注射用奈达铂

本品主要成份为奈达铂。化学名称：顺式-二氨基乙醇酸合铂

分子式：C2H8N2O3Pt分子量：303.18辅料：右旋糖酐 70

（1）10 mg；（2）20 mg；（3）50 mg

主要用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、精巢（睾丸）肿瘤、卵巢癌、宫颈癌。

成人常用剂量为每次给药 80-100 mg/m2（体表面积），每疗程给药一次，间隔至少 4 周方可进行下一疗程。可根据患者年龄、疾病状况及症状适宜增减剂量。临用前，用 300 mL 以上生理盐水或 5% 木糖醇注射液溶解，静脉滴注，滴注时间不应少于 60 分钟。本品滴注给药完成后应继续点滴输液 1000 mL 以上。

儿童使用本品的安全性尚未确立。

日本上市批准时安全性分析的 597 例患者中，共有 569 例（95.3%）出现不良反应（包括临床检查值异常）。复审时安全性分析的 3091 例患者中，共有 2339 例（75.67%）出现不良反应（包括临床检查值异常）。主要不良反应为恶心 224 例（7.25%）、呕吐 138 例（4.46%）、食欲不振 105 例（3.40%）等消化系统症状，脱发 73 例（2.36%）。其中严重病例有恶心 8 例（0.26%）、呕吐 7 例（0.23%）和脱发 12 例（0.39%）等。反映骨髓抑制状况的临床检查值指标主要有白细胞减少 1521 例（49.21%）、血红蛋白减少 729 例（23.58%）、血小板减少 1329 例（43.00%）等。其中严重病例有白细胞减少 379 例（12.26%）、血小板减少 340 例（11.00%），这些严重不良反应是本品的剂量限制因素。肾功能异常有 BUN 升高 201 例（6.50%）、血清肌酐升高 95 例（3.07%）等，严重症例有 BUN 升高 18 例（0.58%）等。此外肝功能异常有 AST（GOT）升高 221 例（7.15%）和 ALT（GPT）升高 259 例（8.38%）等。1. 严重不良反应（1）过敏性休克症状（1-<5%）：出现过敏性休克症状（潮红、呼吸困难、畏寒、血压下降等），应细心观察，发现异常应立即停药并做适当处理。（2）骨髓抑制：表现为全血细胞减少（1-<5%）、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、出血倾向（0.1-<1%），应严密监测外周血象，发现异常，应延长给药间隔、减量或停药并进行适当的处理。（3）肾功能衰竭（0.1-<1%）：可能发生严重的肾毒性，如肾功能衰竭，应密切观察，发现异常时应慎重考虑是否继续用药。（4）Adams-Stokes 综合征：现已报告有 Adams-Stokes 综合征引起死亡的病例。（参见“重要注意事项”）（5）听觉障碍及听力低下（1-<5%），耳鸣（0.1-<1%）：因可出现听觉障碍、高音域听力低下、耳鸣等，因此应进行适宜的听力检查等以严密观察患者的状况，发现异常时应停药并做适当的处理。给药前用过其他铂类制剂的、给药前就有听力低下、肾功能低下的患者应特别注意。（6）间质性肺炎（低于 0.1%）：对于伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线异常的间质性肺炎患者，应细心观察，发现异常时应终止给药，并给予肾上腺皮质激素等药物进行适当的处理。（7）抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）（发生频率不明）：表现为低钠血症，低渗透压血症、尿中钠离子排泄增加，伴有高渗尿、意识障碍等，发现这些症状应终止给药、并采取限制水分摄取等适当的方法处理。2. 其他不良反应表 1. 其他不良反应

1. 严重骨髓抑制的患者[骨髓抑制会加重]。2. 严重肾功能不全者[肾损伤会加重]。3. 对本品以及其他含铂药物有严重过敏史的患者4. 孕妇或可能妊娠的患者[参见“孕妇及哺乳期妇女用药”项]。

1. 谨慎用药（以下患者慎用）（1）骨髓抑制患者[骨髓抑制可能会加重[（参见“警告”项）]。（2）肾损伤患者[肾损伤可能会加重[（参见“警告”项）]。（3）肝损伤患者[肝损伤可能会加重]。（4）听觉障碍患者[听觉障碍可能会加重]。（5）合并有感染的患者[本品的骨髓抑制作用可能会使感染加重]。（6）水痘患者[可出现致命的系统损伤]。（7）老年人[骨髓抑制可能会加重（参见“老年人用药”项）。（8）运动员慎用。2. 重要注意事项（1）因可出现骨髓抑制、肾功能异常等严重不良反应，应经常进行临床检查（血液学检查、肝功能检查、肾功能检查等），密切地观察患者的状况。发现异常情况时应采取减量、停药等处理措施。此外，在既往治疗（尤其是接受顺铂治疗）时出现骨髓功能、肾功能低下的患者中，因可预见较强的骨髓抑制和肾功能下降，这些患者初次给药剂量应适量减少，并注意监测患者的血液学参数和肾功能指标的变化。长期用药时可出现较强的不良反应，并且可能会持续较长时间，因此应谨慎用药。（2）应注意出现感染症状、出血倾向或加重。（3）尿量减少时，肾损伤作用增强（尿量减少时，尿液中的药物浓度升高，并且与药物接触时间延长，因此对肾小管部位的毒性增强）。因此，本品给药时应注意确保排尿量，必要时可给予适当的输液和 D-甘露醇、呋噻米等利尿剂。另外，使用呋噻米强制利尿时，因同类药物中已报告有肾损伤、听觉障碍等增强，因此应通过输液等方式充分补水。此外，对于饮水困难的患者以及出现恶心呕吐、食欲不振、腹泻等情况的患者，应特别注意。（4）因可出现恶心呕吐、食欲不振等消化系统症状，因此应仔细观察患者的状况，并进行适当的处理。（5）如果必须对小儿以及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。（6）本品的临床试验（总病例 632 例）中，报告有突然死亡病例（2 例）及引起阿-斯综合症（Adams-Stokes）发作而死亡的病例（1 例）。突然死亡的病例中，有 1 例存在基础疾病高血压引起的心功能不全，另 1 例存在既往心肌梗塞相关的冠状动脉梗塞以及脑转移病灶相关的出血。此外，Adams-Stokes 发作死亡病例给药前的心电图中观察到 ST 段降低，推测为本品给药引起食欲不振、贫血是这次发作的诱因，在解剖检查中并未观察到特别现象，与本品之间的相关性不明确。3. 使用注意事项（1）溶解后应尽快使用。（2）由于本品是络合物，不可与其他抗恶性肿瘤药物混合滴注。（3）本品静脉滴注时，如果使用氨基酸输液、pH5 以下的酸性输液（如电解质补液，高卡路里输液用基础液，5% 果糖注射液等）则会引起分解，因此应避免使用这些输液。（4）本品与铝可发生反应形成沉淀，使活性降低，因此本品使用时不可接触含铝的医疗器皿。（5）本品遇光和热可发生分解，因此应避免阳光直射和高温。（6）静脉给药时，药液渗漏到血管外时在注射部位会引起硬结和坏死，因此应谨慎给药以免药液渗漏到血管外。

作用机制奈达铂进入细胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成，断裂的甘醇酸脂配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质并与 DNA 结合。奈达铂以与顺铂相同的方式与 DNA 结合，并抑制 DNA 复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实本品在与 DNA 反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。抗肿瘤作用1. 在体外试验中，对小鼠 Lewis 肺癌细胞、人 Lu-99 肺癌细胞、人肺鳞癌细胞 RERF-LC-AI 增殖的半数抑制浓度（IC50）均在 1 μg/mL 以下，对人肺腺癌细胞 A549 的 IC50为 1.6 μg/mL，对正常人肺和羊膜细胞的 IC50值为 6.5-12.5 μg/mL。2. 在体内实验中以 LD50一半的剂量（29.6 mg/kg）单次静脉注射给药时，对人肺癌（4/6 株）、头颈部癌（0/3 株）、食管癌（1/1 株）、宫颈癌（1/2 株）裸小鼠（BALB/c-nu/nu）皮下移植瘤的生长有明显抑制作用。

肿瘤患者静脉滴注奈达铂 80 mg/m2或 100 mg/m2后，用原子吸收光谱分析法直接测定总铂的方法研究本品的体内动态，结果显示，奈达铂单次静脉滴注后，血浆中铂浓度呈双相性减少，t1/2α约为 0.1-1 小时，t1/2β约为 2-13 小时，AUC 随给药量增大而增大。本品在血浆内主要以游离形式存在，动物试验可见本品在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓度。本品的排泄以尿排泄为主，24 小时尿中铂的回收率在 40-69% 之间。

遗传毒性：奈达铂 Ames 试验阳性，体外（人淋巴细胞）及体内（小鼠骨髓细胞）染色体畸变试验结果均为阳性。生殖毒性：家兔器官发生期静脉注射本品剂量为 500 μg/kg 时有致畸性，对胎仔的无影响剂量为 250 μg/kg。大鼠给药剂量达 540 μg/kg 时，可引起胎鼠骨化延迟，但对其外形、骨骼系统、发育等功能无明显影响。其他：大鼠每周 2 次给予本品（连续 1 个月）、每天一次（连续 1 个月）、每周一次（连续 6 个月）及犬每周一次（连续 6 周）静脉注射给药的毒理研究结果显示，其毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺。

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