注射用异环磷酰胺

本品主要成份为异环磷酰胺。

3-(2-Chloroethyl)-2-(2-chloroethyl)-amino-tetrahydro-2 H-1,3,2-oxazaphosphorine-2-oxide3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2 H-1,3,2-噁氮杂磷酸酯-2-氧化物

分子式：C7H15Cl2N2O2P分子量：261.09辅料：无。

1 g

睾丸肿瘤用于按照 TNM 分级（精原细胞瘤和非精原细胞瘤）属于 II 到 IV 期的对初始治疗不应答或应答不足的晚期肿瘤患者的联合化疗。宫颈癌FIGO 分期 IV B 期宫颈癌（如果通过手术或放疗进行本病的根治疗法已不可能）的姑息性顺铂/异环磷酰胺联合化疗（单独使用；不再用其它联合药物）-作为姑息性放疗的替代治疗。乳腺癌用于晚期的难治性或复发性乳腺癌的姑息性治疗。非小细胞肺癌用于不能手术或转移性肿瘤患者的单独或联合化疗。小细胞肺癌用于联合化疗。软组织肉瘤（包括骨肉瘤和横纹肌肉瘤）用于横纹肌肉瘤或标准治疗失败后的骨肉瘤的单独或联合化疗。用于手术或放疗失败后的其它软组织肉瘤的单独或联化疗。尤文氏肉瘤用于细胞生长抑制剂的初始治疗失败后的联合化疗。非霍奇金淋巴瘤用于对初始治疗不应答或应答不够的高度恶性非霍奇金淋巴瘤患者的联合化疗。用于复发肿瘤患者的联合治疗。霍奇金淋巴瘤用于治疗初始化疗或放化疗失败喉的进展初期或早期复发（完全缓解的持续时间短于一年）的霍奇金淋巴瘤患者-在已制定的联合化疗方案，比如 MINE 方案的框架下实施。

假如在本品治疗期间出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿，应该中止给药直至患者情况恢复正常。

本品一定要由有经验的肿瘤医生给药，并需根据患者的个体情况作适当的剂量调整。成人单药治疗中，最普遍采用的给药方式是分次给药方案。分次给药（根据剂量，输注时间为 30-120 分钟）方式一般采用异环磷酰胺每天剂量为 1.2-2.4 g/m2体表面积（BSA），最高为 60 mg/kg 体重，以静脉输注的形式连续使用 5 天。本品也可以以单一大剂量作 24 小时的连续性静脉输注方式给药，剂量一般为每疗程 5 g/m2体表面积（125 mg/kg 体重），不应高于 8 g/m2体表面积（200 mg/kg 体重）。单一大剂量给药可能导致更严重的血液、泌尿、肾和中枢神经毒性。应注意将用于人体的异环磷酰胺输注液的浓度不能超过 4%。如与任何其它细胞生长抑制药物联合使用，使用异环磷酰胺时必须在每次化疗周期前和周期间期监控血细胞计数。使用剂量应根据血象经常调整。

骨髓抑制时的剂量调剂指南在与其它细胞生长抑制剂合用作为联合化疗时，必须遵守适当治疗方案中的剂量指导。在与其它骨髓毒性药物联用时，必须适当调节用药剂量。

由于异环磷酰胺具有泌尿道毒性，使用异环磷酰胺治疗肿瘤应该经常同时联合使用美司钠。美司钠不影响异环磷酰胺的疗效及其毒性。在治疗期间如出现膀胱炎伴镜下血尿或肉眼血尿时，应该将治疗暂时中止直到恢复正常。

本品只可由有肿瘤学经验的内科医生使用。疗程可以在 3-4 星期后重复。间隔时间应根据血象情况和其他不良反应或伴随症状作调整。

应定期监测血常规、肾功能、尿常规及尿沉淀物。考虑到与异环磷酰胺合用时对中枢神经系统的不利影响，应及时给予止吐剂。一旦出现发热和/或白细胞减少，应预防性使用抗生素和/或抗真菌药。必需有充足的利尿措施和要求彻底的口腔卫生。在使用异环磷酰胺进行长期治疗时，要求充足的利尿措施和对肾功能的常规监控。对于儿童尤其应当如此。在发生肾病时，如果继续异环磷酰胺的治疗，必须估计到可能会有不可逆的肾损伤，要求仔细评估风险-利益比。应对下列病人提出警告：单侧肾切除患者、肾功能受损患者和先前使用了肾毒性药物比如顺铂的患者。对于这些患者，出现骨髓毒性、肾毒性和脑毒性的频率和强度都有升高。

配制和乐生时应该遵照正确的配制细胞生长抑制剂的安全守则[cf.M 620 Note for Guidance on Safe Handling of Cytotoxic Anticancer Drugs issued by the German Health Care & Welfare Services Professional Association （BGW）]进行。配制 4% 的等渗注射液只需根据不同的装量，按下表中的体积将双蒸馏水注入干粉中。干粉在加入水之后经用力摇匀，在1/2-1 分钟之后，迅速溶解。如果药品没有立即完全溶解，可将溶液放置数分钟有助于溶解。静脉输注（约 30-120 分钟）时可将上述已配制的药液稀释于 250 mL 的林格氏液（Ringer＇s Solution）或 5％葡萄糖溶液或 0.9％生理盐水中，如输注时间达 1-2 小时以上推荐将本溶液稀释于 500 mL 的林格氏液、5％葡萄糖溶液或 0.9％生理盐水中。对于 24 小时连续输注大剂量的异环磷酰胺（如 5 g/m2）时，配制好的异环磷酰胺药液，需以 5％葡萄糖溶液或 0.9％生理盐水稀释到 3000 mL。

注射给药的药品应在给药前对外观进行颗粒物和色泽目视检查。注射给药前，药物必须完全溶解。作为一种烷化剂，该产品可能诱发突变甚至致癌，因此应避免接触皮肤及粘膜。为了将皮肤暴露的风险降至最小，在处理含有异环磷酰胺的小瓶和溶液时，应始终佩戴防渗手套。如果异环磷酰胺溶液接触皮肤或粘膜，立即用肥皂和水充分清洗皮肤或用大量水冲洗粘膜。

根据体重或体表面积确定剂量，可参考上述的用法和用量。

临床试验中的不良反应下列不良反应及其频率依据来自文献收载的异环磷酰胺作为单药治疗分次给药的临床试验信息（每疗程总剂量为 4-12 g/m2）ADR 频率如下：十分常见（1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）、十分罕见（<1/10000）。1关于白细胞减少，包括下列不良反应术语报告：中性粒细胞减少、粒细胞减少、淋巴细胞减少和全血细胞减少。对于中性粒细胞减少性发热，参见以下内容。1a白细胞减少的频率分类依据为白细胞减少 < 3 × 103/μL[42.5%（150/353）未列于表内]和 < 1 × 103/μL；汇总数据的百分比无法计算，因此将其列入了保守的频率分类”十分常见”。2血小板减少还可能伴发出血。已有出血致死结局的报告。2a血小板减少的频率分类依据为血小板减少 < 100 × 103/μL[12.2%（24/196）未列于表内]和 < 50 × 103/μL；汇总数据的百分比无法计算，因此将其列入了保守的频率分类“十分常见”。3包括报告为贫血和血红蛋白/红细胞压积下降的病例。4已有伴随昏迷的脑病和死亡的报告。5已有表现为如下体征和症状的中枢神经系统毒性报告：异常行为、情绪不稳、攻击行为、焦急不安、焦虑、失语症、无力、共济失调、小脑综合征、脑功能缺损、认知障碍、昏迷、意识模糊状态、惊厥、颅神经功能障碍、意识抑制状态、抑郁、定向障碍、头晕、脑电图异常、脑病、情感淡漠、幻觉、头痛、思维能力异常、昏睡、记忆障碍、情绪变化、运动功能障碍、肌肉痉挛、肌阵挛、进行性脑干反射丧失、精神病反应、躁动、嗜睡、震颤、尿失禁。6心脏毒性报告为充血性心力衰竭，心动过速、肺水肿。已有致死结局报告。7已有导致休克和致死结局的低血压报告。8肝毒性报告肝酶（即血清丙氨酸转氨酶、血清天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶和乳酸脱氢酶）升高，胆红素升高，黄疸和肝肾综合征。9出血性膀胱炎的频率是根据血尿的频率估算的。报告的出血性膀胱炎症状包括排尿困难和尿频。见上市后不良反应。10报告的肾功能不全表现有：肾衰竭（包括急性肾衰竭、不可逆肾衰竭；致死结局也有报告）、血肌酐升高、血尿素氮增加、肌酐清除率降低、代谢性酸中毒、无尿症、少尿症、糖尿、低钠血症、尿毒症、肌酐清除率升高。报告的肾结构损伤表现有：急性肾小管坏死、肾实质损伤、酶尿、管型尿、蛋白尿。11包括报告为静脉炎和静脉壁刺激的病例。12中性粒细胞减少性发热的频率：包括报告为粒细胞减少性发热的病例。上市后不良反应以下不良反应来自于上市后报告，按 MedDRA 器官系统分类（SOC），并采用首选术语按严重程度（如适用）列出。感染和侵染：下列表现与异环磷酰胺所致骨髓抑制和免疫抑制相关：感染†、肺炎†、脓毒病和感染性休克（包括致死结局）的风险及严重程度增加，以及潜伏性感染（包括病毒性肝炎†、耶氏肺孢子虫肺炎†、带状疱疹，类圆线虫病，进行性多灶性白质脑病†和其他病毒及真菌感染）的再激活。† 重度免疫抑制会导致严重的、有时是致死性的感染。良性、恶性和非特异性肿瘤（包括囊肿和息肉）：表现为与治疗相关的继发性恶性肿瘤*，急性白血病*（急性髓系白血病*，急性早幼粒细胞白血病*），急性淋巴细胞白血病*，骨髓增生异常综合征，淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤），肉瘤*，肾细胞癌，甲状腺癌。曾报告基础恶性肿瘤发生进展，包括致死结局。* 包括致死结局血液和淋巴系统疾病：血液毒性*，表现为骨髓衰竭的骨髓抑制，粒细胞缺乏症；发热性骨髓发育不全；弥散性血管内凝血，溶血性尿毒综合征，溶血性贫血，新生儿贫血，高铁血红蛋白血症。* 包括致死结局免疫系统疾病：血管神经性水肿*，过敏反应，免疫抑制，荨麻疹，超敏反应。* 包括致死结局内分泌疾病：抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）。代谢和营养疾病：肿瘤溶解综合征，代谢性酸中毒，低钾血症，低钙血症，低磷血症，高血糖症，烦渴。精神疾病：惊恐发作，紧张症，躁狂，偏执狂，妄想，谵妄，智力迟钝，缄默症，精神状态改变，言语模仿症，多言癖，持续言语，健忘。神经系统疾病：惊厥*，癫痫持续状态（抽搐和非抽搐），可逆性后部白质脑病综合征，脑白质病，锥体外系病，扑翼样震颤，运动障碍，多神经病，感觉迟钝，感觉减退，感觉异常，神经痛，步态障碍，大便失禁，构音障碍。* 包括致死结局已有发生神经毒性后重新接受异环磷酰胺治疗的报道，部分患者未再发生神经毒性，而另有部分患者则再次发生神经毒性（包括致死性事件）。眼部疾病：视觉缺陷，视力模糊，结膜炎，眼刺激。耳部和迷路疾病：耳聋，听觉减退，眩晕，耳鸣。心脏疾病：心脏毒性*，心脏停搏*，心室纤维性颤动*，室性心动过速*，心源性休克*，心肌梗塞 8，心力衰竭*，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，心包积液，心肌出血，心绞痛，左心衰竭，心肌病*，充血性心肌病，心肌炎*，心律失常*，心包炎，心房颤动，心房扑动，心动过缓，室上性期外收缩，房性期前收缩，室性期外收缩，心肌抑制，心悸，射血分数下降*，心电图 ST 段异常，心电图 T 波倒置，心电图 QRS 波异常。* 包括致死结局血管疾病：肺栓塞，深静脉血栓栓塞，毛细血管渗漏综合征，血管炎，高血压，潮红，血压下降。呼吸、胸腔和纵膈疾病：呼吸衰竭*，急性呼吸窘迫综合征*，肺动脉高压*，表现为肺纤维化*的间质性肺疾病*，变应性肺泡炎，间质性肺炎，肺炎*；肺水肿*，胸腔积液，支气管痉挛，呼吸困难，缺氧，咳嗽。* 包括致死结局胃肠道疾病：盲肠炎，结肠炎，小肠结肠炎，胰腺炎，肠梗阻，胃肠道出血，粘膜溃疡，便秘，腹痛，唾液分泌过多。肝胆疾病：肝衰竭*，爆发性肝炎*，静脉闭塞性肝病，门静脉血栓形成，细胞溶解性肝炎，胆汁淤积。* 包括致死结局皮肤和皮下组织疾病：中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson 综合征，手足综合征，放射记忆性皮炎，皮肤坏死，面部肿胀，瘀点，斑疹，皮疹，瘙痒，红斑，皮肤色素沉着，多汗症，甲病。肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解，骨软化，佝偻病，发育迟缓，肌痛，关节痛，肢体疼痛，肌肉抽搐。肾和泌尿系统疾病：范科尼（Fanconi）综合征，肾小管间质性肾炎，肾性尿崩症，磷酸盐尿，氨基酸尿，多尿，遗尿，尿不尽感。急性和慢性肾衰竭导致的致死结局已有报道。生殖系统和乳腺疾病：不育，卵巢衰竭，提早绝经，闭经，卵巢病，排卵障碍，无精子症，精子减少，精子形成受损，血雌激素减少，血促性腺激素增多。先天性、家族性和遗传疾病：胎儿发育迟缓。全身性疾病和用药部位疾病：多脏器功能衰竭*，整体身体情况恶化，注射/输注部位反应（包括肿胀，炎症，疼痛，红斑，触痛，瘙痒）；胸痛，水肿，粘膜炎症，疼痛，发热，寒颤。* 包括致死结局同类药物不良反应使用环磷酰胺（另一种氧氮磷环类细胞毒性药物）时曾报告以下不良反应：肾盂癌，输尿管癌，膀胱癌，膀胱坏死，膀胱纤维化，膀胱挛缩，出血性肾盂炎，出血性输尿管炎，溃疡性膀胱炎；宫内死亡，胎儿畸形，胚胎毒性（包括骨髓抑制、胃肠炎），早产，睾丸萎缩，月经稀发。

-已知对异环磷酰胺高度过敏-严重骨髓抑制（特别是以前曾接受细胞毒性药物和/或放疗的患者）-感染-肾功能不全及/或尿路梗阻-膀胱炎-妊娠（参见相关章节）-哺乳（参见相关章节）

对于个体患者，本节及其它章节中描述的异环磷酰胺毒性相关的风险因素及其后遗症可能构成用药禁忌。在此情况下，有必要进行风险和预期获益的个体评估。根据不良反应的严重程度，可能需要调整剂量或中止治疗。警告骨髓抑制，免疫抑制，感染异环磷酰胺治疗可能导致骨髓抑制及免疫应答显著抑制（可导致重度感染）。已有异环磷酰胺相关骨髓抑制致死结局的报告。异环磷酰胺引发的骨髓抑制可导致白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少（与更高风险的出血事件相关）和贫血。异环磷酰胺给药后通常发生白细胞减少。在给药后约第 2 周白细胞计数可能达到最低值。随后，白细胞计数再次升高。必须预期到可能出现重度骨髓抑制，特别是在接受伴随化疗/血液毒性药物和/或放射治疗进行预治疗和/或正在治疗的患者中。伴随使用其它免疫抑制剂可能增加异环磷酰胺诱发的免疫抑制。参见

。骨髓抑制风险呈剂量依赖性，与分次给药相比，单次给予高剂量时风险增加。在肾功能减退患者中，骨髓抑制风险增加。重度免疫抑制可导致严重、有时是致死性的感染。已有败血症和感染性休克的报告。使用异环磷酰胺时报告的感染包括肺炎以及其它细菌、真菌、病毒和寄生虫感染。潜在感染可能被再激活。在接受异环磷酰胺治疗的患者中，已有各种病毒感染再激活的报告。必须适当治疗这些感染。对于某些中性粒细胞减少病例，可能需要使用抗生素预防，具体由治疗医师决定。对于中性粒细胞减少性发热，必须给予抗生素和/或抗真菌药物。建议密切监测血象。在每次给药前、给药后适当时间间隔，检测白细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平。在骨髓功能重度受损、重度免疫抑制和存在感染的患者中，必须慎用异环磷酰胺。中枢神经系统毒性，神经毒性给予异环磷酰胺可导致 CNS 毒性和其他神经毒性。使用异环磷酰胺时报告的 CNS 毒性表现包括：意识模糊，嗜睡，昏迷，幻觉，视力模糊，精神病行为，锥体外系症状，尿失禁，癫痫发作。还有与异环磷酰胺用药相关的外周神经病变的报告。异环磷酰胺神经毒性可能在首次给药后数小时至数日内有所表现，多数情况下在停止异环磷酰胺治疗后 48 至 72 小时内恢复。症状可能持续更长时间。偶尔恢复不完全。已有 CNS 毒性致死结局的报告。已有在数个顺利疗程后出现 CNS 毒性复发的报告。CNS 毒性的报告极常见，并且 CNS 毒性似乎呈剂量依赖性。文献中已证明或讨论的其它风险因素包括：肾功能不全、血清肌酐升高，低血清白蛋白，肝功能异常，低胆红素、低血红蛋白水平、白细胞计数减少，酸中毒、低血清碳酸氢盐，电解质失衡、低钠血症和抗利尿激素（加压素）分泌异常、水中毒、液体摄入量偏低，存在脑转移、既往中枢神经系统疾病、脑部放疗，脑硬化症、外周血管病变，存在下腹部肿瘤、多种腹部疾病，体力状态不佳、高龄或低龄，肥胖症、女性、个人易感体质，与其他药物的相互作用（例如，阿瑞匹坦、CYP3A4 抑制剂）、酒精、药物滥用或使用顺铂预治疗。神经毒性经常出现在无可识别风险因素的患者中。需仔细监测患者的 CNS 毒性和其他神经毒性作用的风险。如果出现脑病，应停用异环磷酰胺。亚甲蓝治疗和预防异环磷酰胺相关脑病的成功和不成功案例均有报道。由于潜在叠加效应，使用作用于 CNS 的药物（例如止吐药、镇静药、麻醉药或抗组胺药）时必须特别谨慎，或如有必要，在出现异环磷酰胺诱发脑病的情况下停药。肾和泌尿道上皮毒性异环磷酰胺同时具有肾毒性和尿毒性。必须在治疗开始前、治疗期间和治疗后评价并检查肾小球和肾小管功能。应定期检查尿沉渣中是否存在红细胞和其它尿/肾毒性迹象。建议对血清和尿液化学，包括磷、钾和其它适用于识别肾毒性和泌尿道上皮毒性的实验室参数进行密切临床监测。若适用，应给予适当的替代治疗。肾毒性效应在接受异环磷酰胺治疗的患者中已有肾实质和肾小管坏死的报告。异环磷酰胺治疗后肾功能病变（肾小球和肾小管）极为常见。表现包括肾小球滤过率下降、血清肌酐增高、蛋白尿、酶尿、管型尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、糖尿及肾小管性酸中毒。儿童范科尼综合征、肾性佝偻病和发育迟缓，以及成人骨软化症也已有报告。远端肾小管功能障碍损害了肾脏浓缩尿液的能力。已有使用异环磷酰胺治疗时发生类似于 SIADH（抗利尿激素分泌异常综合征的综合征的报告。治疗期间或治疗停止后数月乃至数年肾小管损伤可能变得明显。肾小球或肾小管功能障碍可能随时间缓解，保持稳定，或在数月或数年内乃至异环磷酰胺治疗结束后进展。已有急性肾小管坏死、急性肾衰竭和异环磷酰胺治疗继发慢性肾衰竭的报告，已有肾毒性致死结局的记录。若有以下情况，则出现肾毒性临床表现的风险增加：较大的异环磷酰胺累积剂量，先前存在的肾功能受损，潜在肾毒性药物的既往或伴随治疗，幼儿（特别是在约 5 岁以下的儿童中），肾肿瘤患者和进行肾脏放射治疗或单侧肾切除术的患者中肾单位储备减少。当考虑在先前存在肾功能受损或肾单位储备减少的患者中使用异环磷酰胺时，应仔细权衡异环磷酰胺治疗的风险和预期获益。泌尿道上皮效应异环磷酰胺给药与尿毒性效应相关，可通过预防性使用美司钠可减小该毒性。环磷酰胺（另一种氧氮磷环类细胞毒性药物）的尿毒性表现包括出血性膀胱炎（包括重度溃疡和坏死）、血尿（可能为重度）、泌尿道上皮刺激症状（例如尿痛、尿不尽感、尿频、夜尿和尿失禁）以及膀胱纤维化、膀胱容量小、毛细血管扩张、反复血尿和慢性膀胱刺激症状。已有使用环磷酰胺（另一种氧氮磷环类细胞毒性药物）时出现肾盂肾炎和输尿管炎的报告。已有使用异环磷酰胺时出现需要输血的出血性膀胱炎的报告。已有使用环磷酰胺时，出现泌尿道上皮毒性致死结局，以及纤维化、出血或继发性恶性肿瘤导致需要进行膀胱切除术的报告。关于环磷酰胺的经验表明，虽然血尿通常在停止治疗后几天内缓解，但是也可能持续存在。出血性膀胱炎的风险呈剂量依赖性，与分次给药相比，单次给予高剂量风险增加。已有单次给予异环磷酰胺后出现出血性膀胱炎的报告。在开始治疗前，需排除或纠正尿路梗阻。参见

。在给药期间或给药后应立即经口或经静脉给予足量液体强制利尿以降低尿路毒性风险。为预防出血性膀胱炎，异环磷酰胺应与美司钠联用。对于存在活动性尿路感染的患者，应慎用异环磷酰胺。既往或伴随使用膀胱放疗或白消安治疗可能增加出血性膀胱炎的风险。心脏毒性，心脏病患者用药使用异环磷酰胺治疗时报告的心脏毒性表现包括：室上性或室性心律失常，包括房性/室上性心动过速、心房颤动、无脉性室性心动过速，QRS 电压降低、ST 段或 T 波改变，导致充血和低血压性心衰的中毒性心肌病，心包积液、纤维性心包炎和心外膜纤维化。已有异环磷酰胺相关心脏毒性致死结局的报告。出现心脏毒性反应的风险呈剂量依赖性。在既往或同时接受其他心脏毒性药物或心脏区域放疗的患者以及可能存在肾功能损害患者中的风险增加。向存在心脏毒性风险因素的患者和之前存在心脏病的患者给予异环磷酰胺时应特别谨慎。肺毒性已有使用异环磷酰胺治疗时出现间质性肺炎和肺纤维化的报告。其它形式的肺毒性也有报告。也曾报告导致呼吸衰竭和致死性结局的肺毒性。继发性恶性肿瘤与所有细胞毒性疗法一样，异环磷酰胺治疗会引入继发性肿瘤及远期后遗症的前体的风险。骨髓增生异常改变的风险（一些进展至急性白血病）增加。在使用异环磷酰胺后或接受含异环磷酰胺的方案治疗后报告的其他恶性肿瘤包括淋巴瘤、甲状腺癌和肉瘤。继发性恶性肿瘤可能出现在化疗停止后数年。已有环磷酰胺子宫内暴露后出现恶性肿瘤的报告。静脉闭塞性肝脏疾病曾报告在进行包括异环磷酰胺在内的化疗时出现静脉闭塞性肝病，这也是环磷酰胺的一种已知并发症。遗传毒性异环磷酰胺在男女生殖细胞中具有遗传毒性和致突变性。因此，在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生育后代。男性在治疗结束后 6 个月内不应生育后代。环磷酰胺的动物数据表明，卵泡发育过程中卵母细胞暴露可能导致植入及成活胚胎率降低、致畸风险增加。若计划在停止异环磷酰胺治疗后受精或妊娠，应考虑到该影响。人体内卵泡发育的确切时间未知，但是可能长于 12 个月。性活跃期女性和男性在此期间应使用有效的避孕方法。参见

。避孕措施：男性可考虑在治疗开始前作精子贮存，女性不应在治疗期间怀孕。如果在治疗期间怀孕，患者应向医生寻求遗传方面的咨询。化疗后避孕的持续时间应根据病情进展和患者夫妇的生育意愿而定。同时也建议先寻求遗传方面的咨询。对生育力的影响异环磷酰胺影响卵子和精子的形成。已有闭经、无精子症和男女不育的报告。不育的发生似乎取决于治疗时异环磷酰胺的剂量、治疗持续时间和性腺功能。在某些患者中不育可能是不可逆的。女性患者在接受异环磷酰胺治疗的患者中已有闭经的报告。另外，使用环磷酰胺时，曾有月经稀发的报告。在年龄较大的女性中，化疗诱发永久性闭经的风险增加。青春前期内接受异环磷酰胺治疗的女孩可能正常出现第二性征发育且月经规律。青春前期内接受异环磷酰胺治疗的女孩之后可受孕。完成治疗后保留卵巢功能的女孩发生过早绝经的风险增加。男性患者接受异环磷酰胺治疗的男性可能出现少精子症或无精子症。这些患者的性功能和性欲通常不会受损。青春前期内接受异环磷酰胺治疗的男孩可能正常出现第二性征发育，但可能出现少精子症或无精子症。可能出现一定程度的睾丸萎缩。在某些患者中无精子症可能是可逆的，不过这种可逆性在治疗停止后数年可能不会出现。接受异环磷酰胺治疗的男性之后可生育后代。过敏/类过敏反应，交叉过敏已有与异环磷酰胺相关的过敏/类过敏反应的报告。已有氧氮磷环类细胞毒性药物之间的交叉过敏报告。伤口愈合受损异环磷酰胺可能影响正常的伤口愈合。注意事项脱发脱发是异环磷酰胺给药极常见、并呈剂量依赖性的反应。化疗导致的脱发可能进展至秃发。头发可再生，尽管质地或颜色可能不同。恶心和呕吐异环磷酰胺给药可能导致恶心和呕吐。应参考关于使用止吐药来预防和缓解恶心及呕吐的现行指导原则。饮酒可能加重化疗导致的恶心和呕吐。口炎异环磷酰胺给药可能导致口炎（口腔粘膜炎）。应参考关于口炎预防和缓解措施的现行指导原则。静脉旁给药异环磷酰胺活化后的细胞毒性反应，主要发生在肝中。因而，意外静脉旁给药导致组织损伤的风险较低。发生异环磷酰胺意外静脉旁给药时，应立即停止输注，使用插管在合适位置抽吸血管外的异环磷酰胺溶液，并采取其它适当措施。肾功能损害患者用药在肾功能损害患者，特别是重度肾功能损害患者中，肾脏排泄降低可能导致异环磷酰胺及其代谢物的血药浓度升高。这可能导致毒性增加（例如，神经毒性、肾毒性、血液毒性），在确定此类患者的剂量时应考虑到这一点。肝功能损害患者用药肝功能损害，特别是重度肝功能损害，可能与异环磷酰胺活化降低相关。这可能改变异环磷酰胺治疗的有效性。低血清白蛋白和肝功能损害还被认为是出现 CNS 毒性的风险因素。肝功能损害可能会增加一种被认为会导致或促发 CNS 毒性并且促发肾毒性的代谢物的形成。在选择剂量及判断对所选择的剂量的应答时，应考虑到这一点。

应定期，必要时每天监控血象（红细胞、白细胞和血小板）直至恢复正常。对于在治疗开始前已经发生肝和/或肾损伤的患者应对个体进行评估。在使用和乐生治疗期间建议对这些患者进行密切的监护。对糖尿病患者应定期检查糖代谢以在必要时及时调整抗糖尿病治疗。

异环磷酰胺有可能会影响患者驾车及操作机器的能力。这可能直接由脑病引发，特别是患者同时服用影响中枢神经药物或酒精时更应注意，或间接由恶心及呕吐所影响。配伍禁忌含苯甲醇的溶液可降低异环磷酰胺的稳定性。

异环磷酰胺属是属于氧氮磷环类细胞毒性药物。从化学上讲，它与氮芥有关，是环磷酰胺的一种合成类似物。异环磷酰胺在体外是没有活性的，它在肝脏由微粒体酶类选择性活化。与此同时，其氧氮磷环 C-4 原子被羟基化。由此形成其初级代谢产物 4-羟基-异环磷酰胺，并与其异构体异醛磷酰胺形成动态平衡。异醛磷酰胺自发分解为丙烯醛和烷化代谢产物异环磷酰胺芥。丙烯醛是导致异环磷酰胺尿毒性的主要原因。另一条代谢途径是氯乙烯侧链的氧化和脱烷基。异醛磷酰胺的细胞毒性作用是由于其烷化代谢产物和 DNA 的相互作用。其首选攻击点是 DNA 的磷酸二酯键。烷基化导致 DNA 链的断裂和交联。在细胞周期中，通过 G2 期受阻。其细胞毒性不是细胞周期特异的。不能排除本品的交叉耐药性，主要指与其结构相关的细胞生长抑制剂比如环磷酰胺，但是也包括其它烷化剂。另一方面，已有报道异环磷酰胺对环磷酰胺耐药的或环磷酰胺治疗后复发的肿瘤常常仍然有效。

本品静脉给药后，用药剂量与血浆药物浓度之间具有线性关系。血浆蛋白结合率较低。分布容积大约相当于全身总体液量。静脉给药后，可在数分钟内在各器官和组织检测到异环磷酰胺。未转化的异环磷酰胺可能会通过血脑屏障，关于其活性代谢产物则仍有争议。没有已被证实的数据说明异环磷酰胺可通过胎盘屏障或分泌到乳汁中去。由于本品已在动物实验中证实有致畸性，以及本品与环磷酰胺的结构相似性，因此必须估计到异环磷酰胺也会通过胎盘屏障和分泌到乳汁中的可能性。异环磷酰胺及其 4-羟基-代谢产物的血浆半衰期是 4-7 小时。它们主要通过肾脏排泄。按 1.6-2.4 g/m2/天的剂量连续 3 天分次给药时，剂量的 57% 在 72 小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄；按 3.8-5 g/m2单次大剂量给药时，给药剂量的 80% 在 72 小时内以代谢产物或未转化的异环磷酰胺的形式排泄。上述剂量的未转化药物的排泄量分别达 15% 和 53%。

宫颈癌治疗一项随机非盲法研究比较了对 151 位 FIGO 分期 IV B 期的宫颈癌女性使用顺铂（每 3 周 50 mg/m2的剂量）与异环磷酰胺（每 3 周 5 g/m2，加美司钠 6 g/m2）6 个周期联用的联合治疗和顺铂每 3 周 50 mg/m2的剂量使用 6 个周期的单药治疗，结果显示相对于单药治疗，联合治疗具有有统计学意义的更高应答率（31.1% 比 17.8%，p = 0.004）和更长无进展生存期（4.6 个月比 3.2 个月，p = 0.003）。未显示对总生存率的影响。联合治疗还伴随了更高的毒性（白细胞减少、肾毒性、周围神经毒性和中枢神经系统毒性）。霍奇金淋巴瘤治疗再次病情缓解率（在初次治疗失败后）未经随机研究评估过。基于开放性试验结果，发生原发疾病进展的病例概率是大约 20%，而完全缓解后早期复发病例是大约 30%。

急性毒性小鼠的 LD50值（腹腔注射）剂量范围是 520-760 mg/kg，而大鼠是 150-300 mg/kg。重复静脉使用 100 mg/kg 或更高的剂量可导致大鼠出现中毒症状。长期毒性与临床不良反应一致，长期毒性试验出现了淋巴造血系统、胃肠道、膀胱、肾脏、肝脏和性腺的损伤。致突变和致癌作为一种烷化剂，异环磷酰胺是一种具遗传毒性的物质并具有相应的致突变性。在大鼠和小鼠的长期研究中，异环磷酰胺已被证明具有致癌作用。生殖毒性异环磷酰胺有胚胎毒性和致畸作用。对三种动物（小鼠、大鼠、家兔）使用 3-7.5 mg/kg 的剂量均出现了致畸作用。

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