注射用头孢洛生他唑巴坦钠

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注射用头孢洛生他唑巴坦钠说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：注射用头孢洛生他唑巴坦钠商品名称：卓利达/ZERBAXA英文名称：Ceftolozane Sulfate and Tazobactam Sodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaoluosheng Tazuobatanna

本品为复方制剂，其组份为硫酸头孢洛生和他唑巴坦钠（头孢洛生（按 C23H30N12O8S2计）和他唑巴坦（按 C10H12N4O5S 计）标示量之比为 2：1）。本品辅料为氯化钠、无水枸橼酸、L-精氨酸。1、硫酸头孢洛生化学名称：1H-吡唑鎓,5-氨基-4-[[[(2-氨基乙基)氨基]羰基]氨基]-2-[[(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基,硫酸盐（1:1）

分子式：C23H31N12O8S2+· HSO4-分子量：764.772、他唑巴坦钠化学名称：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物钠盐

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分子式：C10H11N4NaO5S分子量：322.3

本品为白色至淡黄色粉末。

复杂性腹腔感染本品与甲硝唑联合适用于在成人和儿童 （出生至18岁以下） 患者中治疗以下敏感革兰阴性和革兰阳性微生物引起的复杂性腹腔感染（cIAI） ：阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌、咽峡炎链球菌、星座链球菌和唾液链球菌。复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎本品适用于在成人和儿童 （出生至18岁以下） 患者中治疗以下敏感革兰阴性微生物引起的复杂性尿路感染 （cUTI） （包括肾盂肾炎） ： 大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌、 奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎本品适用于在成人 （18岁及以上） 患者中治疗以下敏感革兰阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎(V ABP)：阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌和粘质沙雷菌。用法为减少细菌耐药的产生并维持本品和其他抗菌药物的有效性， 本品应该仅用于治疗已经证实或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。 如果有培养和药敏信息， 应该在选择或调整抗菌治疗时考虑这些信息。 如果没有这些信息， 当地流行病学和药敏情况可能有助于经验性治疗的选择。

1.5g（C23H30N12O8S2 1.0g 与 C10H12N4O5S 0.5g）

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成人患者的推荐剂量在肌酐清除率 （CrCL）>50 mL/min 且年龄≥18 岁的患者中， 对于cIAI 和 cUTI，本品的推荐剂量是 1.5 克（g）（头孢洛生 1 g 和他唑巴坦 0.5 g）；对于 HABP/VABP，推荐剂量是 3 克（g）（头孢洛生 2 g 和他唑巴坦 1 g），每 8 小时一次，静脉内输注持续约 1 小时。疗程应该根据感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进程确定（表1）。表 1：在 CrCL*大于 50 mL/min 的成人患者（18 岁及以上）中按感染类型列出的推荐剂量感染 剂量 频率输注时间（小时）治疗持续时间复杂性腹腔感染**1.5 g（1 g 头孢洛生/0.5 g 他唑巴坦）每8小时一次 1 4-14天复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎1.5 g（1 g 头孢洛生 /0.5 g 他唑巴坦）每8小时一次 1 7天医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎3 g（2 g 头孢洛生 /1 g 他唑巴坦）每8小时一次 1 8-14天*使用 Cockcroft-Gault 公式估计的 CrCL**联合使用甲硝唑 500 mg，静脉内输注给药，每 8 小时一次

cIAI 或 cUTI 儿童患者（出生至<18 岁）的推荐剂量在估算肾小球滤过率（eGFR）大于 50 mL/min/1.73 m2 的 cIAI 和 cUTI 儿童患者（出生至 18 岁以下） 中， 本品的推荐剂量方案见表2。每8 小时一次， 静脉内输注持续约1 小时。治疗持续时间应基于感染的严重程度和部位以及患者的临床和细菌学进程确定，如表 2 所示。治疗 cIAI 时，应同时给予甲硝唑。不建议将本品用于 eGFR≤50 mL/min/1.73 m2 的儿童患者 （见

）。没有足够的信息为 HABP/VABP 儿童患者推荐给药方案（见

）。4表 2：在 eGFR+大于 50 mL/min/1.73 m2 的儿童患者（出生至 18 岁以下）中按感染类型列出的推荐剂量感染 剂量 频率 输注时间 疗程复杂性腹腔感染* 30 mg/kg，最大剂量为1.5 g**每8小时1次 1小时 5至14天复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎30 mg/kg，最大剂量为1.5 g**每8小时1次 1小时 7至14天+ 使用用于儿童人群的适龄公式估算eGFR。*与甲硝唑的联合使用（见

）。** 体重超过 50 kg 的儿童患者的最大剂量不应超过 1.5 g。

肾功能损害成人患者的剂量调整CrCL ≤50 mL/min的成人患者（18 岁及以上）需要调整本品剂量（表3）。各剂量静脉内输注均持续约 1 小时。 对于肾功能变化的患者， 至少每天监测CrCL 并相应调整本品的剂量（见

和

）。表 3：在 CrCL ≤50 mL/min 的成人患者（18 岁及以上）中本品的剂量估计CrCL(mL/min)*复杂性腹腔感染和复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎30-50 750 mg（500 mg和250 mg） 静脉输注，每8小时一次1.5g（1g和0.5g） 静脉输注，每8小时一次15-29 375 mg（250 mg和125 mg） 静脉输注，每8小时一次750 mg（500 mg和250 mg） 静脉输注，每8小时一次进行血液透析(HD)的终末期肾病(ESRD)患者750 mg（500 mg和250 mg）单次负荷剂量给药，然后在其余治疗期内进行150 mg（100 mg和50 mg）维持剂量给药、每8小时静脉输注一次（在血液透析日，应在透析完成后尽早给药）2.25g（1.5g和0.75g）单次负荷剂量给药，然后在其余治疗期内进行450 mg（300 mg和150 mg）维持剂量给药、每8小时静脉输注一次（在血液透析日，应在透析完成后尽早给药）* 使用 Cockcroft-Gault 公式估算的 CrCL

肾功能损害儿童患者的剂量调整尚未确定 eGFR≤50mL/min/1.73m2 的儿童患者（出生至<18 岁）中本品的剂量调整。不建议 eGFR≤50mL/min/1.73m2 的儿童患者使用本品（见

）。肝功能损害时的剂量肝功能损害患者不需要调整剂量。

5静脉输液的配制本品不含抑菌剂。配制静脉输液时必须采用无菌操作。

将 10 mL 无菌注射用水或注射用 0.9%氯化钠注入药瓶，轻轻晃动使其溶解。最终体积约为 11.4 mL。注意：复溶溶液不用于直接注射。为配制所需的剂量，从复溶的药瓶中取出表 4 所示的适量体积，将取出的溶液注入含100 mL 注射用 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖注射液的输液袋中。表 4：剂量制备本品（头孢洛生和他唑巴坦）剂量 从复溶瓶中取出的体积3 g（2 g 和 1 g） 两瓶，每瓶 11.4 mL（从两个小瓶中取出全部内容物）2.25 g（1.5 g 和 0.75 g） 一瓶 11.4mL（全部内容物） ，另一瓶5.7 mL1.5 g（1 g 和 0.5 g） 11.4 mL（从一瓶中取出全部内容物）750 mg（500 mg 和 250 mg） 5.7 mL450 mg（300 mg 和 150 mg） 3.5 mL375 mg（250 mg 和 125 mg） 2.9 mL150 mg（100 mg 和 50 mg） 1.2 mL应在给药前肉眼检查药品中是否存在颗粒物质和变色。 本品输液的颜色为澄清、 无色溶液至澄清、淡黄色溶液。此范围内的颜色变化不影响产品的效力。复溶溶液及静脉输液的贮藏使用无菌注射用水或 0.9%氯化钠注射液复溶后，本品的复溶溶液在转移到合适的输液袋中稀释前可以存放 1 小时。使用 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖注射液稀释溶液后， 本品的静脉输液室温可保存24 小时，或 2~8℃可保存 7 天。丢弃未使用的部分。本品的复溶溶液和本品的静脉输液均不得冷冻。配伍性目前尚未确定本品与其他药物的配伍性。 本品不得与其他药物混合， 或添加到含其他药物的溶液中。

 超敏反应（见

）6 艰难梭菌相关性腹泻（见

）临床试验经验成人患者复杂性腹腔感染和复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎cIAI 和 cUTI 的 III 期药物对照临床试验对本品进行了评价。 试验总共包括1015 例患者接受本品治疗（1.5 g 每 8 小时一次，根据肾功能适当调整剂量）和1032 例患者接受对照药物治疗（cUTI 患者接受左氧氟沙星 750 mg 每日一次治疗，或 cIAI 患者接受美罗培南 1 g ，每 8 小时一次治疗） ， 最多持续治疗14 天。 在不同治疗组和适应症中， 治疗患者的平均年龄为 48-50 岁（范围：18-92 岁） 。两种适应症中都有约25%的患者年龄≥65 岁。cUTI 试验中入组的大多数患者（75%）为女性，cIAI 中入组的患者 58%为男性。接受本品治疗的患者中最常见的不良反应 （任一适应症中发生率≥5%） 为恶心、 腹泻、头痛和发热。表 5 列出了 III 期 cIAI 和 cUTI 临床试验中接受本品治疗的患者中发生率≥1%的不良反应。表 5：在 III 期 cIAI 和 cUTI 临床试验中接受本品治疗的成人患者（18 岁及以上）中发生率≥1%的不良反应不良反应复杂性腹腔感染 复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎本品 *（N =482）n（%）美罗培南（N =497）n（%）本品 *（N =533）n（%）左氧氟沙星（N =535）n（%）恶心 38（7.9） 29（5.8） 15（2.8） 9（1.7）头痛 12（2.5） 9（1.8） 31（5.8） 26（4.9）腹泻 30（6.2） 25（5） 10（1.9） 23（4.3）发热 27（5.6） 20（4） 9（1.7） 5（0.9）便秘 9（1.9） 6（1.2） 21（3.9） 17（3.2）失眠 17（3.5） 11（2.2） 7（1.3） 14（2.6）呕吐 16（3.3） 20（4） 6（1.1） 6（1.1）低钾血症 16（3.3） 10（2） 4（0.8） 2（0.4）ALT 升高 7（1.5） 5（1） 9（1.7） 5（0.9）AST 升高 5（1） 3（0.6） 9（1.7） 5（0.9）贫血 7（1.5） 5（1） 2（0.4） 5（0.9）血小板增多症 9（1.9） 5（1） 2（0.4） 2（0.4）腹痛 6（1.2） 2（0.4） 4（0.8） 2（0.4）焦虑 9（1.9） 7（1.4） 1（0.2） 4（0.7）头晕 4（0.8） 5（1） 6（1.1） 1（0.2）低血压 8（1.7） 4（0.8） 2（0.4） 1（0.2）房颤 6（1.2） 3（0.6） 1（0.2） 0皮疹 8（1.7） 7（1.4） 5（0.9） 2（0.4）*本品剂量为 1.5g 静脉输注、每 8 小时一次，根据肾功能适当调整剂量。在 cIAI 试验中，本品与甲硝唑联合使用。接受本品治疗的患者和接受对照药物治疗的患者因为不良事件停止治疗的比例分别为2%（20/1015）和 1.9%（20/1032） 。接受本品治疗的1015 例患者中有 5 例（0.5%）因肾功能损害 （包括术语肾功能损害、 肾功能衰竭和急性肾功能衰竭） 停止治疗， 而对照药物组没有患者停止治疗。死亡率增加7在 cIAI 试验（II 期和 III 期）中，2.5%（14/564） 接受本品的患者和1.5%（8/536）接受美罗培南的患者死亡。死亡原因各不相同，包括感染恶化和/或并发症、手术和基础疾病。在III期cIAI和cUTI临床试验中较不常见的不良反应以下不良反应在接受本品治疗的患者中报告的发生率低于1%：心脏器官疾病：心动过速，心绞痛胃肠系统疾病：胃炎，腹胀，消化不良，肠胃气胀，麻痹性肠梗阻全身性疾病及给药部位各种反应：输液部位反应感染及侵染类疾病：念珠菌病（包括口咽和外阴阴道），尿路真菌感染各类检查：血清γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，血清碱性磷酸酶升高，库姆斯试验阳性代谢及营养类疾病：高血糖症，低镁血症，低磷血症各类神经系统疾病：缺血性卒中肾脏及泌尿系统疾病：肾功能损害，肾衰呼吸系统、胸及纵膈疾病：呼吸困难皮肤及皮下组织类疾病：荨麻疹血管与淋巴管类疾病：静脉血栓形成

中国III期临床试验一项评估本品+甲硝唑与美罗培南+安慰剂治疗需要手术干预的 cIAI 成年患者的安全性和有效性的 III 期双盲研究中，共 268 例中国成年患者被随机分组并接受研究用药，治疗持续 4 至 14 天。中位年龄为 50.0 岁，61.1%的患者为男性。治疗期间和随访期间报告的研究者评估为药物相关 AE 的发生率较低，且在两个治疗组之间相似；大多数药物相关AE 为轻度至中度。表 6 列出了试验中接受本品治疗的患者中发生率≥1%的不良反应。表 6：按系统器官分类、优选术语列出的中国 III 期 cIAI 临床试验中接受本品治疗的成人患者中发生率≥1%的不良反应优选术语 本品*N=134美罗培南N=134n （%） n （%）胃肠系统疾病腹胀 2 （1.5） 0 （0.0）腹泻 2 （1.5） 3 （2.2）恶心 2 （1.5） 1 （0.7）全身性疾病及给药部位各种反应外周肿胀 3 （2.2） 2 （1.5）对于每个适用行和列，每例患者仅计数一次。*本品与甲硝唑联合使用。接受本品治疗的患者和接受对照药物治疗的患者因为不良事件停止治疗的比例两组均为 2.2%（3/134）。8医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎在 HABP/V ABP的 III 期药物对照临床试验中对本品进行了评价。试验总共包括 361 例患者接受本品治疗（本品 3 g 每 8 小时一次，根据肾功能适当调整剂量）和359 例患者接受对照药物治疗（美罗培南 1 g，每 8 小时一次） ，最多持续治疗14 天。在不同治疗组中，治疗患者的平均年龄为 60 岁（范围：18-98 岁） 。约44%的患者年龄为 65 岁或以上。在试验中，入组的大多数患者（71%）为男性。随机分组时，所有患者均使用机械通气且92%的患者来自重症监护病房（ICU）。APACHE II评分中位数为 17。33%的患者基线 APACHE II评分 ≥20，表明入组本试验的许多患者的疾病严重程度较高。表 7 列出了在 III 期 HABP/V ABP临床试验中接受本品治疗的患者中发生率≥2%的不良反应。表 7：在 III 期 HABP/V ABP临床试验中接受本品治疗的成人患者（18 岁及以上）中发生率≥2%的不良反应不良反应本品*N=361n (%)美罗培南N=359n (%)肝转氨酶升高 1 43（11.9） 26（7.2）肾功能损害/肾衰 2 32（8.9） 22（6.1）腹泻 23（6.4） 25（7.0）颅内出血 3 16（4.4） 5（1.4）呕吐 12（3.3） 10（2.8）艰难梭状芽胞杆菌性结肠炎 4 10（2.8） 2（0.6）*本品的注射剂量是 3g，每 8 小时静脉内给药一次，根据肾功能进行适当的调整。1 包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、肝酶升高、高转氨酶血症、肝功能检查异常。2 包括急性肾衰竭、无尿、氮质血症、少尿、肾前性肾衰、肾衰、肾功能损害。3 包括小脑出血、大脑血肿、大脑出血、颅内出血、出血性卒中、卒中后出血性转化、脑室出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿。4 包括艰难梭状芽胞杆菌性结肠炎、难辨梭状芽胞杆菌感染、梭菌检测阳性。

） 。将患者按3:1 的比例随机分配至接受本品＋甲硝唑或美罗培南＋安慰剂（在 cIAI 研究中） ，以及本品或美罗培南（在cUTI 研究中） （见

） 。在这些儿童患者中，不良反应的类型总体与在成人中观察到的相似。表 8 列出了在儿童 cIAI 或 cUTI 临床试验中接受本品的儿童患者中发生率≥4%的不良反应。表 8：在 cIAI 或 cUTI 临床试验中接受本品的儿童患者（出生至 18 岁以下）中发生率≥4%的不良反应不良反应复杂性腹腔感染 复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎本品*（N=70）n（%）美罗培南（N=21）n（%）本品（N=100）n（%）美罗培南（N=33）n（%）血小板增多症1 11（16） 3（14） 9（9） 3（9）腹泻 12（17） 5（24） 7（7） 3（9）发热2 9（13） 3（14） 7（7） 1（3）白细胞减少症3 3（4） 0（0） 8（8） 0（0）腹痛4 8（11） 0（0） 2（2） 1（3）AST升高 5（7） 1（5） 4（4） 2（6）呕吐 7（10） 1（5） 1（1） 1（3）ALT升高 4（6） 1（5） 4（4） 2（6）贫血 5（7） 0（0） 2（2） 0（0）静脉炎5 4（6） 0（0） 1（1） 1（3）高血压 3（4） 0（0） 0（0） 1（3）胃炎 3（4） 0（0） 0（0） 0（0）低钾血症6 3（4） 0（0） 0（0） 0（0）呼吸徐缓7 3（4） 0（0） 0（0） 0（0）* 在 cIAI 试验中，本品与甲硝唑联合给药。1 包括血小板计数升高。2 包括体温过高。3 包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。4 包括上腹痛。5 包括浅表静脉炎。106 包括血钾降低。7 包括呼吸频率降低。实验室数值接受本品治疗期间直接库姆斯试验可能呈阳性。 在成人cUTI 和 cIAI 临床试验中， 在本品治疗组和对照药物治疗组，患者血清直接库姆斯试验由阴性转为阳性的发生率分别为0.2%和 0%。在成人 HABP/V ABP的临床试验中，接受本品治疗组和美罗培南治疗组，患者血清直接库姆斯试验由阴性转为阳性的发生率分别为 31.2%和 3.6%。在儿童 cIAI 临床试验中，接受本品的患者中血清直接库姆斯试验由阴性转为阳性的发生率为45.3%， 接受美罗培南的患者为 33.3%。在儿童 cUTI 临床试验中，接受本品的患者中血清直接库姆斯试验由阴性转为阳性的发生率为 29.7%， 接受美罗培南的患者为8.7%。在临床研究中， 没有证据表明在任何治疗组中直接库姆斯试验呈阳性的患者会发生溶血。

- 对活性成份或任何辅料超敏反应；- 对任何头孢菌素类抗菌药物超敏反应；- 对任何其他类型的 β-内酰胺类抗菌药物 （如青霉素类或碳青霉烯类） 严重超敏反应（如速发严重过敏反应、重度皮肤反应） 。

1. 在基线肌酐清除率为 30-50 mL/min 的患者中有效性降低一项成人患者的 III 期 cIAI 试验的亚组分析中， 与基线CrCL 大于 50 mL/min 的患者相比，基线 CrCL 为 30-50 mL/min 的患者临床治愈率较低（表 9） 。与美罗培南组相比，本品+甲硝唑组的临床治愈率下降更为明显。在 cUTI 试验中也观察到相似趋势。在肾功能变化的患者中至少每天监测 CrCL 并相应调整本品的剂量（见

）。表 9：按基线肾功能分析成人 cIAI 患者 III 期试验中的临床治愈率（MITT 人群）基线肾功能 本品 +甲硝唑 n/N（%） 美罗培南 n/N（%）CrCL 大于 50 mL/min 312/366（85.2） 355/404（87.9）CrCL 30-50 mL/min 11/23（47.8） 9/13（69.2）2. 超敏反应在接受 β-内酰胺类抗菌药的患者中已经报告严重且偶发致死的超敏（速发严重过敏）反应。开始本品治疗前，仔细询问患者既往是否对其他头孢菌素类、青霉素类或其他β-内酰胺类药物产生超敏反应。由于已经确定存在交叉过敏，在头孢菌素、青霉素或其他β-内酰胺类药物过敏的患者中使用本品需谨慎。如果对本品发生速发严重过敏反应，停用药物并给予适当的治疗。3. 艰难梭菌相关性腹泻11几乎所有全身用抗菌药（包括本品）均报告过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD） ，其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致艰难梭菌的过度生长。艰难梭菌产生的毒素 A 和毒素 B 与 CDAD 的发病有关。对于所有使用抗生素后出现腹泻的患者，必须考虑到 CDAD 的可能。由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过 2 个月发生 CDAD 的报告，因此需仔细询问病史。如果确诊 CDAD，如有可能，停用非直接针对艰难梭菌的抗菌药。酌情控制体液和电解质水平，补充蛋白质摄入，监控艰难梭菌的抗菌治疗，并根据临床指征进行手术评价。4. 耐药细菌的产生在没有确认或高度怀疑细菌感染的情况下，使用本品不太可能使患者获益，并有产生耐药菌的风险。

妊娠尚无妊娠女性使用本品、头孢洛生或他唑巴坦的数据，无法评估重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的药物相关风险。虽然现有的多种头孢菌素研究无法明确确定是否存在风险，但从数十年来前瞻性队列研究、病例系列和病例报告中获得的已发表数据未发现妊娠期间使用头孢菌素与重大出生缺陷、 流产或其他不良母体或胎儿结局之间的相关性。现有研究存在方法学局限性，包括样本量小、回顾性数据收集和比较组的不一致性。哺乳期妇女尚无关于人乳中存在头孢洛生或他唑巴坦的数据。尚无他唑巴坦或头孢洛生对母乳喂养婴儿或对产乳量产生影响的数据。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处、 母亲对本品的临床需求， 以及本品或母体基础病症对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

复杂性腹腔感染（cIAI）和复杂性尿路感染（cUTI） ，包括肾盂肾炎确定了本品用于在出生至 18 岁以下儿童患者中治疗 cIAI 和 cUTI 的安全性和有效性。本品在 cUTI 和 cIAI 成人中进行的充分且有良好对照的研究的证据以及来自儿童试验的其他药代动力学和安全性数据的证据支持本品在这些年龄组中的使用 （见

和

）。本品在儿童患者中的安全性特征与本品用于治疗 cIAI 和 cUTI 成人的安全性特征相似（见

）。没有足够的信息可用于为 eGFR≤50 mL/min/1.73 m2 的年龄小于 18 岁的 cIAI 和 cUTI 儿童患者提供剂量调整的建议（见

和

）。不建议将本品用于 eGFR≤50 mL/min/1.73 m 2 的儿童患者。足月或早产儿童患者在出生时或出生后的前几个月内 eGFR 可能不会达到 50 mL/min/1.73 m2 或更高。12医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/V ABP）尚未确定本品用于治疗出生至 18 岁以下儿童 HABP/V ABP患者的安全性和有效性。

在 III 期 cIAI 和 cUTI 临床试验中接受本品治疗的 1015 例患者中，250 例（24.6%）为65 岁或 65 岁以上，其中 113 例（11.1%）为 75 岁或 75 岁以上。在两项适应症的试验中，两个治疗组中老年患者（65 岁或以上）的不良事件发生率均较高。在cIAI 试验中，本品 +甲硝唑组老年患者 （65 岁及以上） 的治愈率为69/100（69%） ， 对照药物组为70/85（82.4%）。在 cUTI 试验中，未在老年人群中观察到该项结果。在 III 期 HABP/V ABP临床试验中接受本品治疗的 361 例患者中，160 例（44.3%）为65岁或以上，其中 83 例（23%）为 75 岁以上。在老年患者（65 岁或以上）中，两个治疗组的不良事件发生率均较高。在该项试验中，治疗组之间老年患者（65 岁及以上）第 28 天全因死亡率相当：本品组为 50/160 例（31.3%） ，对照药物组为54/160 例（33.8%）。本品主要由肾脏排泄， 肾功能损害患者中本品的不良反应风险可能增加。 老年患者更可能存在肾功能下降， 因此在选择剂量时需谨慎， 监测肾功能可能有用。 根据肾功能调整老年患者的剂量（见

和

）。

成人患者中度（CrCL 30-50 mL/min）或重度（CrCL 15-29 mL/min）肾功能损害成人患者以及接受 HD 的 ESRD 患者需要调整剂量（见

和

）。儿童患者尚未确定在 eGFR≤50 mL/min/1.73 m2 出生至 18 岁以下儿童患者中的剂量调整（见

）。

在 16 例健康受试者的临床研究中未观察到头孢洛生与他唑巴坦之间存在药物间相互作用。 根据体外和体内研究， 在治疗浓度下， 本品不太可能引起与CYP 和转运体相关的临床相关药物-药物相互作用。药物代谢酶体内数据表明，本品不是 CYP 的底物。因此，不太可能发生涉及其他药物抑制或诱导CYP 的临床相关药物-药物相互作用。体外研究表明，在治疗血浆浓度下，头孢洛生、他唑巴坦和他唑巴坦的 M1 代谢物对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 或 CYP3A4 没有抑制作用，并且对 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4 没有诱导作用。 在原代人肝细胞中进行的体外诱导研究表明， 头孢洛生、 他唑巴坦和他唑巴坦代谢物M1 在超治疗浓度下可降低原代人肝细胞中CYP1A2 和 CYP2B6 酶活性和 mRNA 水平，以及 CYP3A4 mRNA 水平。他唑巴坦代谢物M1 在超治疗血浆浓度下也可降低 CYP3A4 活性。 开展了一项临床药物-药物相互作用研究，结果表明，预计不会出现涉及本品抑制 CYP1A2 和 CYP3A4 的药物相互作用。膜转运体在体外治疗浓度下，头孢洛生和他唑巴坦均不是 P-gp 或 BCRP 的底物，且他唑巴坦不13是 OCT2 的底物。他唑巴坦是 OAT1 和 OAT3 的已知底物。已证明，联合使用他唑巴坦与 OAT1/OA T3抑制剂丙磺舒时，他唑巴坦的半衰期延长 71%。本品与抑制 OAT1 和/或 OA T3的药物联用，可能增加他唑巴坦的血浆浓度。体外数据表明，在治疗血浆浓度下，头孢洛生对 P-gp、BCRP、OATP1B1、OA TP1B3、OCT1、OCT2、MRP、BSEP、OAT1、OA T3、MA TE1或 MA TE2-K 没有体外抑制作用。体外数据表明，在治疗血浆浓度下，他唑巴坦或他唑巴坦代谢物M1 均不会抑制 P-gp、BCRP、OA TP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2 或 BSEP 转运体。在体外，他唑巴坦抑制人OA T1和 OA T3转运体的 IC50 值分别为 118 和 147 μg/mL。开展了一项临床药物-药物相互作用研究，结果表明，预期不会出现涉及本品抑制 OA T1/OAT3的临床相关药物相互作用。

尚无本品药物过量的经验。临床试验中使用的本品最高单次剂量为给予健康志愿者 3g/1.5 g 本品。如果发生药物过量，应停用本品并给予一般支持性治疗。本品可以通过血液透析清除。透析可去除约66%的头孢洛生、56%的他唑巴坦和51%的他唑巴坦代谢产物M1。 尚无关于使用血液透析治疗药物过量的信息。

作用机制本品是一种抗菌药物。药效学与其他 β-内酰胺类抗菌药物一样，已证实头孢洛生血浆浓度超过感染生物最低抑菌浓度（MIC） 的时间占给药间隔的百分比是感染动物模型中最佳的有效性预测指标。 已确定他唑巴坦血浆浓度超过阈值浓度的时间占给药间隔的百分比是最能预测体外和体内模型中他唑巴坦的有效性的参数。cIAI、cUTI 和 HABP/V ABP的成人有效性和安全性临床试验中的暴露-效应分析支持本品的推荐剂量方案。心脏电生理学在一项随机、阳性和安慰剂对照交叉全面 QTc 研究中，51 例健康成人受试者接受单次治疗剂量本品 1.5 g（头孢洛生 1 g 和他唑巴坦 0.5 g）和超治疗剂量本品 4.5 g（头孢洛生3 g 和他唑巴坦 1.5 g ）给药。没有检测到本品对心率、心电图形态、PR、QRS 或 QT 间期有显著影响。药代动力学头孢洛生和他唑巴坦单次和多次给药后的药代动力学相似。 头孢洛生和他唑巴坦的Cmax和 AUC 与剂量成比例增加。cIAI和cUTI患者接受本品1.5g（头孢洛生1g和他唑巴坦0.5g）1小时静脉输注，或HABP/VABP患者接受本品 3g（头孢洛生2g和他唑巴坦1g）1小时静脉输注，每8小时一次给药后，本品的平均稳态群体药代动力学参数总结于表10。14表 10：CrCL 大于 50mL/min 的成人患者接受多剂本品 1.5g（头孢洛生 1g 和他唑巴坦 0.5g）或 3g（头孢洛生 2g 和他唑巴坦 1g）1 小时静脉输注、每 8 小时一次，本品（头孢洛生和他唑巴坦）的平均 (SD) 稳态血浆群体药代动力学参数PK 参数cIAI 和 cUTI 患者接受本品 1.5g（头孢洛生 1g 和他唑巴坦 0.5g）给药HABP/V ABP患者接受本品 3 g（头孢洛生 2 g 和他唑巴坦 1 g）给药头孢洛生(n=317)他唑巴坦(n=244)头孢洛生(n=247)他唑巴坦(n=247)Cmax（μg/mL） 65.7（27） 17.8（9） 105（46） 26.4（13）AUC0-8,ss（μg·h/mL） 186（74） 35.8（57） 392（236） 73.3（76）

分布头孢洛生和他唑巴坦与人血浆蛋白的结合率分别约为 16%-21%和 30%。健康成年男性受试者（n=51）接受本品 1.5g（头孢洛生 1g 和他唑巴坦 0.5g）单次静脉给药后，头孢洛生和他唑巴坦的平均(CV%)稳态分布容积分别为 13.5 L (21%) 和 18.2 L (25%) ，与细胞外液容积相似。在确诊或疑似感染肺炎的成人机械通气患者 （N =22） 中， 经1 小时静脉输注本品 3g（头孢洛生 2g 和他唑巴坦 1g） （或根据肾功能调整）每8 小时一次后，头孢洛生和他唑巴坦的平均肺上皮细胞衬液/游离血浆 AUC 比值分别约为 50%和 62%，与接受本品 1.5g（头孢洛生 1g 和他唑巴坦 0.5g）的健康受试者相似（分别约为 61%和 63%） 。给药间隔结束时，通气患者的最低头孢洛生和他唑巴坦肺上皮细胞衬液浓度分别为 8.2 μg/mL 和 1.0 μg/mL。清除头孢洛生通过肾脏排泄从体内清除， 平均半衰期约为3-4 小时。 他唑巴坦通过肾脏排泄和代谢清除， 血浆平均半衰期约为2-3 小时。 头孢洛生或他唑巴坦的清除半衰期 （t1/2） 与剂量无关。

代谢头孢洛生不发生任何明显程度的代谢，也不是 CYP 酶的底物。他唑巴坦的 β-内酰胺环水解形成无药理学活性的他唑巴坦代谢物 M1。

排泄头孢洛生、他唑巴坦和他唑巴坦代谢物Ml 经肾脏排泄。健康男性成年受试者接受本品1.5g（头孢洛生 1 g 和他唑巴坦 0.5 g）静脉给药后，超过95%的头孢洛生以原型母体药物的形式排泄至尿液中。超过 80%的他唑巴坦以母体化合物的形式排泄，其余部分以他唑巴坦M1 代谢物的形式排泄。本品单次给药后，头孢洛生的肾脏清除率（3.41 - 6.69 L/h）与血浆CL（4.10 - 6.73 L/h） 相似， 并且与未结合部分的肾小球滤过率相似， 表明头孢洛生在肾脏中以肾小球滤过的形式进行消除。 他唑巴坦是OA T1和 OAT3 转运体的底物， 已证明其清除受到丙磺舒（OAT1/3 的抑制剂）的抑制。

特殊人群

无需根据年龄（18 岁及以上） 、性别或人种/种族调整剂量。基于年龄（18 岁及以上） 、性别、体重或人种/种族，头孢洛生和他唑巴坦的药代动力学没有观察到显著差异。

肾功能损害患者与肾功能正常的健康受试者相比，在 CrCL 为 80-51 mL/min 、50-30 mL/min 和 29-15mL/min 的受试者中， 头孢洛生剂量标准化几何平均AUC 分别增加至 1.26 倍、2.5 倍和 5 倍。相应他唑巴坦剂量标准化几何平均 AUC 增加至约 1.3、2 和 4 倍。 为了维持与肾功能正常患者相似的全身暴露量，需要调整剂量（见

）。15在接受 HD 的 ESRD 受试者中，HD 会清除约 2/3 的本品剂量。在接受 HD 的 ESRD 患者中，建议给予单次负荷剂量的本品后在剩余治疗周期内每 8 小时给予一次维持剂量。在HD 日，在 HD 给药完成后尽早给药（见

）。

肾功能亢进患者在 CrCL≥180 mL/min (N=10)的重症患者中，单剂本品 3g（头孢洛生 2g 和他唑巴坦 1g）1 小时静脉输注给药后，头孢洛生和他唑巴坦的终末半衰期平均值分别为 2.6 和 1.5 小时。对于肾功能亢进的 HABP/V ABP患者，不建议调整本品的剂量（见

）。

肝功能损害患者由于本品不经过肝脏代谢，预期本品的全身清除率不会受到肝功能损害的影响。不建议对肝功能损害的受试者进行本品剂量调整。

老年患者在本品的群体药代动力学分析中，未观察到与年龄有关的临床相关暴露量差异。不建议根据年龄调整本品的剂量。 应根据肾功能调整老年患者的本品剂量 （见

）。

儿童患者在 3 项临床研究中评价了头孢洛生和他唑巴坦在儿童患者 （出生至<18 岁） 中的药代动力学： 证实或疑似革兰阴性感染、cIAI 和 cUTI 患者。cUTI 儿童患者的头孢洛生暴露量在数值上高于 cIAI 儿童患者，然而，未观察到他唑巴坦的这种差异（表 11 和表 12）（见

）。在 cIAI（表 11）和 cUTI（表 12）患者中，头孢洛生和他唑巴坦的全身清除率均随年龄增长而增加， 青少年的数值接近成年人群的数值。 而消除半衰期有随年龄增长而降低的趋势。虽然 cIAI 和 cUTI 儿童患者中的头孢洛生暴露量与成人中观察到的暴露量范围重叠， 但总体低于成人的平均暴露量。 除出生至<3 个月的 cUTI 患者 （第5 组）的暴露量更高外， 儿童和成人患者的他唑巴坦暴露量相当。在 cIAI 和 cUTI 儿童患者中进行的群体药代动力学分析和达标模拟表明，对于出生至<18 岁的 eGFR 大于 50mL/min/1.73m2 的儿童患者， 推荐的儿童给药方案与接受本品 1.5g 的成人患者相比，全身暴露量无临床相关差异。尚无足够的信息评估本品在 eGFR<50mL/min/1.73m2 的儿童患者中的暴露量。表 11：儿童 cIAI 患者中本品（头孢洛生和他唑巴坦）的稳态血浆群体药代动力学参数（平均值和 SD）*患者特征第 1 组（12 至<18 岁）第 2 组（6 至<12 岁）第 3 组（2 至<6 岁）N=16 N=30 N=20头孢洛生AUC0-8 (μg·h/mL) 123 (46) 116 (30) 98.8 (26)Ceoi (μg/mL) 51.1 (21) 53.7 (18) 42.4 (13)t1/2 (hr) 2.2 (0.4) 1.8 (0.2) 1.7 (0.3)Vss (L) 23.0 (14.6) 11.5 (5.7) 7.4 (3.2)清除率（L/h） 9.55 (4.70) 5.81 (2.15) 3.58 (1.12)他唑巴坦AUC0-8 (μg·h/mL) 31.7 (16) 30.1 (7) 23.4 (6)16Ceoi (μg/mL) 21.7 (10) 21.4 (6) 16.9 (6)t1/2 (hr) 1.3 (0.2) 1.1 (0.2) 1.0 (0.2)Vss (L) 18.8 (10.7) 10.6 (6.2) 7.1 (4.0)清除率（L/h） 18.87 (7.54) 11.02 (4.06) 7.62 (2.40)AUC0-8，稳态下 0-8 小时给药间隔内的曲线下面积；Ceoi，输注结束时的浓度；CL，消除清除率；SD，标准差；t1/2，终末半衰期；VSS，稳态分布容积。* 本品组第 4 组入组了 1 例患者，但在 PK 样本采集日前停药；本品组第 5 组入组了 1 例患者，其稳态头孢洛生 PK 参数值为：AUC0-8=173 μg·h/mL；Ceoi=43.4 μg/mL；他唑巴坦 PK 参数值为：AUC0-8=69.9 μg·h/mL;Ceoi=30.5 μg/mL。表 12：儿童 cUTI 患者中本品（头孢洛生和他唑巴坦）的稳态血浆群体药代动力学参数（平均值和 SD）患者特征第 1 组（12 至<18岁）第 2 组（6 至<12岁）第 3 组（2 至<6岁）第 4 组（3 个月至<2岁）第 5 组（出生至<3 个月）N=14 N=19 N=20 N=22 N=14头孢洛生AUC0-8（μg·h/mL）177 (65) 145 (54) 133 (49) 129 (57) 144 (39)Ceoi(μg/mL) 68.7 (21) 60.8 (20) 60.3 (24) 50.3 (20) 43.1 (12)t1/2 (hr) 2.3 (0.4) 2.0 (0.6) 1.8 (0.4) 2.0 (0.7) 2.7 (0.6)Vss（L） 15.8 (5.5) 10.7 (5.2) 5.4 (2.1) 3.7 (2.5) 2.5 (1.0)清除率（L/h）6.31 (2.17) 4.84 (2.18) 2.59 (0.69) 1.53 (0.64) 0.75 (0.34)他唑巴坦AUC0-8（μg·h/mL）35.0 (12) 26.7 (10) 26.6 (8) 28.6 (13) 44.6 (15)Ceoi(μg/mL) 22.9 (8) 19.2 (7) 19.9 (7) 18.9 (8) 25.9 (10)t1/2 (hr) 1.3 (0.5) 1.2 (0.4) 1.0 (0.3) 1.1 (0.4) 1.2 (0.7)Vss（L） 16.0 (6.6) 10.6 (8.2) 5.1 (2.7) 3.7 (3.4) 1.5 (0.8)清除率（L/h）15.67 (4.49) 12.83 (5.39) 6.37 (2.02) 3.53 (1.71) 1.32 (0.81)AUC0-8， 稳态下0-8 小时给药间隔内的曲线下面积；Ceoi， 输注结束时的浓度；CL， 消除清除率；SD， 标准差；t1/2，终末半衰期；VSS，稳态分布容积。对于儿童 cIAI 和 cUTI 患者的本品剂量推荐，请参阅表 2（见

）。中国健康受试者的药代动力学一项开放标签、单臂、单中心、固定序列研究（P016）评价了本品单剂量 0.75g、1.5 g和 3 g 静脉给药和多剂量 1.5 g 静脉给药、每次输注 1 小时、每 8 小时给药一次、连续给药7 次后头孢洛生和他唑巴坦在中国健康受试者（n=12）中的药代动力学（PK）。研究结果显示头孢洛生和他唑巴坦的血浆暴露量（AUC0-∞、AUC0- 8h 和 Cmax）在评估的剂量范围内（0.75g、1.5g 和 3g）呈线性。头孢洛生和他唑巴坦的Vd、CL 和 t1/2 与剂量无17关。 单剂量给药后中国健康受试者中的暴露量与本品种族桥接研究 （P018） 中的暴露量大致相当（表 13 和表 14）。表 13：在 P018 和 P016 中，本品单剂量 1.5g 和 3g（头孢洛生 1g 和 2g）/他唑巴坦（0.5g 和 1g）给药后头孢洛生暴露量头孢洛生剂量头孢洛生PK 参数P016 (中国人,n=12)几何平均数, 95% CIP018 (中国人, n=9)几何平均数, 95%CIP018 (日本人,n=10)几何平均数, 95% CIP018 (白种人,n=10)几何平均数, 95%CI1 g AUC0-∞(µ g·h/mL)174 (164, 184) 155 (137, 193) 154 (127, 192) 173 (129, 224)Cmax(µ g/mL)69.4 (65.3, 73.6) 67.0 (61.2, 79.0) 71.1 (60.6, 95.5) 67.7 (56.7, 82.9)2 g AUC0-∞(µ g·h/mL)328 (308, 350) 295 (260, 370) 292 (238, 341) 337 (268, 444)Cmax(µ g/mL)126 (115, 137) 133 (123, 142) 132 (116, 149) 134 (118, 157)

表 14：在 P018 和 P016 中，本品单剂量 1.5g 和 3g（头孢洛生 1 g 和 2g）/他唑巴坦（0.5g 和 1g）下他唑巴坦暴露量他唑巴坦剂量他唑巴坦PK 参数P016 (中国人, n=12)几何平均数, 95% CIP018 (中国人, n=9)几何平均数, 95% CIP018 (日本人, n=10)几何平均数, 95% CIP018 (白人, n=10)几何平均数, 95% CI0.5 g AUC0-∞(µ g·h/mL)23.0 (21.4, 26) 18.9 (14.7, 25.1) 22 (15.0, 31.5) 22.1 (14.6, 30.6)Cmax(µ g/mL)17.4 (16.1, 18.8) 14.7 (11.9, 18.9) 16.9 (12.5, 19.3) 16.1 (11.9, 22.3)1 g AUC0-∞(µ g·h/mL)48.0 (43.5, 52.9) 38.2 (34.7, 51.1) 41.5 (29.4, 45.8) 43.9 (31.6, 58.4)Cmax(µ g/mL)35.7 (32.2, 39.7) 29.4 (25.8, 36.4) 32.7 (24.6, 37.5) 32.2 (25.9, 38.8)

1. 复杂性腹腔感染成人患者一项比较本品1.5 g（头孢洛生 1 g和他唑巴坦 0.5 g）静脉给药、每8小时一次 + 甲硝唑（500 mg，静脉给药，每8小时一次）与美罗培南（1 g，静脉给药，每8小时一次）的国际多中心双盲研究中， 共979例成年cIAI住院患者进行随机分组并接受研究用药， 治疗持续4至14天。 复杂性腹腔感染包括阑尾炎、 胆囊炎、 憩室炎、 胃/十二指肠穿孔、 肠穿孔以及其他引起腹腔内脓肿和腹膜炎的病因。大多数患者（75%）来自东欧；6.3%来自美国。18主要有效性终点是临床应答，定义为研究药物第一次给药后24-32天治愈检测（TOC）访视时腹腔感染的体征和症状完全缓解或显著改善。 主要有效性分析人群是临床可评价 （CE）人群，包括接受足够数量研究药物的所有符合方案患者。关键次要有效性终点是意向治疗（ITT）人群在TOC访视时的临床应答，包括所有随机分组患者，不考虑患者是否接受研究药物。微生物学意向治疗（MITT）人群和微生物学可评价（ME）人群在TOC访视时的临床应答是该研究的其他次要有效性终点。MITT人群包括至少有一种基线腹腔内病原体的患者，无论对研究药物的敏感性如何。ME包括至少有一种基线腹腔内病原体且符合方案的患者，无论对研究药物的敏感性如何。CE人群包括774例患者；中位年龄49岁，58.7%男性。最常见的诊断是阑尾穿孔或阑尾周围脓肿，见于47.7%的患者。35.9%的患者基线有弥漫性腹膜炎。对于CE人群在TOC访视时的临床治愈率， 本品+甲硝唑不劣于美罗培南。 表15按患者人群显示TOC访视时的临床治愈率。 表16按病原菌显示微生物学意向治疗 （MITT） 人群在TOC访视时的临床治愈率。表 15：复杂性腹腔感染 III 期研究中的临床治愈率分析人群 本品 + 甲硝唑*n/N (%)美罗培南†n/N (%)治疗差异%(CI)CE 人群 353/375 (94.1) 375/399 (94.0) 0 (-4.16, 4.3) ‡ITT 人群 399/476 (83.8) 424/494 (85.8) -2.2 (-7.95, 3.44) ‡MITT 人群 323/389 (83) 364/417 (87.3) -4.3 (-9.2, 0.7)#ME 人群 259/275 (94.2) 304/321 (94.7) -0.5 (-4.5, 3.2)#* 本品 1.5 g IV 每 8 小时 + 甲硝唑 500 mg IV 每 8 小时一次† 1 g IV 每 8 小时一次‡ 采用 Newcombe 法和最小风险权重计算 99% CI# 95%置信区间（CI）计算为未分层的 Wilson 评分 CI。

表 16：按病原菌分析复杂性腹腔感染 III 期研究中的临床治愈率（MITT 人群）微生物组病原体 本品 +甲硝唑n/N（%）美罗培南n/N（%）需氧型革兰阴性病原体大肠埃希菌 216/255（84.7） 238/270（88.1）肺炎克雷伯菌 31/41（75.6） 27/35（77.1）铜绿假单胞菌 30/38（79） 30/34（88.2）阴沟肠杆菌 21/26（80.8） 24/25（96）产酸克雷伯菌 14/16（87.5） 24/25（96）奇异变形杆菌 11/12（91.7） 9/10（90）需氧型革兰阳性病原体19咽峡炎链球菌 26/36（72.2） 24/27（88.9）星座链球菌 18/24（75） 20/25（80）唾液链球菌 9/11（81.8） 9/11（81.8）厌氧型革兰阴性病原体脆弱拟杆菌 42/47（89.4） 59/64（92.2）卵形拟杆菌 38/45（84.4） 44/46（95.7）多形拟杆菌 21/25（84） 40/46（87）普通拟杆菌 12/15（80） 24/26（92.3）cIAI III期试验的两个治疗组中， 对于一部分符合预先定义的β-内酰胺敏感性标准的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离株，基因分型检测在53/601(9%)的菌株中确定了某些ESBL组(如TEM、SHV、CTX-M、OXA)。 此子集中的治愈率与总体试验结果相似。 体外药敏试验表明，其中一些分离株对本品敏感(MIC≤2μg/mL)，而另一些则不敏感(MIC >2 μg/mL)。在治疗成功或失败的患者中均可观察到特定基因型的分离株。儿童患者儿童cIAI试验是一项在出生至18岁以下住院患者中进行的随机、 双盲、多中心、 活性对照试验 （NCT03217136） 。 将患者按3:1的比例随机分配至接受静脉 （IV） 输注本品 （见

）＋甲硝唑（10 mg/kg IV，每8小时一次），或美罗培南（20 mg/kg IV，每8小时一次）＋安慰剂。患者接受至少3天的IV研究治疗，然后由研究者决定选择转换为口服降级治疗，以完成共5至14天的抗菌治疗。改良意向治疗（MITT）人群包括91例患者（本品＋甲硝唑组N=70；美罗培南＋安慰剂组N=21），他们被随机分组并接受至少一剂研究治疗。在本品＋甲硝唑组和美罗培南＋安慰剂组中，患者的中位年龄分别为8.2岁和8.5岁。在本品＋甲硝唑组中，各年龄组的入组情况如下：12至<18岁：n=16，6至<12岁：n=30，2至<6岁：n=22，3个月至<2岁：n=1，出生至<3个月：n=1。 接受本品＋甲硝唑治疗的患者以男性 （67%） 和白人 （87%） 居多。 接受美罗培南＋安慰剂治疗的患者以女性 （71%） 和白人（91%） 居多。MITT人群中的大多数患者在基线时被诊断为复杂性阑尾炎（本品＋甲硝唑：91.4%；美罗培南＋安慰剂：100%）。IV研究治疗的中位 （范围） 持续时间在本品＋甲硝唑组 （6.3 [0.3至14.0]天） 和美罗培南＋安慰剂组（6.0 [2.3至8.8]天）患者之间相似。该研究的主要目的是评价本品的安全性和耐受性。 对于治疗组间的疗效评估无正式假设检验。在研究药物末次给药后7至14天进行的TOC访视时，良好临床应答定义为cIAI的体征和症状完全缓解或显著改善， 或恢复至感染前体征和症状， 以至于无需进一步的抗生素治疗（IV或口服）或手术或引流操作来治疗cIAI。TOC访视时MITT和临床可评价（CE）人群的临床应答率总结见表17。CE包括在关注访视时有临床结果的所有依从方案的MITT患者。20表 17：复杂性腹腔感染的儿童研究中的临床应答率分析人群本品＋甲硝唑n/N（%）美罗培南n/N（%）治疗差异%（95% CI）*MITT人群 56/70（80.0） 21/21（100.0） -19.1（-30.2，-2.9）CE人群 52/58（89.7） 19/19（100.0） -10.7（-21.5，6.8）* 使用按年龄组分层的 Miettinen & Nurminen 方法和 Cochran-Mantel-Haenszel 权重。中国III期临床试验一项比较本品1.5 g（头孢洛生 1 g和他唑巴坦 0.5 g）静脉给药、每8小时一次 + 甲硝唑（500 mg，静脉给药，每8小时一次）与美罗培南（1 g，静脉给药，每8小时一次）的III期双盲研究中， 共268例中国成年cIAI住院患者进行随机分组并接受研究用药， 治疗持续4至14天。研究设计的关键方面与上述全球III期临床试验相似。主要有效性终点是临床可评价 （CE） 人群在治愈检测 （TOC） 访视时的临床应答。 其他次要有效性终点包括意向治疗（ITT）人群在TOC访视时的临床应答等。CE人群包括221例患者； 中位年龄为50.0岁，61.1%的患者为男性。 最常见的诊断是阑尾穿孔或阑尾周围脓肿，见于51.6%的患者。31.0%的患者在基线时存在弥漫性腹膜炎。对于中国患者CE人群在TOC访视时的临床治愈率，本品+甲硝唑组不劣于美罗培南组。表18按患者人群显示TOC访视时的临床治愈率。表 18: 中国复杂性腹腔感染 III 期研究中的临床治愈率分析人群 本品＋甲硝唑*n/N (%)美罗培南n/N (%)治疗差异%(95% CI)*CE 人群 100/105 (95.2) 108/116 (93.1) 2.1 (-4.7, 8.8)ITT 人群 114/134 (85.1) 120/134 (89.6) -4.4 (-12.6, 3.7)*使用 Miettinen & Nurminen 方法和 Cochran-Mantel-Haenszel 加权，按感染的解剖部位（肠[小肠或大肠]与其他 cIAI 部位）分层。2. 复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎成人患者在一项比较本品（1.5 g 静脉给药、每 8 小时一次）与左氧氟沙星（750 mg 静脉给药、每日一次） （治疗持续7 天）的多国、 双盲研究中， 共1068 例因复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎） 住院的成年患者进行随机分组并接受研究药物治疗。主要有效性终点定义为治愈检测访视时（TOC）（研究药物末次给药后 7[± 2]天）临床症状完全缓解或显著改善、以及微生物学根除（基线时发现的所有尿路病原体≥105 降低至 <104CFU/mL）。主要有效性分析人群是微生物学改良的意向治疗（mMITT）人群，包括接受研究药物且有至少 1 种基线尿路病原体的所有患者。 关键次要有效性终点是微生物学可评价 （ME） 人群在TOC 访视时的复合微生物学和临床治愈，包括在 TOC 访视时有尿液培养的依从方案的 mMITT 患者。mMITT 人群由 800 例 cUTI 患者组成，其中 656（82%）例患者患有肾盂肾炎。中位年龄为 50.5 岁， 其中74%为女性。62 例（7.8%） 患者在基线时伴随菌血症；608 例（76%）患者在东欧入组，14 例（1.8%）患者在美国入组。21在mMITT和ME人群中， 本品在TOC访视时微生物学和临床治愈的复合终点方面均表现出有效性 （表19）。mMITT人群中， 按照病原体，TOC访视时的复合微生物学和临床治愈率见表20。在mMITT人群中， 基线时合并菌血症的本品治疗患者的复合治愈率为23/29（79.3%）。虽然在主要终点方面， 本品组与左氧氟沙星组相比观察到统计学显著差异， 但这可能归因于212/800例（26.5%） 患者在基线时微生物对左氧氟沙星不敏感。 在基线时感染左氧氟沙星敏感微生物的患者中，缓解率相似（表19）。表 19：复杂性尿路感染 III 期试验中的复合微生物学和临床治愈率分析人群 本品*n/N（%）左氧氟沙星†n/N（%）治疗差异%（95% CI）‡mMITT 306/398（76.9） 275/402（68.4） 8.5（2.3, 14.6）基线病原体对左氧氟沙星耐药 60/100（60） 44/112（39.3）基线病原体对左氧氟沙星无耐药 246/298（82.6） 231/290（79.7）ME 284/341（83.3） 266/353（75.4） 8.0（2.0, 14.0）* 本品 1.5g，静脉给药，每 8 小时一次†750 mg 静脉给药，每日一次‡95%置信区间基于分层 Newcombe 方法。表 20：在按基线病原体定义的亚组中，复杂性尿路感染 III 期试验中的复合微生物学和临床治愈率（mMITT 人群）病原体 本品n/N (%)左氧氟沙星n/N（%）大肠埃希菌 247/305（81） 228/324（70.4）肺炎克雷伯菌 22/33（66.7） 12/25（48）奇异变形杆菌 11/12（91.7） 6/12（50）铜绿假单胞菌 6/8（75） 7/15（46.7）

cUTI III期试验的两个治疗组中，对于一部分符合预先定义β-内酰胺敏感性标准的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离株，基因分型检测在104/687(15%)的菌株中确定了某些ESBL组(如TEM、SHV、CTX-M、OXA)。 此子集中的治愈率与总体试验结果相似。 体外药敏试验显示， 其中一些分离株对本品敏感 （MIC ≤2 μg/mL） ， 而其他一些则不敏感 （MIC>2 μg/mL）。在治疗成功或失败的患者中观察到特定基因型的分离株。儿童患者cUTI儿童试验是一项在出生至18岁以下住院患者中进行的随机、 双盲、 多中心、 活性对照试验（NCT03230838）。将合格患者按3:1的比例随机分配至接受IV 本品或美罗培南。患者接受至少3天的IV研究治疗， 然后由研究者决定选择转换为口服降级治疗， 以完成共7至14天的抗菌治疗。微生物学改良的意向治疗 （mMITT） 人群包括95例患者 （本品组N=71； 美罗培南组N=24），他们被随机分组并接受至少一剂研究治疗， 且具有从基线尿液培养物中分离出的合格尿路病原菌。本品和美罗培南组患者的中位年龄分别为2.7岁和1.6岁。在本品组中，各年龄组的入组22情况如下：12至<18岁：n=10，6至<12岁：n=13，2至<6岁：n=14，3个月至<2岁：n=20，出生至<3个月：n=14。接受本品治疗的患者主要为女性（56%）和白人（99%）。接受美罗培南治疗的患者主要为女性（63%）和白人（100%）。mITT人群中的大多数患者被诊断为肾盂肾炎 （本品：84.5%； 美罗培南：79.2%） 。 最常见的基线合格革兰阴性尿路病原菌为大肠埃希菌 （本品：74.6%；美罗培南：87.5%）、肺炎克雷伯菌 （8.5%；4.2%） 和铜绿假单胞菌（7.0%；8.3%）。该研究的主要目的是评价本品的安全性和耐受性。 对于治疗组间的疗效评估无正式假设检验。在研究药物末次给药后7至14天进行的TOC访视时，良好临床应答定义为cUTI的体征和症状完全缓解或显著改善， 或恢复至感染前体征和症状， 以至于无需进一步的抗生素 （IV或口服） 来治疗cUTI。在TOC时的良好微生物学应答定义为从尿液培养物分离出的基线尿路病原菌根除（基线时发现≥105 CFU/mL的所有尿路病原菌均降至<104 CFU/mL）。mMITT人群在TOC访视时的临床和微生物学应答率总结见表21。表 21：复杂性尿路感染的儿童研究中的临床和微生物学应答率mMITT人群本品n/N（%）美罗培南n/N（%）治疗差异%（95% CI）*临床应答率 63/71（88.7） 23/24（95.8） -7.3（-18.0，10.1）微生物学应答率 60/71（84.5） 21/24（87.5） -3.0（-17.1，17.4）* 使用按年龄组分层的 Miettinen & Nurminen 方法和 Cochran-Mantel-Haenszel 权重。3. 医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎成人患者一项比较本品 3 g（头孢洛生 2 g和他唑巴坦1 g）每8小时一次静脉给药与美罗培南（1g，每8小时一次静脉给药），治疗持续8-14天的多国、双盲研究（NCT02070757）中，共纳入726例HABP/VABP住院成年患者。所有患者必须在随机化时接受插管和机械通气。根据第28天的全因死亡率和临床治愈对有效性进行评估， 临床治愈定义为治疗结束后7-14天进行的治愈检测 （TOC） 访视时肺部感染的症状和症状得到完全缓解或显著改善。 分析人群为意向治疗（ITT）人群，包括所有随机化患者。在诊断为HABP/VABP后和研究药物首次给药前，如需要，患者可在研究药物首次给药前72小时内接受非研究活性抗菌药物治疗，治疗持续最多24小时。对于当前HABP/VABP发作的既往抗菌药物治疗失败的患者， 如果患者接受抗菌治疗期间基线下呼吸道 （LRT） 培养显示革兰阴性病原体生长， 且符合所有其他合格标准， 则可入组研究。 在等待基线LRT培养结果的所有患者中， 需要在基线时使用利奈唑胺或其他获批的覆盖革兰阳性菌的疗法进行经验性治疗。 辅助革兰阴性治疗为可选治疗， 在美罗培南耐药铜绿假单胞菌流行率超过15%的中心允许治疗最长72小时。在ITT人群的726例患者中，中位年龄为62岁，44%的人群为65岁及以上，22%的人群为75岁及以上。 大多数患者为白种人 （83%） ， 男性 （71%） ， 大多数患者来自东欧 （64%）。23APACHE II评分的中位值为17，33%的患者的APACHE II基线评分≥20。所有患者均接受机械通气，519（71%） 例患者患有VABP。 随机分组时，92%的患者来自ICU，77%的患者住院5天或更长时间，49%的患者接受通气持续5天或更长时间。258/726例（36%） 患者的基线CrCL低于80 mL/min； 其中99例（14%） 患者的CrCL低于50 mL/min。 终末期肾脏疾病患者 （CrCL小于15 mL/min）从试验中排除。约13%的HABP/VABP患者当前抗菌药物治疗失败，15%的患者在基线时患有菌血症。主要合并症包括糖尿病、充血性心脏衰竭和慢性阻塞性肺疾病，发生率分别为22%、16%和12%。 在两个治疗组中， 大多数患者 （63.1%） 按照方案规定接受了8-14天的研究治疗。按总体和通气HABP和VABP列出的第28天全因死亡率和TOC访视时的临床治愈的结果见表22。表 22：一项医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/V ABP）III 期研究中第 28 天全因死亡率和 TOC 访视时的临床治愈率（ITT 人群）终点 本品n/N (%)美罗培南n/N（%）治疗差异%（95% CI）*第28天的全因死亡率 87/362（24.0） 92/364（25.3） 1.1（-5.13, 7.39）V ABP 63/263（24.0） 52/256（20.3） -3.6（-10.74, 3.52）通气性HABP 24/99（24.2） 40/108（37.0） 12.8（0.18, 24.75）TOC访视时的临床治愈率 197/362（54.4） 194/364（53.3） 1.1（-6.17, 8.29）V ABP 147/263（55.9） 146/256（57.0） -1.1（-9.59, 7.35）通气性HABP 50/99（50.5） 48/108（44.4） 6.1（-7.44, 19.27）*总体治疗差异的 CI 基于具有最小风险权重的分层 Newcombe 方法。每种主要诊断的治疗差异 CI 均基于未分层的 Newcombe 方法。

药理作用本品为头孢洛生和他唑巴坦钠组成的复方制剂。作用机制头孢洛生属于头孢菌素类抗菌药物。 头孢洛生与重要的青霉素结合蛋白 （PBP） 结合，抑制细菌细胞壁合成并导致细胞死亡，从而发挥杀菌作用。头孢洛生是铜绿假单胞菌 PBP（如 PBP1b、PBP1c 和 PBP3）和大肠埃希菌 PBP（如 PBP3）的抑制剂。他唑巴坦钠是一些 β -内酰胺酶（如某些青霉素酶和头孢菌素酶）的不可逆抑制剂，可与某些染色体和质粒介导的细菌 β -内酰胺酶共价结合。由于他唑巴坦钠与青霉素结合蛋白的亲和力低，其对细菌几乎没有具有临床相关性的体外活性。耐药性β -内酰胺耐药机制可能包括产生 β -内酰胺酶、通过基因获取或靶点改变修饰 PBP、外排泵上调和外膜孔蛋白丢失。临床分离株可能产生多种 β -内酰胺酶，表达不同水平的 β -内酰胺酶，或产生氨基酸序列变异，以及其他尚未鉴定的耐药机制。在选择或调整抗菌疗法时应考虑培养和药敏信息以及当地的流行病学。在存在一些超广谱 β -内酰胺酶（ESBL）和以下酶组的其他 β -内酰胺酶时，本品对肠杆菌科具有体外活性：TEM、SHV、CTX-M 和 OXA。本品对产生丝氨酸碳青霉烯酶[肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）]和金属 β -内酰胺酶的细菌无活性。25在本品临床试验中，本品最低抑菌浓度≤2μg/mL 的一些肠杆菌科分离株可产生 β -内酰胺酶。这些分离株产生以下酶组的一种或多种 β -内酰胺酶：CTX-M、OXA、TEM 或 SHV。其中一些 β-内酰胺酶也可由最低抑菌浓度>2 μg/mL 的肠杆菌科分离株产生。本品对所检测的具有染色体 AmpC、 外膜孔蛋白 （OprD） 缺失或外排泵上调 （MexXY，MexAB）的铜绿假单胞菌分离株具有体外活性。对其他头孢菌素类耐药的分离株可能对本品敏感，但可能发生交叉耐药。与其他抗菌药物的相互作用体外协同研究表明， 本品与其他抗菌药物 （例如美罗培南、阿米卡星、 氨曲南、左氧氟沙星、替加环素、利福平、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素和甲硝唑）之间没有拮抗作用。抗菌活性在体外和临床感染（见

）中，均已显示本品对下列细菌具有活性。复杂性腹腔感染

阴沟肠杆菌大肠埃希菌产酸克雷伯菌肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌铜绿假单胞菌

咽峡炎链球菌星座链球菌唾液链球菌

脆弱拟杆菌复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

大肠埃希菌肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌26铜绿假单胞菌医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/V ABP）

阴沟肠杆菌大肠埃希菌流感嗜血杆菌产酸克雷伯菌肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌铜绿假单胞菌粘质沙雷菌以下体外数据可用， 但其临床意义不明。 至少90%的以下细菌的体外最低抑菌浓度 （MIC）小于或等于头孢洛生和他唑巴坦对类似菌属或微生物群的敏感折点。 但是， 目前尚无充分且良好对照的临床试验证实本品对这些细菌所致临床感染的有效性。

克氏柠檬酸杆菌产气克雷伯菌摩氏摩根菌普通变形杆菌雷氏普罗威登斯菌司徒普罗威登斯菌液化沙雷菌

无乳链球菌中间链球菌根据 CLSI 折点药敏试验27表 24A 头孢洛生/他唑巴坦敏感性判断标准病原菌 最低抑菌浓度(µ g/mL) 纸片扩散法抑菌圈直径(mm)S I R S I R肠杆菌目细菌 ≤2/4 4/4 ≥8/4 ≥22 19-21 ≤18铜绿假单胞菌 ≤4/4 8/4 ≥16/4 ≥21 17-20 ≤16流感嗜血杆菌（HABP/V ABP）† ≤0.5/4 --- --- --- --- ---草绿色链球菌组（cIAI 和cUTI，包括肾盂肾炎）*≤8/4 16/4 ≥32/4 --- --- ---脆弱拟杆菌（cIAI 和 cUTI，包括肾盂肾炎）*+ ≤8/4 16/4 ≥32/4 --- --- ---S=敏感；I=中介；R=耐药*根据“1.5 g静脉给药、每8小时一次”†根据“3 g静脉给药、每8小时一次”+ FDA折点质量控制标准化药敏试验程序要求使用实验室质控措施监管并确保分析中使用的用品和试剂以及进行试验的各个技术的准确性和精确性。标准头孢洛生和他唑巴坦粉末测得的 MIC 值在下表显示范围内。对于使用 30 μg 头孢洛生/10 μg 他唑巴坦纸片的扩散技术，应达到如下标准。表 24B 药敏试验可接受的质量控制范围质量控制微生物 最低抑制浓度（µ g/mL）（头孢洛生/他唑巴坦）纸片扩散区直径（mm）大肠埃希菌ATCC 259220.12/4-0.5/4 24-32大肠埃希菌*ATCC 352180.06/4-0.25/4 25-31铜绿假单胞菌ATCC 278530.25/4-1/4 25-31流感嗜血杆菌 †ATCC 492470.5/4-2/4 23-29肺炎克雷伯菌*ATCC 7006030.5/4-2/4 17-25肺炎链球菌ATCC 496190.25/4-1/4 21-29ATCC=美国模标准品保藏所*大肠埃希菌ATCC 35218和肺炎克雷伯菌ATCC 700603储用培养物保存在-60℃或更低，每周制备工作储用培养物。† 在培养基中重复转移后， 这种菌株可能丢失质粒， 变得对β-内酰胺类抗菌药物敏感。 为使这种可能性最小28化，至少每个月一次，或菌株开始显示对氨苄西林、哌拉西林或替卡西林的扩散区直径增加时除去新的培养物。毒理研究遗传毒性本品小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和大鼠骨髓微核试验结果为阴性，体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验显示结构畸变呈阳性。头孢洛生的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验、体外小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠卵巢细胞的体外HPRT 试验、体内小鼠微核试验和体内程序外DNA 合成（UDS）试验结果为阴性。他唑巴坦的 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变试验、体外哺乳动物位点突变 （中国仓鼠卵巢细胞HPRT） 试验、 体内小鼠骨髓微核试验和体内UDS 试验结果为阴性。生殖毒性头孢洛生雄性大鼠在交配前和交配期间连续 28 天， 雌性大鼠在交配前、 交配期间至妊娠第7 天连续 14 天， 静脉给予头孢洛生100、300 和 1000mg/kg/天。 在剂量达1000mg/kg/天[以 AUC计， 约为人最大推荐剂量 （MRHD）2g，每 8 小时一次的 1.4 倍]时， 对雄性或雌性大鼠的生育力未见不良影响。小鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）静脉给予头孢洛生 300、1000 和 2000mg/kg/天，大鼠于器官发生期（妊娠第6-17 天） 静脉给予头孢洛生100、300 和 1000mg/kg/天。 在小鼠中，达最高剂量 2000mg/kg/天（以血浆 AUC 计，约为 MRHD 的 3.5 倍）时，未见母体毒性或胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，未见胚胎-胎仔毒性，但 1000mg/kg/天剂量下可见母体体重增长减少。 在300mg/kg/天剂量下未见不良母体影响， 在1000mg/kg/天剂量下未见不良胚胎-胎仔影响（以血浆 AUC 计，分别约相当于 MRHD 的 0.7 倍和 2 倍） 。在围产期毒性研究中，大鼠于妊娠期和哺乳期（妊娠第6 天至哺乳期第 20 天）静脉给予头孢洛生，当母体剂量大于或等于 300mg/kg/天时，在出生后 60 天幼仔中观察到听觉惊跳反应减少。在 100mg/kg/天（以血浆 AUC 计，低于 MRHD）剂量下，未见不良影响。他唑巴坦雄性大鼠从交配前 70 天开始直至交配期，雌性大鼠从交配前 14 天、交配期间直至妊娠第 21 天，每日两次腹腔注射他唑巴坦 40、160 和 640mg/kg/天。在小于或等于 640mg/kg/天[以体表面积计， 约为MRHD（1 g，每 8 小时一次） 的2 倍]剂量下， 雄性和雌性生育力参数未受到影响。大鼠于器官发生期（妊娠第 7-17 天）静脉给予他唑巴坦。高剂量3000mg/kg/天产生了母体毒性 （摄食量和体重增长减少） ， 但未见胎仔毒性。 在500mg/kg/天剂量下未见母体不良反应，在 3000mg/kg/天剂量下未见胎仔不良反应（以体表面积计，分别约相当于MRHD 的292 倍和 10 倍） 。在大鼠中，他唑巴坦可穿过胎盘。胎仔中的浓度小于或等于母体血浆浓度的10%。在围产期毒性研究中，大鼠于妊娠结束时和哺乳期间（妊娠第 17 天至哺乳第 21 天）腹腔注射他唑巴坦 40、320 和 1280mg/kg/天，高剂量 1280mg/kg/天下可见妊娠结束时母体摄食量和体重增长减少以及死产显著增加。未见对 F1 代幼仔的身体发育、神经功能或生育力和生殖能力的影响，但 320 和 1280mg/kg/天剂量下的 F1 代幼仔出生后 21 天体重显著下降。 所有剂量下的F2 代胎仔均正常。 剂量高达320mg/kg/天时未见对母体生殖的不良影响，剂量为 40mg/kg/天时 F1 代体重未下降（以体表面积计，分别约相当于 MRHD 的 1.0 和 0.1倍） 。致癌性尚未在动物中进行本品、头孢洛生或他唑巴坦的长期致癌性研究。

避光，密闭，2～8℃保存。本品使用前，请在原包装盒中保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

中硼硅玻璃模制注射剂瓶、注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞。10瓶/盒。

36 个月

JX20250008

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