注射用左亚叶酸

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注射用左亚叶酸说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用左亚叶酸商品名称：佐愈®英文名称：Levofolinic Acid for Injection汉语拼音：Zhusheyong Zuoyayesuan

本品活性成份为左亚叶酸。化学名称：(6S)-N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰-L-谷氨酸

NHNNNHNHNHOONH2HCHOCO2HCO2HH

分子式：C20H23N7O7分子量：473.45辅料：甘露醇、氢氧化钠

本品为类白色至淡黄色疏松块状物或粉末。

1、使用高剂量甲氨蝶呤后的解救。2、减少由叶酸拮抗剂过量或甲氨蝶呤消除下降引起的毒性。3、与 5-氟尿嘧啶联用，治疗转移性结直肠癌。

本品不能用于治疗恶性贫血和维生素 B12 缺乏引起的巨幼红细胞性贫血， 因第 2 页 / 共 10 页为虽然血液学会出现缓解，但神经系统表现依然会有进展的风险。

（1）25mg （2）50mg

1、重要用药信息本品只能用于静脉给药。严禁鞘内给药。左亚叶酸的等效剂量为亚叶酸的1/2。2、用于高剂量甲氨蝶呤后解救的推荐剂量甲氨喋呤的治疗方案规定了左亚叶酸解救剂量。 因此最好参考甲氨喋呤中剂量或高剂量用药方案确定左亚叶酸用法用量。左亚叶酸解救的剂量和周期首先取决于甲氨喋呤治疗的类型和剂量， 毒性症状的发生状况和个体排泄甲氨喋呤的能力。甲氨蝶呤开始注射 24 小时后，开始给予左亚叶酸每 6 小时静脉注射 7.5mg（约 5mg/m2）。至少每天 1 次监测血清肌酐和甲氨蝶呤水平。 持续使用本品、 水化治疗、 碱化尿液（pH≥7）直到甲氨蝶呤浓度低于 5×10-8 mol/L（0.05μmol）。参照表 1 调整剂量或延长治疗时间。表 1 基于血清甲氨蝶呤和肌酐水平的本品推荐剂量临床情况 实验室检查 推荐剂量和疗程甲氨蝶呤消除正常 给药后 24 小时，血清甲氨蝶呤水平约为 10μmol，48 小时约为1μmol，72 小时低于 0.2μmol。60 小时内，每 6 小时静脉注射7.5mg（甲氨蝶呤开始静脉注射后 24 小时开始用药，共用药10 次） 。甲氨蝶呤晚期消除延迟 给药后 72 小时， 血清甲氨蝶呤水平高于 0.2μmol，96 小时高于0.05μmol。持续每 6 小时静脉注射 7.5mg，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。甲氨蝶呤早期消除延迟和/或有证据证明的急性肾损伤*给药后 24 小时， 血清甲氨蝶呤水平≥50μmol 或 48 小时≥5μmol。或甲氨蝶呤给药后 24 小时， 血清肌酐水平升高≥100%（例如，从0.5mg/dL 升高到 1mg/dL）。每 3 小时静脉注射 75mg， 直到甲氨蝶呤水平低于 1μmol；然后每 3 小时静脉注射 7.5mg，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。*这些患者的肾损伤通常是可逆的。除了适当的本品治疗，持续水化治疗和碱化尿液，监测液体和电解质情况，直到血清甲氨蝶呤水平低于 0.05μmol，肾损伤也会恢复。第 3 页 / 共 10 页甲氨蝶呤消除下降或肾功能损伤使用甲氨蝶呤后可能会出现甲氨蝶呤消除下降或肾功能损伤， 虽然严重程度不及表 1 中所列的情况但仍具有临床意义。 如果出现甲氨蝶呤相关毒性， 后续疗程的本品解救治疗需延长 24 小时（即：84 小时内共用药 14 次） 。第三间隙积液和甲氨蝶呤消除延迟引起的其他结果第三间隙液体蓄积（即腹水、胸腔积液） 、肾功能不全或水化治疗不充分会使甲氨蝶呤消除延迟。此种情况下，需增加本品剂量或延长治疗时间。3、叶酸拮抗剂过量或甲氨蝶呤消除下降时的推荐剂量成年患者和儿童患者使用甲氨蝶呤过量后需尽快开始本品治疗， 或存在甲氨蝶呤消除下降时，在甲氨蝶呤开始给药后 24 小时内开始本品治疗。随着甲氨蝶呤开始用药和本品开始用药之间的间隔时间延长， 本品降低甲氨蝶呤毒性的作用会降低。每 6 小时静脉注射 7.5mg 本品，直到血清甲氨蝶呤水平低于 5×10-8 mol/L（0.05μmol）。至少每 24 小时监测血清肌酐和甲氨蝶呤水平。当出现以下情况时，增加本品剂量到 50mg/m2，每3 小时静脉给药一次， 直到甲氨蝶呤水平低于5×10-8M： 和基线相比，24 小时的血清肌酐升高≥50%； 24 小时的甲氨蝶呤水平高于 5×10-6 mol/L； 48 小时的甲氨蝶呤水平高于 9×10-7 mol/L。需要持续合并使用水化治疗（每天 3L）和碳酸氢钠碱化尿液。调整碳酸氢盐剂量使尿液 pH 维持≥7。4、与 5-氟尿嘧啶联用治疗转移性结直肠癌的推荐剂量该疗法有多种方案和多种剂量。 下列治疗方案用于治疗成人和老年人晚期或转移性结直肠癌，并用作举例。两周方案：静脉输注 100mg/m2 左亚叶酸 2 小时以上，然后静脉推注 5-氟尿嘧啶 400mg/m2，随后 22 小时内静脉输注 5-氟尿嘧啶 600mg/m2。 连续2 天给药，在每 2 周的第 1 天和第 2 天进行。一周方案：静脉推注 10mg/m2 左亚叶酸或者静脉输注 100-250mg/m2 左亚叶酸 2 小时以上，在左亚叶酸静脉输注中期或结束时静脉推注 5-氟尿嘧啶 500mg/m2。一月方案：静脉推注 10mg/m2 左亚叶酸或者静脉输注 100-250mg/m2 左亚叶第 4 页 / 共 10 页酸 2 小时以上，随后立即静脉推注 5-氟尿嘧啶 425 或 370mg/m2，连续 5 天。与 5-氟尿嘧啶联合用药，必须根据病人情况、临床反应和 5-氟尿嘧啶说明书中叙述的剂量限制毒性调整 5-氟尿嘧啶剂量和治疗间隔期， 无需减少左亚叶酸用量。5-氟尿嘧啶的剂量和出现不良反应时 5-氟尿嘧啶剂量的调整请参阅 5-氟尿嘧啶的说明书信息。由临床医生决定重复几个疗程。5、配药方法50mg 规格西林瓶中加入 10mL 0.9%氯化钠溶液或 25mg 规格西林瓶中加入5mL 0.9%氯化钠溶液，摇匀，配制成 5mg/mL 的溶液，根据临床需要，立即再用 0.9%氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液稀释 0.5mg/mL~5mg/mL 的溶液后，供静脉注射或静脉滴注使用。 本品需避光配制。 配制后的注射用或滴注用液体均是无色至淡黄色的澄清溶液。0.5mg/mL 和 5mg/mL 的溶液在室温下放置 12 小时稳定。但从微生物学的角度考虑最好在溶液配制完成后立即使用。使用时需注意避光。本品可与 5-氟尿嘧啶相容。

-十分常见（1/10）-常见（1/10～1/100）-偶见（1/100～1/1000）-罕见（1/1000～1/10000）-非常罕见（<1/10000） ，未知（根据现有资料无法估计）所有适应症免疫系统障碍 非常罕见过敏反应包括类过敏性 /过敏反应和荨麻疹精神障碍 罕见失眠，兴奋和高剂量后抑郁神经系统障碍 罕见增加癫痫的发作频率胃肠障碍 罕见高剂量后胃肠功能紊乱全身疾病和给药部位情况 偶见左亚叶酸注射用药后可见发烧

第 5 页 / 共 10 页一般来说，由于左亚叶酸增强 5-氟尿嘧啶引起的毒性，安全性取决于 5-氟尿嘧啶的使用方案。血液和淋巴系统障碍 十分常见骨髓衰竭，包括死亡病例代谢和营养障碍 未知高血氨皮肤和皮下组织疾病 常见手足底红疹全身疾病和给药部位情况

十分常见粘膜炎，包括口腔炎和唇炎。由于粘膜炎而发生死亡。

胃肠功能障碍 十分常见呕吐和恶心不增强其他 5-氟尿嘧啶所致毒性（如神经毒性）。一周方案胃肠功能疾患 十分常见具有更高毒性的腹泻和导致住院治疗甚至死亡的脱水

1、对本品成份及辅料过敏者。2、本品不能用于治疗恶性贫血和维生素 B12 缺乏引起的巨幼红细胞性贫血，因为虽然血液学会出现缓解，但神经系统表现依然会有进展的风险。3、注射用左亚叶酸仅用于静脉给药，不可鞘内给药。曾有报道，甲氨蝶呤鞘内给药过量后鞘内给予左亚叶酸导致死亡。4、和氟尿嘧啶类药物联用的禁忌症为：（1）存在氟尿嘧啶类药物使用禁忌症。（2）严重腹泻。出现任何程度的胃肠道毒性症状的患者在症状完全消失前不能开始或继续联合用药。 腹泻患者必须仔细监测直至腹泻停止， 因为可能引起迅速恶化导致死亡。5、关于孕期和哺乳期中注射用左亚叶酸与甲氨蝶呤或氟尿嘧啶类药物的联用禁忌， 请参见

和含甲氨蝶呤及氟尿嘧啶类药物的药品说明书。第 6 页 / 共 10 页

（1）一般事项注射用左亚叶酸与甲氨蝶呤或氟尿嘧啶类药物联用只有在有化疗药使用经验的临床医师的监督下方可进行。使用注射用左亚叶酸会掩盖恶性贫血或其它由维生素 B12 缺乏所致贫血的病情。许多细胞毒药物，直接或间接的 DNA 合成抑制剂，会导致大红细胞症。这样的大红细胞症不能用注射用左亚叶酸治疗。（2）癫痫患者在使用苯巴比妥、 苯妥英、 扑米酮的癫痫患者中， 会导致抗癫痫药血药浓度的降低从而增加癫痫发作的风险。 建议在注射用左亚叶酸用药期间和中断用药后对抗癫痫药进行血药浓度监测，必要时对抗癫痫药进行剂量调整。（3）注射用左亚叶酸/5-氟尿嘧啶在注射用左亚叶酸/5-氟尿嘧啶联用方案中，5-氟尿嘧啶的毒性可能会由于左亚叶酸的存在而增强或变化， 最常见的表现是白细胞减少、粘膜炎、口腔 炎和/或腹泻，这些不良反应可能是剂量限制性的。 注射用左亚叶酸/5-氟尿嘧啶联用时，5-氟尿嘧啶剂量必须比 5-氟尿嘧啶单用时剂量低。 胃肠道毒性更为常见， 并且更为严重，甚至可能威胁生命（特别是口腔炎和腹泻） 。在严重情况下，需停用注射用左亚叶酸和 5-氟尿嘧啶， 同时给予静脉支持治疗。 出现胃肠道毒性症状的患者， 不论症状严重程度， 在症状完全消失前不能开始或继续联合用药。 腹泻患者必须仔细监测直至腹泻停止， 因为可能引起迅速恶化导致死亡。如果腹泻和/或口腔炎发生，需减少 5-氟尿嘧啶用量，直到症状完全消失。特别是老年和体弱患者对毒性作用更敏感， 用药需要特别谨慎。 如果患者发生口腔炎 （轻到中度溃疡）和/或每天两次腹泻，应请患者立即咨询治疗医师。老年患者、糖尿病患者或接受过初步放疗的患者， 用药应特别谨慎， 因为这些患者发生严重毒性反应的风险更大，建议减少 5-氟尿嘧啶的初始剂量。（4）注射用左亚叶酸/甲氨蝶呤第 7 页 / 共 10 页注射用左亚叶酸不宜与抗肿瘤叶酸拮抗剂 （如甲氨蝶呤） 同时使用以改善或抑制临床毒性， 因为拮抗剂的疗效可能被抵消， 除非拮抗剂药物过量。降低甲氨蝶呤毒性的详细说明参见甲氨蝶呤药品说明书。叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤偶然过量， 应立即抢救。 甲氨蝶呤用药和注射用左亚叶酸解救的时间间隔延长，左亚叶酸抵消毒性的效果就会降低。 必须监测甲氨蝶呤血药浓度， 从而确定注射用左亚叶酸治疗的最佳剂量和时程。 甲氨蝶呤排泄延迟可能是由于第三间隙积液（即腹水，胸腔积液）、肾功能不全，缺水或使用非甾体抗炎药或水杨酸药物所致。 在这种情况下， 建议增加注射用左亚叶酸剂量或延长注射用左亚叶酸使用时间。注射用左亚叶酸对甲氨蝶呤的非血液学毒性 （如由于药物或代谢物在肾脏沉积导致的肾毒性） 无效。 甲氨蝶呤早期消除延迟的患者可能出现可逆性肾功能衰竭和所有甲氨蝶呤相关毒性反应 （参见甲氨蝶呤药品说明书）。既有的或甲氨蝶呤诱导的肾功能不全和甲氨蝶呤排泄延迟潜在相关，需增加注射用左亚叶酸剂量或延长注射用左亚叶酸使用时间。应避免注射用左亚叶酸剂量过高， 因为这可能会降低甲氨蝶呤的抗肿瘤活性，特别在中枢神经系统肿瘤治疗中，注射用左亚叶酸重复使用会造成蓄积。 当发现实验室指标异常或临床毒性时， 应该考虑患者使用与甲氨蝶呤相互作用的药物的可能性（例如，可能会干扰甲氨蝶呤消除或结合血清白蛋白的药物）。（5）和复方新诺明的相互作用在 HIV 感染患者中联合使用亚叶酸和复方新诺明（磺胺甲基异恶唑和甲氧苄啶的复方制剂）急性治疗耶氏肺孢子虫肺炎会增加治疗失败率和发病率。

妊娠未在怀孕的女性中进行充分的临床对照研究。左亚叶酸未开展过动物生殖试验。没有任何迹象表明，怀孕期间使用亚叶酸会产生危害。左亚叶酸是和甲氨蝶呤或 5-氟尿嘧啶联用的，甲氨蝶呤或 5-氟尿嘧啶会引起胚胎-胎儿损伤，请参阅甲氨蝶呤、其他叶酸拮抗剂和含氟尿嘧啶类药物的药品使用说明书。在怀孕期间， 甲氨蝶呤只有在绝对必要的情况下， 药物对母亲的潜在益处大于胎儿风险时方可使用。如果怀孕期使用甲氨蝶呤或其他叶酸拮抗剂进行治疗，第 8 页 / 共 10 页并不限制使用左亚叶酸来减少毒性或抵消效果。5-氟尿嘧啶在怀孕期间和哺乳期间一般禁止使用；这同样适用于 5-氟尿嘧啶和左亚叶酸的联合用药。哺乳未在哺乳期妇女中进行充分的临床对照研究。没有左亚叶酸是否会排泄到人乳汁中、对接受哺乳的婴儿是否有影响、对乳汁的产生是否有影响的数据。左亚叶酸在根据治疗适应症认为有必要使用时可以单独用于哺乳期。然而， 哺乳期妇女不可使用甲氨蝶呤或 5-氟尿嘧啶， 因为两种物质能排泄至母乳中。开始用药之前必须停止母乳喂养。生育力目前没有关于亚叶酸单独用药对生育力和一般生殖表现影响的信息。

请遵医嘱。注射用左亚叶酸在儿童患者中用于晚期转移性结直肠癌的安全性和有效性尚未确立。

与氟尿嘧啶类药物联用时， 老年患者、 糖尿病患者、 体弱者或接受过初步放疗的患者发生严重毒性反应的风险更大， 用药应特别谨慎， 建议减少氟尿嘧啶类药物的初始剂量。

左亚叶酸是叶酸拮抗剂如甲氨喋呤的解毒剂。 在甲氨喋呤用药后，左亚叶酸用药过量会导致甲氨喋呤疗效降低（解救过度） 。当左亚叶酸与叶酸拮抗剂 （例如磺胺甲基异恶唑、 乙胺嘧啶或甲氧苄啶）联合给药时，叶酸拮抗剂的功效可能会降低或完全中和。左亚叶酸与 5-氟尿嘧啶联用会增强 5-氟尿嘧啶的功效和毒性作用。如果 600mg/m2 5-氟尿嘧啶（静脉推注每周一次）和左亚叶酸联合给药，曾观察到致命性腹泻。5-氟尿嘧啶和左亚叶酸联合用药， 使用剂量应比5-氟尿嘧啶单用低。左亚叶酸可能会降低抗癫痫药苯巴比妥、 苯妥英、 扑米酮和丁二酰亚胺类的作用， 增加癫痫发作频率 （由于叶酸是辅酶因子， 肝脏代谢增加， 导致酶诱导型第 9 页 / 共 10 页抗惊厥药物的血浆水平降低） 。

没有明确用药过量的报道。无专用解毒剂。和甲氨蝶呤联用时，左亚叶酸过量会导致甲氨蝶呤疗效下降（解救过度） 。氟尿嘧啶类药物和左亚叶酸联用过量时， 应遵循氟尿嘧啶类药物过量的处理方案。

药理作用左旋亚叶酸是 5-甲酰四氢叶酸的药理活性异构体。 左旋亚叶酸不需要经过二氢叶酸还原酶的还原作用而直接参与使用叶酸作为转移 “一碳基团”载体的生物反应。 使用亚叶酸能够抵消抑制二氢叶酸还原酶的叶酸拮抗剂 （例如甲氨蝶呤）的治疗效果和毒性。左旋亚叶酸能够增强氟嘧啶 （如5-氟尿嘧啶） 在肿瘤治疗中的疗效和毒性作用。5-氟尿嘧啶在体内代谢为脱氧氟尿嘧啶核苷酸， 结合并抑制胸苷酸合成酶 （该酶在 DNA 修复和复制中十分重要） 。亚叶酸在体内很容易转化为5,10-亚甲基四氢叶酸， 该转化物能够稳定脱氧氟尿嘧啶核苷酸和熊甘酸合成酶的结合， 进而增强对该酶的抑制作用。毒理研究未开展左亚叶酸的遗传毒性、生殖毒性、致癌性研究。

根据静脉注射等摩尔左旋体后左亚叶酸及其主要活性代谢物 5-甲基四氢叶酸的血药浓度，左亚叶酸与左亚叶酸钙以及亚叶酸钠生物等效。分布左亚叶酸的蛋白结合率约为 27%，分布容积为约 17.5L。生物转化在肝脏中活性异构体左亚叶酸（1-5-甲酰四氢叶酸）迅速代谢为 5-甲基四氢叶酸。假定这种转化不与二氢叶酸还原酶的存在相关。第 10 页 / 共 10 页排泄约 20%的静脉给药量以左亚叶酸原形从尿中排泄。左亚叶酸的清除率是约205ml/min。静脉给药后，左亚叶酸及其活性代谢物 5-甲基四氢叶酸的半衰期分别是 0.5 小时和 6.5 小时。

遮光，密闭，25℃以下保存。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶和 注射用冷冻干燥用氯化丁基橡胶塞包装。1 瓶/盒。

24 个月。

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