每周期的第 1 天给药。预服药物补充维生素为了减轻毒性，必须指导接受培美曲塞治疗的患者每日口服低剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素。在首次培美曲塞给药前 7 天中，至少有 5 天每日必须口服一次叶酸而且在整个治疗过程中以及培美曲塞末次给药后 21 天应继续口服叶酸。在培美曲塞首次给药前一周中，患者还必须接受一次维生素 B12 肌肉注射，此后每 3 个周期注射一次。在以后的维生素 B12 注射时，可以与培美曲塞安排在同一天。在临床试验中，所试验的叶酸剂量范围为 350～1000 μg，维生素 B12 的剂量为 1000 μg。临床试验中最常使用的叶酸口服剂量是 400 μg（见

）。补充皮质类固醇在没有接受皮质类固醇预服给药的患者中，皮疹的发生更多见。地塞米松（或同类药物）预服给药可以降低皮肤反应的发生率和严重程度。在临床试验中，培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天进行了地塞米松 4 mg 每日两次口服给药（见

）。实验室监测和剂量调整的建议监测所有接受培美曲塞的患者均应进行全血细胞计数检查，包括血小板计数。应对患者的最低值和恢复情况进行监测，在临床试验中，在每次给药前及每周期的第 8 和 15 天进行检查。每次给药前还应进行定期的生化检查，以评估肾功能和肝功能。只有当绝对嗜中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1500cells/mm3. 血小板计数 ≥ 100，000cells/mm3，肌酐清除率 ≥ 45 mL/min，总胆红素 ≤ 1.5 倍正常值上限，碱性磷酸酶（AP）、天冬氨酸氨基转移酶（AST 或 SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（AST 或 SGOT） ≤ 3 倍正常值上限时，患者才能开始下一个周期的治疗。如果肿瘤累及肝脏，碱性磷酸酶、AST 和 ALT ≤ 5 倍正常值上限是可接受的（见

）。剂量调整在下一个治疗周期开始时，需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。为了获得充分的恢复时间，可以延迟治疗。待恢复后，应根据表 1-3 中的指南对患者再次治疗，表 1-3 中的指南适用于培美曲塞单药治疗或与顺铂联合时的剂量调整。表 1：血液学毒性所致培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整

尚未确定培美曲塞在儿科患者中的安全性和有效性。

由于各临床试验条件差异很大，不良反应率不能直接用于与其他临床试验的不良反应率相比，也不可能反映出临床实践中观察到的不良反应率。在临床试验中，采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应（发生率 ≥ 20%）有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联用时，增加的常见不良反应（发生率 ≥ 20%）包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。

非小细胞肺癌（NSCLC）-与顺铂联用表 4 报告了试验中随机接受了培美曲塞加顺铂治疗的 839 例非小细胞肺癌患者中，以及随机接受了吉西他滨加顺铂治疗的 830 例非小细胞肺癌患者中，大于 5% 的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有患者均接受了试验治疗作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的初始治疗，且两组患者均接受了足量的叶酸和维生素 B12 的补充治疗。表 4：接受培美曲塞加顺铂治疗并接受了足量补充治疗的非小细胞肺癌患者中的不良反应aa在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率 ≥ 5% 的所有事件。b所有毒性级别均参照 NCI CTC 2.0 标准。c根据 NCI CTC 2.0 标准，该不良事件术语只能报告 1 级或 2 级。没有发现在不同组织学类型亚组间具有临床意义的差异。与吉西他滨加顺铂组相比，培美曲塞加顺铂组除血液学毒性的发生率较低外，该组对输血（红细胞和血小板）及造血生长因子的使用也少于吉西他滨加顺铂组。在随机接受培美曲塞加顺铂治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到下列不良反应：发生率 1%～5%全身性—发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热一般性紊乱—脱水代谢和营养—AST 升高、ALT 升高肾脏—肌酐清除率降低、肾功能衰竭特殊感觉—结膜炎发生率 ＜ 1%心血管—心律失常一般性紊乱—胸痛代谢和营养—谷氨酰转肽酶（GGT）升高神经—运动神经病变非小细胞肺癌（NSCLC）–维持治疗表 5 报告了在接受了培美曲塞治疗的 438 例非小细胞肺癌患者中以及接受了安慰剂的 218 例非小细胞肺癌患者中，大于 5% 的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有患者在接受了 4 个周期的含铂治疗方案后立即接受了试验药物。两组患者均接受了叶酸和维生素 B12 补充治疗。表 5：接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者发生的不良反应及与安慰剂比较aa在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率 ≥ 5% 的所有事件。b所有毒性级别均参照 NCI CTC 2.0 标准。3/4 级不良反应发生率在年龄、性别、种族或组织学各亚组间，没有发现具有临床意义的差异，仅高加索人患者的 3/4 级乏力发生率大于非高加索人患者（6.5% vs 0.6%）。根据暴露情况对接受培美曲塞至少一个剂量的的患者（N = 438）进行了安全性评估。在接受了 ≤ 6 个周期培美曲塞的患者中，评估了不良反应发生率，并与接受培美曲塞 ＞ 6 个周期的患者进行了比较。暴露时间越长，不良反应（所有级别）的发生率越高；但没有发现 3/4 级不良反应的差异具有临床意义。与培美曲塞组的贫血发生率较高（所有级别）相一致的是，培美曲塞组中的输血（主要是红细胞）和红细胞刺激因子（ESAs；促红细胞生成素和达贝泊汀）的使用率大于安慰剂组（输血分别为 9.5% vs 3.2%，ESAs 分别为 5.9% vs 1.8%）。在随机接受培美曲塞的非小细胞肺癌患者中，还观察到了下列不良反应：发生率 1%～5%皮肤病学/皮肤—脱发、搔痒症/痒胃肠道—便秘一般性紊乱—水肿、发热（不伴嗜中性粒细胞减少）血液学—血小板减少肾脏—肌酐清除率降低、肌酐升高、肾小球滤过率降低特殊感觉—眼表疾病（包括结膜炎）、泪液增多发生率 ＜ 1%心血管—室上性心律失常皮肤病学/皮肤—多形性红斑一般性紊乱—发热性嗜中性粒细胞减少、过敏反应/超敏反应神经—运动神经病变肾脏—肾功能衰竭非小细胞肺癌（NSCLC）–二线治疗表 6 报告了在随机接受培美曲塞单药治疗及叶酸和维生素 B12 补充治疗的 265 例患者，以及随机接受多西他赛的 276 例患者中，大于 5% 的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。所有这些患者均诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，并且既往接受过化疗。表 6：接受培美曲塞及足量补充治疗的非小细胞肺癌患者及接受多西他赛的非小细胞肺癌患者中的不良反应发生率aa在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率 ≥ 5% 的所有事件。b所有毒性级别均参照 NCI CTC 2.0 标准。c根据 NCI CTC 2.0 标准，该不良事件术语只能报告 1 级或 2 级。没有发现在不同组织学类型亚组间存在具有临床意义的差异。在培美曲塞治疗的患者中发生率 ＜ 5%、但在多西他赛治疗的患者中发生率 ＞ 5% 的、具有临床意义的不良反应包括 CTC 3/4 级发热性嗜中性粒细胞减少（培美曲塞 1.9%，多西他赛 12.7%）。在随机接受培美曲塞治疗的非小细胞肺癌患者中，还观察到了下列不良反应：发生率 1%～5%全身性—腹痛、过敏反应/超敏反应、发热性嗜中性粒细胞减少、感染皮肤病学/皮肤—多形性红斑神经—运动神经病变、感觉神经病变肾脏—肌酐升高发生率 ＜ 1%心血管—室上性心动过速恶性胸膜间皮瘤（MPM）-与顺铂联用表 7 报告了在随机接受顺铂加培美曲塞治疗的 168 例恶性胸膜间皮瘤患者中及随机接受顺铂单药治疗的 163 例恶性胸膜间皮瘤患者中，大于 5% 的患者报告的不良反应的发生率及严重程度。两组患者均未接受过化疗并且均接受了足量叶酸和维生素 B12 补充治疗。表 7：接受培美曲塞加顺铂并接受了足量补充治疗的恶性胸膜间皮瘤患者发生的不良反应aa在该表中，纳入了报告者认为可能与培美曲塞有关的发生率 ≥ 5% 的所有事件。b所有毒性级别均参照 NCI CTC 2.0 标准，“肌酐清除率降低”来自 CTC 术语“肾脏/泌尿生殖-其它”c根据 NCI CTC 2.0 标准，该不良事件术语只能报告为 1 级或 2 级。在随机接受培美曲塞加顺铂的恶性胸膜间皮瘤患者中，还观察到了下列不良反应：发生率 1%～5%全身性—发热性嗜中性粒细胞减少、感染、发热皮肤病学/皮肤—荨麻疹一般性紊乱—胸痛代谢和营养—AST 升高、ALT 升高、GGT 升高肾脏—肾功能衰竭发生率 ＜ 1%心血管—心律失常神经—运动神经病变维生素补充的影响表 8 报告了在培美曲塞加顺铂治疗组中，对从试验入选开始每日接受了叶酸和维生素 B12 补充治疗患者与没有接受过维生素补充治疗的患者中 CTC 3/4 级毒性发生率（患者百分比）：表 8：培美曲塞加顺铂组中接受足量补充治疗患者与未接受补充治疗患者中 3/4 级不良事件发生率比较（%）a每种毒性级别均依据实验室和非实验室 NCI CTC 标准 2.0。在足量补充治疗组中，下列不良事件的发生率大于未接受补充治疗的患者组：高血压（11%，3%）、胸痛（8%，6%）和血栓/栓塞（6%，3%）。亚组人群没有发现性别或种族相关因素对培美曲塞的安全性所造成的影响，仅发现男性（24%）的皮疹发生率大于女性（16%）。其它临床试验不良反应信息在临床试验中，大约 1% 的患者发生了脓血症，其中包括一些致命病例。小于 1% 的患者发生了食道炎。国外上市后不良反应信息在培美曲塞上市使用后发现了下列不良反应。因为这些不良反应是在样本量不确定的人群中自愿报告的，无法可靠估计发生率，也无法可靠确定与药物暴露之间的因果关系。

对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份有重度过敏史的患者，禁忌使用培美曲塞。禁忌同时接种黄热病疫苗（参见

）

预服药物需要补充叶酸和维生素 B12为减少与治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性，必须指导接受培美曲塞治疗的患者补充叶酸和维生素 B12 作为预防措施（见

）。在临床试验中，当预先给予叶酸和维生素 B12 后，3/4 级血液学毒性和非血液学毒性如嗜中性粒细胞减少、发热性嗜中性粒细胞减少和伴 3/4 级嗜中性粒细胞减少的感染的总体毒性较低，发生率下降。补充皮质类固醇在临床试验中没有接受皮质类固醇前驱治疗的患者中，皮疹发生率更高。地塞米松（或同类药物）预服给药可以降低皮肤反应发生率和严重程度（见

）。骨髓抑制培美曲塞可以抑制骨髓，表现为嗜中性粒细胞减少、血小板减少和贫血（或全血细胞减少症）（见

）；骨髓抑制通常为剂量限制性毒性。应根据前一个周期中的最低 ANC、血小板计数和最严重的非血液学毒性来确定后续周期的剂量调整（见

）。肾功能下降培美曲塞主要以原形经肾脏排泄。肾功能下降将会导致培美曲塞清除率下降和暴露量（AUC）升高（见

和

）。在肌酐清除率 ≥ 45 mL/min 的患者中，不需要进行剂量调整。因试验中肌酐清除率 ＜ 45 mL/min 的患者数量有限，无法得出剂量建议。因此，肌酐清除率 ＜ 45 mL/min 的患者不应接受培美曲塞（见

）。1 例没有接受叶酸和维生素 B12 的重度肾功能损害患者（肌酐清除率 19 mL/min）在接受培美曲塞单独给药后因药物相关毒性而死亡。使用培美曲塞单独或与其它化疗药物联合治疗，曾经报告过严重肾脏事件，包括急性肾衰。许多发生这些事件的患者有出现肾脏事件的潜在风险因素，包括脱水或原有的高血压或糖尿病。尚未在中度肾功能损害患者中对顺铂与培美曲塞的合用进行研究。在轻-中度肾功能不全患者中与非甾体类抗炎药合用对于轻-中度肾功能不全患者（肌酐清除率 45～79 mL/min），合用布洛芬与培美曲塞时应谨慎。也应慎用其他 NSAIDs（见

）。肝功能损害患者AST、ALT 或总胆红素升高不影响培美曲塞的药代动力学（见

）。对于培美曲塞治疗过程中发生的肝功能损害，剂量调整的相关指南见表 2（见

）。需要的实验室监测只有当绝对嗜中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1500cells/mm3. 血小板计数 ≥ 100，000cells/mm3 并且肌酐清除率 ≥ 45 mL/min 时，患者才能开始下一个周期的治疗。（见

）。妊娠类别 D根据培美曲塞的作用机制，妊娠妇女接受培美曲塞时可能会导致对胎儿的伤害。处于器官形成期间的小鼠接受大于人类推荐剂量 1/833 的培美曲塞腹腔内给药时，可导致胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。如果患者在妊娠期间使用培美曲塞，或在使用该药的过程中发生妊娠，应告知患者对胎儿的潜在危险。应告知有生育可能的女性避免妊娠。应告知女性患者在培美曲塞治疗期间需采取有效的避孕措施。（见

）培美曲塞有遗传毒性。建议性成熟的男性在治疗期间以及此后 6 个月内不要生育。建议采用避孕措施或禁欲。由于培美曲塞治疗可能导致不可逆性不育，建议男性在开始治疗前咨询精子保存事宜。其它由于培美曲塞与顺铂联合给药的胃肠道毒性，曾经观察到重度脱水。因此，患者在接受治疗前和/或治疗后应当接受充分的镇吐药治疗以及适宜的水化治疗。培美曲塞临床试验期间很少报告严重的心血管事件，包括心肌梗死和脑血管事件，通常是在与另一种细胞毒性药物联合给药时。报告这些事件的大多数患者已知存在心血管风险因素。在培美曲塞治疗前、治疗期间或治疗后接受放射治疗的患者中，曾经报告过放射性肺炎的病例。应特别注意这些患者，使用放射敏化剂时应当谨慎。在前几周或前几年接受放射治疗的患者中曾经报告过放射回忆性损伤病例。

培美曲塞是一种多靶点抗癌叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。体外研究显示，培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）的活性发挥作用，这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞，培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为 TS 和 GARFT 的更有效的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前试验表明，培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系（MSTO-211 H，NCI-H2052）的生长。使用 MSTO-211 H 间皮瘤细胞系进行的试验表明，培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。对接受培美曲塞单药治疗，未接受叶酸和维生素 B12 的补充治疗的患者，采用绝对中性粒细胞计数（ANC）进行了群体药效学分析。根据 ANC 最低值测量，血液学毒性的严重程度与培美曲塞全身暴露量或曲线下面积相关。研究中也发现，如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么 ANC 最低值更低。补充叶酸和维生素 B12 可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后，培美曲塞暴露对 ANC 最低值没有蓄积影响。培美曲塞暴露量（AUC）为 38.3-316.8 μg·hr/mL，ANC 下降至最低点的时间约为 8～9.6 天。在相同暴露范围内，经过最低点后 ANC 在 4.2～7.5 天恢复至基线水平。

致癌性、致突变性、生育力损害尚未开展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓体内微核试验中，发现培美曲塞具有诱裂变性，但在多种体外试验中（Ames 试验、CHO 细胞分析），培美曲塞没有致突变性。雄性小鼠接受 ≥ 0.1 mg/kg/天的静脉给药后（以 mg/m2 计，大约为人类推荐剂量的 1/1666），可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。男性生育患者用药见“注意事项”，女性患者用药见“孕妇及哺乳期妇女用药”。

以下药代信息来自国外人群研究结果。吸收在 426 例不同实体瘤癌症患者中，评估了培美曲塞单药剂量范围为 0.2～838 mg/m2 10 分钟以上静脉输注后的药代动力学。培美曲塞的总全身暴露量（AUC）和血浆峰浓度（Cmax）的升高与剂量成比例。经多个治疗周期后，培美曲塞的药代动力学没有变化。分布培美曲塞的稳态分布容积为 16.1 升。体外试验表明，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为 81%，且不受肾功能损害程度的影响。代谢和排泄培美曲塞代谢程度不高，主要通过尿清除，在给药后前 24 小时内，70%～90% 的剂量以原形回收。当肾功能下降时，清除率下降，暴露量（AUC）升高。在肾功能正常（肌酐清除率 90 mL/min）的患者中，培美曲塞的总全身清除率为 91.8 mL/min，清除半衰期为 3.5 小时。在对照试验和单臂试验中的大约 400 例患者中，研究了特殊人群中的培美曲塞药代动力学。年龄影响在 26～80 岁范围内，没有观察到年龄对培美曲塞药代动力学的影响。性别影响男、女患者的培美曲塞药代动力学没有差异。种族影响在高加索人和和非洲裔患者之间培美曲塞的药代动力学是相似的。尚无足够数据比较其它种族组间的药代动力学。肝功能不全的影响AST、ALT 或总胆红素升高对培美曲塞的药代动力学没有影响。但是，尚未在肝功能损害患者中进行研究。肾功能不全的影响在培美曲塞的药代动力学分析中包括了 127 例肾功能下降的患者。当肾功能下降时，培美曲塞的血浆清除率下降，并导致全身暴露量升高。与肌酐清除率为 100 mL/min 的患者相比，肌酐清除率为 450 和 80 mL/min 的患者的培美曲塞的全身总暴露量（AUC）分别升高 65%、54% 和 13%（见

和

]）。儿童患者临床试验中尚未纳入儿童患者。布洛芬的影响在肾功能正常的患者中，布洛芬 400 mg 每日 4 次给药可使培美曲塞的清除率降低大约 20%（AUC 升高 20%）。尚不清楚更大剂量布洛芬对培美曲塞药代动力学的影响（见

）。阿司匹林的影响服用低、中剂量的阿司匹林（325 mg 每 6 小时一次）不影响培美曲塞的药代动力学。尚不清楚更大剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学的影响。顺铂的影响顺铂不影响培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也不影响总铂的药代动力学。维生素的影响合并使用口服叶酸或肌肉注射 B12 不影响培美曲塞的药代动力学。经细胞色素 P450 酶代谢的药物根据人肝微粒体体外试验结果预测，对于经 CYP3A、CYP2D6. CYP2C9 和 CYP1A2 代谢的药物的代谢性清除，培美曲塞不会产生具有临床意义抑制作用。

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