注射用尤瑞克林

化学名称：本品主要成份为人尿激肽原酶，系从新鲜人尿中提取精制的一种由 238 个氨基酸组成的糖蛋白。

分子量：43000±4000 道尔顿辅料：甘露醇，右旋糖酐 40，枸橼酸钠，pH 调节剂：磷酸。

0.15PNA 单位。

轻-中度急性血栓性脑梗死。

应在起病 48 小时内开始用药。每次 0.15PNA 单位，溶于 100 mL 氯化钠注射液中，静脉滴注时间不少于 50 分钟，可根据患者情况增加溶媒和（或）减慢滴速，每日 1 次，3 周为一疗程。

未进行该项实验且无可靠参考文献。

共有 645 例患者进入尤瑞克林治疗急性脑梗死的 II、III 期临床试验，其中试验组 （尤瑞克林组） 462 例。试验组出现 4 例严重不良事件，其中 2 例死亡 （1 例为 75 岁右侧小脑半球梗死伴基底节部腔隙性梗死，判定死亡原因为小脑梗死并发脑疝；1 例为 70 岁右侧额顶颞部梗死，判定死亡原因为心源性猝死）。判断与研究药物无关。另 2 例在第一次注射试验药时 （均是用药开始 10 分钟内），引起血压突然下降伴意识障碍，立即停药并给予升压药后，血压很快恢复，无不良后果，判定与用药有关。III 期临床试验中共发生重要不良事件 9 例，其中 4 例出现梗死灶内发生出血，难以确定是否与药物有关；2 例并发心绞痛，1 例并发上消化道出血；2 例出现症状较重的不良反应：恶心、呕吐、胸闷、心慌等。对照组：在 IIa 期临床试验中死亡 1 例，在 III 期临床试验中未发生严重不良事件。对资料进行分析，试验中与药物有关或可能有关的不良反应主要为呕吐、颜面潮红和脸部发热感、头疼、腹泻、结膜充血、心慌胸闷、注射部位红痒等症状 （见表 1），一般都较轻，不需要特殊处理。有个别病例可能对尤瑞克林反应特别敏感，发生血压急剧下降 （参见注意事项）。表 1. 治疗急性脑梗死安慰剂对照临床研究期间发生的不良反应不良反应发生率尤瑞克林组（N = 462）对照组（N = 183）心血管系统皮肤潮红1.52%0.55%血压下降1.08%-结膜充血0.87%-胸闷0.65%0.55%伴发心绞痛0.22%-心悸（包括心慌）0.22%0.55%神经系统头痛1.08%2.19%出汗0.65%0.55%头晕0.22%-乏力0.22%-消化道恶心、呕吐1.30%-腹泻0.87%-上消化道出血0.22%-全身发热0.22%0.55%注射局部注射部位红、痒、痛0.65%其他剧烈咳嗽0.22%-皮疹0.22%-全屏查看表格其中，伴发心绞痛、心悸、头晕、乏力、发热、剧烈咳嗽属个别情况，是否与本品有关尚待进一步研究。

脑出血及其他出血性疾病的急性期。

本品为蛋白制剂，可能出现过敏反应。有药物过敏史或者过敏体质者慎用。有个别病例可能对尤瑞克林反应特别敏感，发生血压急剧下降。故在应用本品时需密切观察血压，在开始滴注时速度不宜过快，特别在前 15 分钟内应缓慢滴注，并密切观察患者的血压及生命体征。如果在使用过程中出现血压明显下降，应立即停止输注本品，并作升压处理。本品与血管紧张素转化酶抑制剂类 （如卡托普利，赖诺普利等） 药物存在协同降压作用，应禁止联合使用。使用时需注意，本品溶解后应立即使用。尚无尤瑞克林与溶栓药物联合用药的研究资料。

尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能将激肽原转化为激肽 （kinin） 和血管舒张素 （kallidin），体外研究显示，尤瑞克林对离体动脉具有舒张作用，并可抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力和氧解离能力。动物试验显示，尤瑞克林静脉注射可增加麻醉犬椎间、颈总和股动脉血流量，增加麻醉犬后肢、家兔肌肉血流量。家兔颈内动脉注入玻璃珠导致脑微血管损伤，静脉注射给予尤瑞克林可舒张脑血管、增加脑血液中血红蛋白含量，降低脑梗塞面积的扩展，改善梗塞引起的脑组织葡萄糖和氧摄取降低，改善葡萄糖代谢，并可改善自发性皮层脑电图异常。

家兔、犬快速静脉注射后血浆药物浓度迅速降低，消除曲线呈二相性，家兔 T1/2α约为 5 分钟、T1/2β约为 120 分钟，犬 T1/2α约为 3 分钟、T1/2β约为 40 分钟；30 分钟内持续静脉注射血药浓度迅速上升，29 分钟达峰值，随后消除与快速静脉注射相同。大鼠快速静脉注射后药物主要分布在肝、肾上腺、脾、肾、血液等组织，主要由肝脏代谢，注射 5 min 后肝分布达 86%，随后被代谢成低分子产物释放到血中，主要以低分子代谢物由尿液中排出；24 小时重复注射药代动力学无差异，药物在体内无积蓄；大鼠试验证实药物几乎不能透过胎盘屏障，也不能进入乳汁；药物在血浆中与抑制剂形成复合物，人体主要是α1抗胰蛋白酶，犬和大鼠为α1抗胰蛋白酶和α1巨球蛋白。健康成人 30 min 静脉滴注后血药浓度迅速下降，C30 min、AUC0-180 min与给药剂量呈正相关性，T1/2β在 156-197 min；24 小时间隔多次给药，体内药动学参数无变化。

浙江大学第二附属医院、复旦大学华山医院等 15 家医院神经内科作为临床研究单位，采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计方法，以起病 48小时之内的轻-中度颈动脉系统首发血栓性脑梗死患者为研究对象，观察注射用尤瑞克林的临床疗效和安全性。受试者随机分为二组，在基础治疗（羟乙基芦丁注射液 200 mg 加入 5% 葡萄糖液 500 mL 中静脉滴注，每日一次）的基础上分别给予注射用尤瑞克林、安慰剂。主要疗效指标为神经功能缺损评分（ESS）。结果：注射用尤瑞克林组 330 例，每天静脉滴注本品 0.15PNA 单位，连续 21 天，有效率为 70.36%；安慰剂对照组 116 例，有效率为 52.59%。统计分析表明，注射用尤瑞克林的临床疗效明显优于对照组。注：在 37 ℃ pH8.0 的条件下，1 分钟水解 1μmol Val-Leu-Arg-PNA 的尤瑞克林量为 1PNA 单位。

单次给药毒性：小鼠、大鼠静脉注射尤瑞克林 100PNA 单位/kg，在 2 周的观察期间未见动物死亡和药物引起的异常。犬快速静脉注射尤瑞克林 62.5PNA 单位/kg，可见动物眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红，眼睑下垂、虚脱、昏睡，呼吸频率、心率降低，呼吸停顿，紫绀，流涎及尿便失禁，上述症状在给药后迅速出现，并迅速恢复，14 天后剖检未见药物相关病理改变。推断与激肽过度释放引起血压和血流量显著降低有关。重复给药毒性：大鼠静脉注射给予尤瑞克林 0.2、1.0、5.0PNA 单位/kg，连续 12 个月，可见中、高剂量组肾脏硬化并伴贫血、肝脏肥大，认为是长期注射异种蛋白所致。Beagle 犬快速静脉注射给予尤瑞克林 0.025、0.25、2.5PNA 单位/kg，连续 12 个月，给药后可见眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红、眼睑下垂、翻正反射消失、紫绀，流涎及尿便失禁，具有剂量依赖性，未见动物死亡，病理学检查发现尿道壁肥厚，尿道上皮增生，粘膜下组织水肿性硬化，胆管增生，上述症状停药后可恢复。生殖毒性：小鼠静脉注射给药的一般生殖毒性试验、致畸敏感期试验和围产期试验以及家兔静脉注射给药的制剂敏感期试验，仅见母体动物一般临床观察异常，包括镇静、俯卧、呼吸急促、缩瞳等，未见对生殖及子代发育等的影响。

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