注射用巴利昔单抗

本品活性成份为巴利昔单抗。每瓶含巴利昔单抗 20 mg，配 5 mL 注射用水 1 支。辅料：无水磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钾、蔗糖、甘露醇、甘氨酸。

分子式：C6400H9888N1696O2006S52分子量：150000

20 mg/瓶。每瓶巴利昔单抗配 5 mL 注射用水一支，供稀释使用。

巴利昔单抗用于预防肾移植术后的早期急性器官排斥。本品通常与环孢素和皮质类固醇激素为基础的二联免疫抑制剂治疗方案（成人和儿童）或长期的环孢素、皮质类固醇激素和硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯为基础的三联免疫抑制剂治疗方案（仅成人）联合使用。

标准总剂量为 40 mg，分 2 次给予，每次 20 mg。首次 20 mg 应于移植术前 2 小时内给予，第二次 20 mg 应于移植术后 4 天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次给药（见

）。用法经配制后的巴利昔单抗，可一次性静脉推注，亦可在 20-30 分钟内作静脉滴注。有关巴利昔单抗的配制资料，请参阅“

：使用和处理指导”。

1-17 岁儿童和青少年的使用剂量体重 35 kg 以下的儿科患者，推荐总剂量为 20 mg，分二次给药，每次 10 mg。体重为 35 kg 或 35 kg 以上的儿科患者，推荐剂量与成人相同，也就是，总剂量为 40 mg，分二次给予，每次 20 mg。首次应于移植手术前 2 小时内给予，第二次应于移植术后 4 天给予。如果术后出现对巴利昔单抗严重的高敏反应或移植物丢失，则应停止第二次用药（见

）。目前，巴利昔单抗用于儿童的经验有限。因此，已经开始对巴利昔单抗与环孢素和皮质类固醇激素在儿童患者中的联合应用，做进一步的非对照性研究（见

）。

的发生率在 4 个安慰剂对照的临床研究中，接受推荐剂量巴利昔单抗的 590 名患者的不良事件发生率与 595 名接受安慰剂治疗的对照患者相比较，两者无差别。同安慰剂比较，巴利昔单抗不增加严重不良事件的发生率。在每个研究中，所有病人总的与治疗相关的不良事件发生率，巴利昔单抗组（7.1-40%）与安慰剂组（7.6%-39%）间无显著性差异。在一个以活性药物作为对照的研究中，使用巴利昔单抗的患者中出现的与治疗有关的不良事件（11.4%）较接受 ATG/ALG 治疗的患者（41.5%）少。成人的经验在巴利昔单抗组与安慰剂组或巴利昔单抗组与 ATG/ALG 组的比较中发现，无论是采用二联用药方案还是三联用药方案，两组最常见的不良事件（大于 20%）为便秘、泌尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛、高钾血症、高胆固醇血症、术后创口并发症、体重增加、血肌酐增高、低磷血症、腹泻和上呼吸道感染。儿童的经验在接受巴利昔单抗及二联免疫抑制剂治疗的体重大于等于 35 kg 和体重小于 35 kg 的两组中，最常见的不良事件（大于 20%）为泌尿道感染、多毛症、鼻炎、发热、高血压、上呼吸道感染、病毒感染、败血症和便秘。感染的发生率接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者，总的感染发生率及类型相似，巴利昔单抗组为 75.9%，安慰剂或 ATG/ALG 组为 75.6%。严重感染的发生率，两组相似，巴利昔单抗组为 26.1%，对照组为 24.8%。接受二联或三联治疗的患者，巨细胞病毒感染（CMV）的发生率，两组相似，分别为 14.6% 和 17.3%。恶性肿瘤的发生率每个研究中总的恶性肿瘤的发生率，在巴利昔单抗组及其对照组中是相似的。巴利昔单抗组中有 0.1%（1/701）的患者出现淋巴瘤/淋巴细胞增殖性疾病，安慰剂组为 0.3%（2/595），ATG/ALG 组为 0%（0/65）。其他恶性肿瘤的发病率在巴利昔单抗组为 1.0%（7/701），安慰剂组为 1.2%（7/595），ATG/ALG 组为 4.6%（3/65）。在对两个为期 5 年的延展性研究的荟萃分析中，淋巴细胞增殖性疾病（LPDs）和癌症的发病率是相等的，巴利昔单抗组为 7%（21/295），安慰剂组为 7%（21/291）。在应用巴利昔单抗的患者中，人抗鼠抗体反应不常见（＜2%，见

）。使用巴利昔单抗不影响继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂。接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者的死亡率和死亡原因，在巴利昔单抗组与其对照组相似。巴利昔单抗组的死亡率为 2.9%，安慰剂或 ATG/ALG 组为 2.6%。两组中最常见的死亡原因均为感染（巴利昔单抗组为 1.3%，安慰剂或 ATG/ALG 组为 1.4%）。在对两个为期 5 年的延展性研究的荟萃分析中，死亡的发生率和死亡原因在两治疗组相似，巴利昔单抗组为 15%，安慰剂组为 11%。与心脏有关的疾病是主要的死因，巴利昔单抗组为 5%，安慰剂组为 4%。上市后自发报告不良反应给予上市后自发报告确认了下述药物不良反应并按照系统器官分类。由于这些反应源自不确定人群的自发报告，不能可靠估算其发生频率。过敏（样）反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒、喷嚏、哮鸣、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿、心衰、低血压、心动过速、呼吸衰竭、毛细血管漏综合征、细胞因子释放综合征。上市后监测到白蛋白尿、白细胞减少、血小板减少、低血钾、糖尿病等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。

对巴利昔单抗或处方中其它任何成份过敏者均禁用。

警告及注意事项巴利昔单抗仅限于对器官移植术后进行免疫抑制治疗有经验的医师使用。过敏反应：注射蛋白质可能会出现过敏反应。已经发现在首次及再次使用巴利昔单抗后出现严重急性过敏反应（在 24 小时内出现）的情况。出现的过敏反应包括：皮疹、荨麻疹、瘙痒、喷嚏、哮鸣、低血压、心动过速、呼吸困难、支气管痉挛、肺水肿、心衰、呼吸衰竭和毛细血管漏综合征。如果出现严重的过敏反应，必须立即停用巴利昔单抗并且不能再次使用。如果患者以前使用过巴利昔单抗，当再次使用该药进行治疗时需谨慎。越来越多的证据表明，部分使用巴利昔单抗的患者发生过敏反应的风险会增加。这些病人通常为首次使用巴利昔单抗后，比如因为放弃移植或者移植物早期丢失而提前终止伴随的免疫抑制治疗。其中部分病人准备再次移植而使用巴利昔单抗时，可观察到急性过敏反应。患者接受巴利昔单抗治疗，需在具备足够的实验室和临床条件的地方，包括有治疗严重过敏反应的药物。肿瘤和感染：器官移植后，患者接受免疫抑制治疗，会增加患淋巴细胞增殖性疾病（LPD）（如，淋巴瘤）和机会性感染（如，巨细胞病毒）的风险。临床试验中，使用巴利昔单抗或未使用巴利昔单抗免疫抑制方案的患者机会感染的发生率相似。对两项为期 5 年延展性研究的荟萃分析表明，恶性肿瘤和 LPDs 的发生率在巴利昔单抗组和安慰剂组没有区别（见

）。预防接种：尚无有关活疫苗和灭活疫苗接种对接受巴利昔单抗患者的影响或活疫苗接种感染传播的数据资料。建议免疫抑制患者不要接受活疫苗免疫接种。免疫抑制患者可以接受灭活疫苗免疫接种。免疫应答可能与免疫抑制程度相关。使用和处置指导为配制注射用溶液，将药盒中另附的 5 mL 注射用水加入到巴利昔单抗 20 mg 瓶中，轻摇小瓶使粉末溶解。所配制的巴利昔单抗溶液是等渗的，可用作一次性静脉小壶注入，也可用生理盐水或 5% 葡萄糖将它稀释至 50 mL 或以上，以用作静脉滴注。不相容性因无巴利昔单抗与其它静脉注射物质的相容性资料，故巴利昔单抗不应与其它药物/物质混合使用，且通常应使用单独的输液系统给药。

盛 0.9% 氯化钠的小袋（Baxter 出品）

-Sterile vented i.v.set （Abbott 出品）-Lifecare 5000TMPlumset Microdrip（Abbott 出品）-Vented basic set （Baxter 出品）-Flashball device （Baxter 出品）

ATC 编号：L04AA09作用机制/药效学巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体（IgG1κ）。它能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体α链（CD25 抗原），CD25 抗原在机体对外来抗原刺激的反应中，表达于 T-淋巴细胞表面。激活的 T-淋巴细胞对 IL-2 具极高的亲和力，巴利昔单抗则能特异地与激活的 T-淋巴细胞上的 CD25 抗原高亲和性（KD值为 0.1nM）地结合，从而阻断 IL-2 与 IL-2 受体结合，亦即阻断了 T-细胞增殖信息地传导。当血清巴利昔单抗浓度维持在 0.2 μg/mL（ELISA 法）以上时，就能完并稳定地阻断循环中 T 淋巴细胞表面的 IL-2 受体。当血药浓度低于 0.2 μg/mL 时，CD25 抗原的表达约在 1-2 周内回复到治疗前水平。本品不会造成骨髓抑制。

已在成人肾移植患者中进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，其累积剂量为 15 至 150 mg。吸收在静脉注射巴利昔单抗 20 mg 后的 30 分钟内，其血清的峰值浓度为 7.1±5.1 mg/L，在单次剂量不断增加至最高 60 mg 的过程中，峰浓度（Cmax）与浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加与剂量成正比。分布巴利昔单抗的稳态分布容积为 8.6±4.1L。其向人体各部位分布的范围和程度尚未全面研究。应用人体组织进行的体外研究显示，巴利昔单抗仅与淋巴细胞以及巨噬细胞/单核细胞结合。临床上未发现成年患者的体重或性别对其分布容积或清除的影响。清除终末半衰期为 7.2±3.2 天，总人体清除率为 41±19 mL/h。清除半衰期不受年龄（20-69 岁）、性别和种族的影响。特殊患者人群的药代动力学儿童一项对 39 名儿科早期肾移植患者进行的巴利昔单抗药代动力学研究显示，婴儿和儿童（年龄 1-11 岁，n = 25）的稳态分布容积为 4.8±2.1L，半衰期为 9.5±4.5 天，清除率为 17±6 mL/h。分布容积和清除率均约为成人肾移植患者的 50%。在这个年龄段，年龄（1-11 岁）、体重（9-37 kg）或体表面积（0.44-1.20m2）对分布参数的影响未达到对临床相关的程度。青少年（年龄 12-16 岁，n = 14）的稳态分布容积为 7.8±5.1L，半衰期为 9.1±3.9 天，清除率为 31±19 mL/h。巴利昔单抗在青少年患者中的药代动力学参数与成年患者相似。在 13 例患者中进行了药物血清浓度与受体饱和度之间关系的研究，结果与成年肾移植患者的结果相似。

安慰剂对照的双盲临床研究证实，巴利昔单抗具有预防早期肾移植中（尸体或活体供肾）排斥反应的作用。在两项重要的为期 12 个月的多中心研究中，巴利昔单抗与安慰剂组的对比（两组均合用环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素）表明，在移植后 6 个月和 12 个月时，巴利昔单抗组的急性排斥反应发生率都明显低于对照组，6 个月时的急性排斥反应发生率分别为 31% 和 45%，p<0.001；12 个月时的急性排斥反应发生率分别为 33% 和 48%，p<0.001。移植物的存活率，巴利昔单抗治疗组和安慰剂之间没有明显差异，在移植后 12 月时，巴利昔单抗组有 32 例移植物丢失，占 9%，安慰剂组为 37 例，占 10%。接受巴利昔单抗和三联免疫抑制剂治疗方案的患者，其急性排斥反应的发生率明显减少。在两个多中心的巴利昔单抗与安慰剂对照的双盲研究中，巴利昔单抗与安慰剂组对比（两组均合用环孢素微乳化剂、皮质类固醇激素及硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）表明，在移植后 6 个月内，巴利昔单抗组的急性排斥反应发生率明显低于安慰剂组，其中合用硫唑嘌呤的两组急性排斥反应发生率，分别为：21% 和 35%，p = 0.005，Fisher's exact 检验；合用吗替麦考酚酯的两组急性排斥反应发生率，分别为：15% 和 27%，p = 0.046，Kaplan-Meier 检验。移植后 6 个月时，巴利昔单抗组移植物丢失率为 6%，安慰剂组为 10%。不良事件的发生率两治疗组相似。在对两个为期 5 年的开放、延展性研究的荟萃分析中（共有病人 586 名），移植物和病人存活率在巴利昔单抗组和安慰剂组之间没有明显差异。在一个为期 12 个月的巴利昔单抗与多克隆抗 T 淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）对照随机开放研究中，巴利昔单抗治疗组的患者在手术后的早期即接受环孢素微乳化剂治疗，而 ATG/ALG 治疗组的患者在手术后推迟使用环孢素微乳化剂。两组均同时使用皮质类固醇激素和吗替麦考酚酯。在移植后 12 个月内，通过活检证实的排斥反应发生率在巴利昔单抗组为 19%，ATG/ALG 组为 20%。一个在儿童早期肾移植患者中进行的无对照的巴利昔单抗联合应用环孢素微乳化剂及皮质类固醇激素治疗的临床研究显示，移植后 6 个月时急性排斥反应的发生率为 14.6%，12 个月时急性排斥反应的发生率为 24.3%。所有不良事件的发生情况与儿童肾移植术后接受普通临床治疗方案的不良事件的发生情况相同，与成人移植后的对照研究中的情况也相同。对 339 名接受巴利昔单抗治疗的肾移植患者进行抗独特型抗体的检测，仅 4 例（1.2%）发生抗独特型抗体反应。在一项对接受巴利昔单抗治疗的 172 例肾移植患者中进行的临床研究中发现，其中未同时使用鼠抗-CD3 抗体（muromonab-CD3）的 138 例患者之中，2 例出现人抗鼠抗体（HAMA）反应；而同时使用鼠抗-CD3 抗体（muromonab-CD3）的 34 例患者中有 4 例出现了 HAMA 反应，根据所获得的临床资料显示，使用巴利昔单抗不影响继续使用 muromonab-CD3 或其他鼠抗淋巴细胞制剂。

临床前资料从恒河猴静脉注射巴利昔单抗，剂量高达每 kg 体重 5 mg，每周两次，为期 4 周，停药 8 周；或者每 kg 体重 24 mg，每周给药，为期 39 周，停药 13 周的观察结果来看，未见毒性。该剂量的系统暴露水平（AUC）约相当于病人与其他免疫抑制剂联合应用时按推荐剂量给予巴利昔单抗后 AUC 的 1000 倍。在器官形成期，以 5 mg/kg 的剂量给弥猴注射巴利昔单抗，一周两次，未观察到对母体、胚胎产生毒性和致畸性。关于对动物生育力的潜在影响，没有进行过正式的非临床研究。体外试验中未观察到致突变倾向。对局部耐受的临床前研究对兔模型静脉注射高达 4 mg/mL 的巴利昔单抗，未见局部刺激性反应。

Novartis Pharma Stein AG

Novartis Pharma Stein AG