注射用曲普瑞林

主要成份：曲普瑞林化学名称：L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl glycinamide化学结构式：Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2分子式：C64H82O13N18分子量：1311.5辅料：注射用粉末：聚（乳酸，乙醇酸）1:1，丙二醇-二辛酸酯/二癸酸酯；专用配伍悬浮剂：聚山梨酯 80、右旋糖酐 70、氯化钠、磷酸二氢钠二水合物、氢氧化钠和水。

3.75 mg/支。

本品适用于一般需要把性激素血浆浓度降低至去势水平的情况，比如：

• 激素依赖性前列腺癌。

•子宫肌瘤，减小肌瘤体积，为减少手术出血和缓解疼痛；• 以抑制卵巢激素水平为首选治疗方法，并经腹腔镜确诊的子宫内膜异位症；• 辅助生殖中预防早发 LH 峰。

• 治疗中枢性性早熟，适于九岁以下女孩和十岁以下男孩。

本品（已配制的药物混悬液）每 28 天注射一次，既可通过皮下注射（如腹部、臀部或大腿的皮肤），也可深部肌肉注射。每次注射应选择不同的部位。为确保治疗成功，每四周给药一次非常重要。

每四周注射一次本品 3.75 mg，为持续抑制睾酮水平应保证每四周给药一次。

治疗子宫肌瘤和子宫内膜异位症-每四周注射一次本品 3.75 mg，在月经的头 5 天内开始治疗。辅助生殖中预防早发 LH 峰-在月经周期第 2 天或第 3 天（ 卵泡期）或者月经周期第 22 天（黄体期）单支给药，肌肉或皮下注射。当垂体脱敏后（血浆雌激素<50pg/mL），一般在注射本品后 15 天左右，开始联合使用促性腺激素治疗。

给药剂量应依据体重而定。治疗开始时在当天、当天注射后第 14 和 28 天注射适当剂量的本品，此后每四周注射一次。若疗效不佳，则每三周注射一次。根据体重的不同，给药剂量参照下表。骨龄超过 12 岁的女孩和 13 岁的男孩应停止治疗。

根据目前资料，肾功能损伤患者无需降低给药剂量或延长给药间隔。如有需要，医师可根据临床经验自行调整给药计划。治疗持续时间• 前列腺癌：通常是长期治疗。• 子宫肌瘤和子宫内膜异位症：治疗持续时间取决于子宫内膜异位症治疗前的严重程度、临床表现（功能和解剖学方面）的变化及子宫肌瘤体积的改变（治疗期间用超声测定）。通常治疗的最佳效果在注射 3-4 针后出现。鉴于对骨密度的潜在影响，治疗不应超过 6 个月。• 中枢性性早熟：骨龄超过 12 岁的女孩和超过 13 岁的男孩应停止治疗。通常是长期治疗，没有医师的同意不要停止使用。配制方法详见[注意事项]。

详见适应症、用法用量、不良反应、禁忌和注意事项，有关儿童的详细描述。

临床试验和上市后使用曲普瑞林的不良反应监测报道如下所示。药理学的副作用是由于抑制了睾酮或雌激素水平的产生而致，潮热的发生率最高（男性 30%，女性 75%-100%）。此外，男性出现阳痿和性欲降低，发生率 30%-40%，女性出现出血/点状出血、盗汗、阴道干涩和/或性交困难、性欲降低、头痛及情绪改变，发生率大于 10%。男性患者在治疗的第一周内可能出现症状恶化和不适（如尿路梗阻、因转移而致的骨骼疼痛、脊髓压迫、肌肉疲劳和腿部淋巴水肿）。一些患者出现尿路梗阻导致肾功能降低；神经压迫伴有腿部无力和麻痹。• 男性促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗方法或外科去势治疗后最常见的不良反应均与药理作用相关，如：初始睾酮水平的增加，然后睾酮水平的完全抑制。不良反应包括：潮热（50%）、勃起功能障碍和性欲降低。* 大多数数据为该药物上市后发现的不良反应，发生频率无法统计。在注射曲普瑞林控释制剂的第一周可能导致循环系统中睾酮水平的增加。在此过程中，有少部分的患者（5%）可能会出现短暂的前列腺癌症状或体征的加重（肿瘤激发）的体征，这种症状可控。这些体征都是暂时的，可能在 1-2 周内消失。个别病例出现疾病恶化，为转移引起的尿路梗阻或者脊髓压迫。因此，有转移性脊髓损伤和/或上、下部尿路梗阻的患者，在治疗前几周需要密切监测（详见“注意事项”）。使用 GnRH 激动剂治疗前列腺癌，可能导致骨质流失的增加、引起骨质疏松和增加骨折的风险。• 女性因为可以持续的降低雌激素水平，最常报道的不良反应（大于 10%）为头痛、性欲降低、睡眠障碍、情绪变化、性交困难、痛经、生殖器出血、卵巢过度刺激综合征、卵巢肥大、盆腔痛、腹痛、外阴阴道干涩、潮热和无力。* 大多数数据为该药物上市后发现的不良反应，发生频率无法统计。** 可能发生轻微的骨小梁缺失，一般在停药后的 6-9 个月可恢复。在治疗开始时，血浆雌二醇水平短暂上升，子宫内膜异位症的体征、盆腔痛和痛经加重很常见（ ≥ 10%）。这些体征都是暂时的，可在 1-2 周内消失。在首次注射的第一个月中发生生殖器出血，包括月经过多和子宫出血。可能观察到卵巢肥大、盆腔痛和/或腹痛等。辅助生殖中预防早发 LH 峰在辅助生殖治疗与促排卵药物联合应用时，可能发生卵巢过度刺激、有可能出现卵巢肥大、盆腔痛和/或腹痛。• 儿童* 大多数数据为该药物上市后发现的不良反应，发生频率无法统计。** 有个例使用曲普瑞林后发生股骨头骨骺滑脱的报道。既往有使用 LH-RH 激动剂治疗期间垂体腺瘤增大的报道，但没有使用曲普瑞林的报道。

总体对曲普瑞林及药物制剂中其它任何成份有过敏反应者。对促性腺激素释放激素（GnRH）或 GnRH 类似物有过敏反应者。男性• 非激素依赖性前列腺癌；• 脊髓压迫或转移至脊髓管，造成腿部、膀胱或肠道痛觉异常或麻痹的前列腺癌患者只接受本品单一治疗；• 睾丸切除术后。女性• 临床上表现的骨质疏松；• 妊娠；• 哺乳期。儿童• 渐进性脑瘤。

使用 GnRH 可能导致骨密度降低。初步研究显示，男性使用双磷酸盐可有效的减少使用 GnRH 激动剂导致的骨质疏松。特别注意一些可以引起骨质疏松的其他主要影响因素（如：酗酒、吸烟，长期药物治疗导致的骨质疏松，如：抗痉挛药、肾上腺皮质激素类，家族性的骨质疏松或者营养不良）。罕见情况下，GnRH 可能使原先隐藏的促性腺激素细胞垂体腺瘤显现。这些患者可能伴有垂体瘤卒中的临床特征，如：突然头疼、呕吐、视觉障碍和眼肌麻痹。使用 GnRH 激动剂如曲普瑞林可以增加发生抑郁（可能会很严重）的风险。需要告知病人，如果发生应给予合适的治疗。情绪变化，对于情绪低落的患者，在治疗期间应密切监测情绪变化。

与其它 GnRH 激动剂一样，治疗初期会出现短暂的血睾酮水平的升高。在治疗的开始阶段，小部分的患者可能会出现短暂的前列腺癌（肿瘤恶化）恶化的体征，或者短暂的癌症相关的疼痛（转移性疼痛）的加重。可对症治疗，给予抗雄激素治疗可避免由于血睾酮水平暂时升高所带来的不良后果。与其他的 GnRH 激动剂一样，有脊髓压迫或尿路梗阻的个例报道。如果脊髓压迫或尿路梗阻发展，应有标准疗法，在极端的条件下可以考虑睾丸切除术（手术去势）。在治疗开始的几周内应对患者密切关注，特别是脊椎转移瘤的患者有出现脊椎压迫的风险和泌尿系统梗阻的患者。长期雄激素去势，采用双侧睾丸切除术或者给予 GnRH 类似物，可能加速骨质流失，增加骨质疏松或者骨折的风险。此外，根据流行病学数据，观察到患者有代谢变化（如：葡萄糖耐量异常），或者在雄激素去势的过程中增加心血管疾病的风险。然而，前瞻性研究并没有确定 GnRH 类似物治疗和增加心血管死亡率之间存在着必然的联系。高风险的代谢和心血管异常的患者，在治疗前要进行仔细的评估，在雄激素去势治疗时要给予充分的监测。给予治疗剂量的曲普瑞林可能导致脑垂体系统的抑制。在停止治疗后可恢复正常功能。GnRH 类似物治疗时或治疗中断后，垂体性腺功能的诊断性检测结果可能会有误导性。

在治疗开始前，必须有明确诊断（如腹腔镜）。对有生育能力的妇女应排除妊娠的可能。- 骨质流失使用 GnRH 激动剂治疗 6 个月中，可能致骨密度以平均 1% 速度递减。骨质每减少 10% 可增加 2-3 倍骨折风险。如果没有反向添加，GnRH 激动剂的治疗不应超过 6 个月。停止治疗后 6-9 个月内骨质流失通常可逆转。现有数据显示，大多数的女性的骨质流失在停止治疗后可恢复。对于确诊的骨质疏松的患者，或具有骨质疏松风险的人群（如长期酗酒、吸烟者；长期服用降低骨密度药物，如抗痉挛药或肾上腺素类；有骨质疏松家族史、营养不良，如神经性食物缺乏患者），骨密度继续降低对上述患者不利，所以在给予曲普瑞林治疗时需要评估风险。需考虑给予其他治疗以减少骨质流失。- 子宫肌瘤和子宫内膜异位症患者用药后没有停经，即为异常状态（除第一个月），这些病人需检查血浆雌激素水平，若小于 50pg/mL，应检查可能存在的相关器官功能紊乱。停止治疗后，月经应在最后一次注射后 7-12 周恢复。由于促性腺激素的最初释放会诱导排卵，因此在治疗期间应采用非激素的避孕方法，应在最后一次注射后 4 周内继续采用非激素的避孕措施直到月经重新恢复，或采用其它避孕方法为止。治疗子宫肌瘤时，应定期测量子宫和肌瘤的大小，比如用超声的方法。在有些病例中显示，GnRH 类似物治疗后患有粘膜下子宫肌瘤的患者有出血的症状。通常在治疗开始后的第 6-10 周出现。- 辅助生殖中预防早发 LH 峰辅助生殖技术与以下风险增加有关： 多胎妊娠、流产、异位妊娠。曲普瑞林作为促排卵的辅助治疗，增加卵巢过度刺激（OHSS）和卵巢囊肿的风险。曲普瑞林联合促性腺激素促排卵治疗，对少数敏感患者，特别是多囊卵巢综合征患者募集的卵泡数明显增加。促排卵治疗应在严格的、定期的临床检查和医学监测下进行，需密切注意卵巢过度刺激的风险。如发生卵巢过度刺激，建议停止注射促性腺激素，以终止刺激周期，必要时住院治疗。卵巢囊肿可能发生在治疗起始阶段，通常无症状且为非功能性的。

女孩和男孩的生理年龄分别在 9 岁和 10 岁以下开始治疗。治疗结束后青春期开始发育，有关将来生育的资料仍然有限。多数女孩的正常月经平均在治疗结束一年后开始。GnRH 激动剂治疗终止后可能出现头骨骺脱位。可能是因为 GnRH 激动剂治疗过程中低浓度的雌激素可以弱化骺板。停止治疗后伴随的生长速率的增加会导致骨骺移位所需的切力减少。必须排除假性性早熟（性腺或肾上腺的肿瘤或者增生）和非促性腺激素依赖型性早熟（生育能力受损或生殖功能受损，遗传性莱氏细胞增生）。在成年和儿童中可能出现过敏反应和变态反应，可能发生局部反应和全身反应。发病机制尚不清楚。儿童中报道的发生率更高。运动员慎用。使用本品不影响驾驶和操作仪器。本品混悬剂配制方法示范成功的治疗有赖于正确配制混悬液，必须遵循以下的示范进行配制。1. 配制准备• 从冰箱冷藏室里取出本品的包装• 去掉装有粉剂的预充式注射器的盖子，将注射器竖起，防止粉剂洒出• 打开装有连接器的包装但不取出连接器• 将装有粉剂的注射器拧紧到包装内的连接器上再取出• 将装有悬浮剂的那个注射器拧紧到连接器的另一端并确保其连接紧密（图 1）图 12. 配制待注射的混悬剂• 双手平持已连接好的两个注射器，推动装有悬浮剂的注射器，将悬浮剂全部注入到装有粉剂的注射器中，然后又推回到装悬浮剂的第一个注射器中，如此在两个注射器内来回混合。注意从装粉剂的注射器中推回来时，头 2-3 次不要将活塞推到底（图 2）图 2. 混乱• 重复来回混合约 10 次，或直到混悬液呈均匀的乳状物为止（图 3）。在配制混悬液的过程中可能会产生一些泡沫，在注射前注射器内的泡沫必须已溶解或除去图 3. 混合约 10 次3. 注射• 取下连接器和空的那个注射器• 将注射用的针头装到已配制好混悬液的注射器上• 立即皮下或深部肌肉注射

曲普瑞林是一种合成的促性腺激素释放激素（GnRH）类似物。与 GnRH 相比，曲普瑞林对 GnRH 受体的亲和力更强且血浆半衰期延长。注射曲普瑞林后，最初会刺激垂体释放黄体生成素 （LH）和促卵泡激素（FSH）。当受到长时间刺激后垂体进入不应期，从而使促性腺激素释放下降，导致性激素降低到去势水平。这些作用是可以逆转的。

对确诊患子宫内膜异位症或子宫肌瘤的女性患者、患前列腺癌的男性患者和健康的男性志愿者进行了药代动力学试验。肌肉或皮下注射本品控释微囊后的几小时内，血浆中的曲普瑞林浓度迅速增加，达到峰值。此后，曲普瑞林浓度在 24 小时内显着下降。在第 4 天曲普瑞林浓度达到第二峰值，44 天后以双指数形式降至测定限以下。皮下注射本品后，血浆中的曲普瑞林浓度逐渐上升，比肌肉注射后的浓度稍低。而后曲普瑞林浓度的下降需要较长时间，直至注射 65 天后降至测定限以下。

遗传毒性：曲普瑞林 Ames 试验、CHO 细胞体外染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性：曲普瑞林对大鼠具有胚胎-胎仔毒性，并引起胚胎-胎仔发育迟缓、分娩延迟。致癌性：大鼠每 28 天给予一次曲普瑞林 120、600、3000μg/kg，连续给药 13-19 个月，动物死亡率增加，良性和恶性垂体瘤、组织肉瘤发生率呈剂量相关性增加；小鼠给予曲普瑞林，每 28 天 1 次，剂量达 6000μg/kg，连续给药 18 个月，未观察到致癌作用。

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