注射用尖吻蝮蛇血凝酶

本品主要成份为从尖吻蝮蛇蛇毒中分离提纯的血凝酶。分子量：29300-29500 Dalton本品辅料为右旋糖酐 20。

1单位/瓶；4 瓶/盒。

用于外科手术浅表创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。

本品为单次静脉注射给药。每次 2 单位（2 瓶），每瓶用 1 mL 注射用水溶解，缓慢静脉注射，注射时间不少于 1 分钟。用于手术预防性止血，术前 15-20 分钟给药。

的安全有效性尚未确立。

本品 I-IV 期临床研究共入组患者 3054 例，研究中未发现本品对患者生命体征、血常规、尿常规、全血黏度、血生化、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质的影响，未发现对患者心电图的改变。在研究条件下，未发现本品不良反应的发生。上市后不良反应监测收集到以下不良事件，其发生率小于十万分之一（非常罕见），包括：皮肤及皮肤附件疾病：瘙痒、皮疹；血管，出血及凝血疾病：潮红；呼吸系统疾病：呼吸困难；全身整体疾病：胸闷、发热、寒战；免疫疾病：过敏反应、过敏性休克；胃肠疾病：恶心、呕吐；心血管疾病：心悸；神经系统疾病：头晕、头痛。过敏反应症状轻微，及时停药，症状可逐渐缓解。如出现严重过敏反应或过敏性休克：立即停药并给与肾上腺素、吸氧、抗组胺药、糖皮质激素等抗过敏治疗。

对本品任何成份过敏者禁用。有血栓病史者禁用。

本品推荐静脉滴注给药，静脉滴注时不宜与其他药物混合。弥漫性血管内凝血（DIC）及血液病所致的出血，不宜使用本品。缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血小板和缺乏的凝血因子或输注新鲜血液的基础上应用本品。本品溶解后应当日用完。动脉、大静脉受损的出血，必须及时外科手术处理。使用期间应注意观察患者的出、凝血时间。本品为蛋白类物质，不能排除重复给药诱导产生抗体的可能性。上市后的 IV 期临床试验中，部分患者有重复用药的经验，参见

。

尖吻蝮蛇血凝酶为止血药，通过水解纤维蛋白原使其变为纤维蛋白而增强机体凝血功能。动物实验结果显示，尖吻蝮蛇血凝酶能显著缩短小鼠剪尾出血时间和兔全血凝固时间。

在 30 名中国健康成年志愿者的药代动力学研究表明，分别静脉给予本品 4 单位、5 单位、6 单位后，在体内代谢符合二室模型。表观分布容积（Vd）约为 8.1-10.4L，分布较为局限。本品在血液中有较高浓度，3 个剂量组给药后血清零时浓度（C0）分别为 1.09±0.14 μg·L-1、1.46±0.02 μg·L-1、1.76±0.01 μg·L-1，AUC0-8 h分别为 2.21±0.15 μg·L-1·h、2.59±0.16 μg·L-1·h、3.15±0.26 μg·L-1·h，C0、AUC0-1随剂量加大而增加。本品体内消除较快，血清清除率为 4.53-5.06L·h-1。消除半衰期约为 2.5 小时左右，不随给药剂量变化而变化。提示本品体内过程呈一级线性动力学特征而无饱和性。

上市前进行了两个随机、双盲、对照、多中心的临床试验，一个为安慰剂对照试验，一个为阳性药对照试验。观察创面均为腹部外科手术腹壁切口渗血，主要疗效观察指标为出血量、止血时间和单位面积出血量。在以安慰剂对照的临床试验中，180 例患者按 1：1：1 比例随机等量分至安慰剂、2 单位和 3 单位三组，在术前 15-20 分钟单次静脉注射给药，结果提示本品两个剂量在出血量、止血时间和单位面积出血量指标均优于安慰剂组，但两剂量组间没有量效关系。在以阳性药为对照的试验中，试验组 324 例，对照组 108 例，试验组单次给药剂量为 2 单位，均为术前 15-20 分钟单次静脉注射给药。以上试验中均未观察到不良反应。上市后进行了 2412 例的 IV 期临床试验，包括妇产科、神经外科和脊柱外科 3 个随机安慰剂对照试验、1 个外科开放单臂试验其中。妇产科试验由 4 个中心完成。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择宫颈锥切患者和阴道分娩患者。宫颈锥切创面的出血时间和出血量、产后 2 小时内出血量为疗效指标。共入组 269 例，其中试验组 134 例（宫颈锥切 68 例；阴道分娩 66 例），安慰剂组 135 例（宫颈锥切 69 例；阴道分娩 66 例）。137 例宫颈锥切患者评价了疗效，试验组和安慰剂组的锥切创面中位出血时间分别为 41.5 秒、120.0 秒，两组差异有统计学意义（P<0.0001）；中位出血量分别为 14.00 g 和 27.00 g，两组差异有统计学意义（P<0.0001）。132 例阴道分娩患者评价了 2 小时内出血量，试验组和安慰剂组的产后 2 小时中位出血量分别为 40.95 g、86.00 g，两组差异有统计学意义（P<0.0001）。试验未观察到不良反应，试验组与安慰剂组的各项安全性指标治疗前后均未发生异常变化。神经外科试验由 2 个中心完成。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择颅内占位性病变切除术患者手术切口止血时间（切皮至切开颅骨）为主要疗效指标，手术切口单位面积出血量（切皮至切开颅骨）、术中单位肿物体积出血量、术后单位面积渗血量（缝皮结束至缝皮后 6 小时）、手术切口单位面积手术时间（切皮至切开颅骨）、术中单位肿物体积手术时间为次要疗效指标。共入组 126 例，其中试验组 84 例，安慰剂组 42 例。全部患者术前和术后各给药 2 单位，其中 14 例（试验组 10 例，安慰剂组 4 例）手术时间超过 6 小时的患者在手术开始后第 3.5 小时追加给药 1 单位。全部 126 例患者评价了切开颅骨前止血时间和切开颅骨前单位面积出血量，试验组和安慰剂组切开颅骨前中位止血时间分别为 38.5 秒、90.0 秒，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）；试验组和安慰剂组切开颅骨前中位单位面积出血量分别为 0.07 g/cm2、0.12 g/cm2，两组差异具有统计学意义 P<0.005）。123 例患者评价了术后 6 小时单位面积渗血量，试验组和安慰剂组术后 6 小时中位单位面积渗血量分别为 0.29 g/cm2、0.58 g/cm2，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）。单位肿物体积出血量、切口单位面积手术时间、单位肿物体积手术时间，两组比较差异无统计学意义。试验未观察到不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。脊柱外科试验由 2 个中心完成。采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择后路椎管减压植骨融合内固定术和后路椎管狭窄开窗减压术患者，手术切口止血时间（切皮至切开椎板前）为主要疗效指标，手术切口单位面积出血量（切皮至切开椎板前）、术中单位椎板体积出血量、术后单位面积渗血量（缝皮结束至缝皮后 6 小时）、手术切口单位面积手术时间（切皮至切开椎板前）、术中单位椎板体积手术时间为次要疗效指标共入组 126 例，其中试验组 84 例，安慰剂组 42 例。全部患者术前和术后各给药 2 单位，其中 10 例（试验组 5 例，安慰剂组 5 例）手术时间超过 6 小时的患者在手术开始后第 3.5 小时追加给药 1 单位。124 例患者评价了切开椎板前止血时间和切开椎板前单位面积出血量，试验组和安慰剂组切开椎板前中位止血时间分别为 50.0 秒、91.0 秒，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）；试验组和安慰组切开椎板前中位单位面积出血量分别为 0.22 g/cm2、0.32 g/cm2两组差异具有统计学意义（P<0.05）。122 例患者评价了术后 6 小时单位面积渗血量，试验组和安慰剂组术后 6 小时中位单位面积渗血量分别为 0.92 g/cm2、1.70 g/cm2，两组差异具有统计学意义（P<0.005）。术中单位椎板面积出血量、手术切口单位面积手术时间、单位椎板面积手术时间，两组比较差异无统计学意义。该试验未观察到不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。开放单臂外科试验由 60 个中心完成。试验采用开放、多中心的研究方法，选择 14 个科室，包括 40 余种手术患者。入选凝血功能正常或 PT、APTT、TT ≤ 1.5 倍正常值高限，肝功能大致正常（ALT、TBIL ≤ 1.5 倍正常值高限）患者。手术切口创面的止血时间和出血量、手术中出血量、手术中输血量、手术后出血量（24 小时引流量）为疗效指标。每次 2 单位，根据需要术前、术中、术后给药。试验共入组 1891 例，年龄从 12 岁至 88 岁。手术患者 1863 例，非手术患者 28 例。静脉给药 1820 例（96.25%），局部给药 33 例（1.75%），静脉同时局部给药 38 例（2.01%）。全部患者平均每例用药量 5.70 单位，其中手术患者平均每例用药量 5.69 单位，非手术患者平均每例用药量 6.54 单位。手术过程给药 1 次 1364 例（73.22%），给药 2 次 423 例（22.71%），给药 3 次 76 例（4.08%）。1891 例患者平均用药 2.52 天，其中给药 1 天的患者 739 例（39.08%），给药 2 天的患者 172 例（9.10%），给药 3 天的患者 420 例（22.21%），给药 4 天的患者 459 例（24.27%），给药 5 天的患者 62 例（3.28%），给药 6 天的患者 24 例（1.27%），给药 7 到 12 天的患者 15 例（0.79%）。该试验未发生与研究药物相关的不良事件。实验室检查研究药物对患者的血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心电图没有明显影响。1521 例手术切口创面的中位出血量 8.50 g。1429 例手术切口创面的中位止血时间 13.00 秒。1787 例术中中位出血量 100.00 mL。266 例患者术中输血（全血或成分血），中位输血量为 600.00 mL。1863 例手术患者中，1855 例（99.57%）未发生术后皮下血肿，1853 例（99.46%）未因出血接受二次手术。891 例的 24 小时中位引流量为 140.00 mL，引流液中的中位血红蛋白为 5.00 g/L。

遗传毒性： Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、CHL 细胞染色体畸变结果均为阴性。

北京康辰药业股份有限公司

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