注射用更昔洛韦

本品主要成份为更昔洛韦。

0.05 g（按 C9H13N5O4）。0.25 g（按 C9H13N5O4）

预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。

1.1.1 初始剂量：5 mg/kg，每 12 小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间 1 小时以上，连用 14－21 天。1.1.2 维持剂量：5 mg/kg，每天 1 次，7 天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间 1 小时以上，或者 6 mg/kg，每天 1 次，5 天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间 1 小时以上。

1.2.1 初始剂量：5 mg/kg，每 12 小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间 1 小时以上，连用 7－14 天。1.2.2 维持剂量：5 mg/kg，每天 1 次，7 天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间 1 小时以上；或者 6 mg/kg，每天 1 次，5 天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间 1 小时以上。

对于肾功能不全患者，参照下表推荐剂量和用药间隔的调整：接受血液透析的患者剂量不可超过 1。25 mg/kg，每周 3 次，在血液透析后进行。本品需在血液透析完成后短时间内给药，因为血液透析可减少约 50% 的血浆浓度。肌酐消除率（女性） = 0.85 × 男性值由于对肾功能不全病人推荐使用调整剂量，其血清肌酐或肌酐清除率水平应密切监控。

由于接受更昔洛韦的患者发生粒细胞减少症，贫血和血小板减少症的频率高（见不良事件），建议经常进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以前使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现血细胞减少者，或治疗开始时中性粒细胞计数小于 1000 个/μL 者。对肾功能不全患者，需仔细依照血清肌酐或肌酐清除率调整剂量。（见剂量和用药方法）。

肾功能不全患者需减低剂量。对于出现中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者考虑减量（见不良事件）。更昔洛韦不可用于严重中性粒细胞减少（ANC 小于 500 个/μL）或严重血小板减少（血小板小于 25000 个/μL）的患者。

首先根据体重确定使用剂量，用适量注射用水或氯化钠注射液将之溶解，浓度达 50 mg/ml，再加入到氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液 100 ml 静脉滴注，滴注浓度不能超过 10 mg/ml。

本品仅供静脉滴注给药，不可肌肉注射。本品使用时不可静脉快速注射或静脉推注，不可超过推荐剂量，不可超过推荐的滴注速率。

本品对儿科患者的疗效和安全性尚未确定，由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。接受本品治疗的所报道的儿童不良事件与成人报道的事件相似。粒细胞减少症（17%）和血小板减少症（10%）是最常报道的不良事件。

据资料介绍，接受静脉注射更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗的病人不良反应详细情况如下：

3 个对照、随机、Ⅲ期比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对 CMV 视网膜炎维持治疗的临床试验已经完成。在这些试验中，有 9% 的患者由于不良事件提前终止了更昔洛韦注射剂和口服制剂的治疗。在 1 项安慰剂对照、随机、Ⅲ期试验中，由于不良事件，并发疾病发生或恶化，或化验检查异常而提前终止治疗者在更昔洛韦口服制剂组为 19.5%，安慰剂组为 16%。这些对照临床试验中的化验检查和不良事件总结如下：不良事件：下表显示了在 3 个接受更昔洛韦注射制剂和口服制剂的对照临床试验和一个使用更昔洛韦口服制剂与安慰剂对照预防 CMV 病的临床试验中，报告率大于或等于 5% 的不良事件。以下事件在试验中出现频率高，但其在安慰剂治疗的个体发生率相同或更高：腹痛、恶心、腹胀、肺炎、感觉异常、皮疹。视网膜剥离：视网膜剥离在 CMV 视网膜炎个体接受更昔洛韦治疗前和初始治疗后均有发生。与更昔洛韦治疗关系尚未知。视网膜剥离发生在 11% 的更昔洛韦静脉治疗的患者及 8% 更昔洛韦口服治疗的患者。CMV 视网膜炎患者应经常进行眼科检查，以监测患者视网膜的状况并发现任何其他视网膜病变。

有 3 个更昔洛韦注射制剂的对照临床试验和 1 个更昔洛韦口服制剂的对照临床试验评价其在器官移植受体预防 CMV 病。这些研究中的化验检查和不良事件报道总结如下。实验室检查：下表显示观察到的粒细胞减少症（中性粒细胞减少）和血小板减少症的发生率:

在 4 个试验中的 3 个，患者接受更昔洛韦注射制剂和口服制剂比安慰剂组出现血清肌酐水平的升高。这些试验中的大多数患者同时接受环孢素治疗。对肾功能损害的机制尚不清楚。但是，在更昔洛韦注射制剂或口服制剂治疗中密切监测肾功能是必要的，特别是那些同时接受可能引起肾毒性药物的患者。

在对 AIDS 或器官移植受体的对照临床试验中，考虑“很可能”或“可能”与更昔洛韦注射制剂或口服制剂有关的其他不良事件如下：全身反应：腹部增大，衰弱，胸痛，水肿，注射部位炎症，不适，疼痛。消化系统：肝功能异常，溃疡性胃炎，便秘，消化不良、打嗝。血液和淋巴系统：全血细胞减少。呼吸系统：咳嗽增加，呼吸困难。神经系统：梦境异常，焦虑，神志错乱，抑郁，眩晕，口干，失眠，嗜睡，思维异常，震颤 皮肤和附属器：脱发，皮肤干燥。特殊感觉：视觉异常，味觉倒错，耳鸣，玻璃体病变。代谢和营养异常：肌酐增加，ALT 增加，AST 增加，体重减轻。心血管系统：高血压，静脉炎，血管张力下降。泌尿生殖系统：肌酐清除率降低，肾衰，肾功能异常，尿频。骨骼肌肉系统：关节痛，腿抽筋，肌痛，肌无力。接受更昔洛韦的患者出现以下不良事件可能是致命的：胃肠穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和脓毒血症。更昔洛韦注射制剂或口服制剂上市后临床应用中报道的不良事件：以下事件是在该药品在批准后使用中确定的。由于它们是来自未知样本的人群的自发报告，因此无法预计其发生率。酸中毒，过敏反应，关节炎，支气管痉挛，心博停止，心脏传导异常，白内障，胆石症，胆汁郁积，先天异常，眼干，感觉迟钝，言语障碍，甘油三脂水平增高，脑病，剥脱性皮炎，锥体外系反应，面瘫，幻觉，溶血性贫血，溶血性尿毒症，肝衰竭，肝炎，高血钙，低血钠，血清 ADH 异常，不育，肠道溃疡，颅内高压，易怒，记忆丧失，嗅觉丧失，骨髓病，动眼神经麻痹，外周组织缺血，肺纤维化，肾小管病变，横纹肌溶解，Stevens-Johnson 综合症，卒中，睾丸发育不良，Torsades de Pointes，脉管炎，室性心动过速。

对更昔洛韦或阿昔洛韦过敏者禁用。

所有患者需被告知更昔洛韦的主要毒性为粒细胞减少症（中性粒细胞减少症），贫血和血小板减少症，并易引起出血和感染，必要时需进行剂量调整，包括停药。应强调在治疗中密切接受血细胞计数检查的重要性。需通知患者更昔洛韦与测定血清肌酐水平有关。应警告患者更昔洛韦在动物引起精子生成减少并可能对人类造成生殖力损害。应警告可能妊娠的女性更昔洛韦可能造成胎儿损害，不建议妊娠使用。建议可能妊娠的女性在使用本品治疗时需采取有效的避孕措施。建议男性在本品治疗期间和治疗后至少 90 天应避孕。应警告患者更昔洛韦在动物可以引起肿瘤。虽然没有对人类进行相关研究的资料，更昔洛韦需被认为是一种潜在的致癌物。所有 HIV 阳性患者：这些患者可能正在接受叠氨胸苷（Zidovudine）治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和叠氨胸苷在一些患者不耐受，可能引起严重的粒细胞减少症（中性粒细胞减少症）。AIDS 患者可能正在接受 idanosine 治疗。需警告患者同时使用更昔洛韦和 didanosine 可能引起血清 idanosine 浓度显著提高。HIV 阳性伴 CMV 视网膜炎患者：更昔洛韦不是 CMV 视网膜炎的治疗药物，免疫损伤的患者在治疗中和治疗后可能持续经历视网膜炎的发展过程。需建议患者在接受更昔洛韦治疗期间最少 4 至 6 周进行 1 次眼科随访检查。有些患者可能需要更频繁的随访。器官移植受体：应警告器官移植受体，在对照临床试验中，接受本品的器官移植受体肾损害的发生率高，特别是合并使用肾毒性药物者，如环孢素和两性霉素 B。虽然此毒性反应的特异性机制尚未确定，且大多数病例为可逆反应，但在同一试验中接受本品的患者比接受安慰剂的患者肾损害的发生率高，提示本品起重要作用。2. 实验室检查由于接受本品的患者出现中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的频率高，推荐定期进行全血细胞计数和血小板计数检查。特别是以往使用更昔洛韦或其他核苷类拮抗剂出现白细胞减少或在治疗开始时中性粒细胞计数低于 1000 个/μL 者，应每天进行血细胞计数检查。如中性粒细胞计数在 500/μL 以下或血小板计数在 2500/μL 以下时应当暂停用药。直至中性粒细胞增至 750/uL 以上时方可重新给药。在评价更昔洛韦的临床试验中均可观察到血清肌酐水平增加。在肾功能不全患者需密切监测血清肌酐和肌酐清除率以进行必要的剂量调整。3. 更昔洛韦不能治愈巨细胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药，防止复发。

本品为一种 2’-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒（CMV）编码（UL97 基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在 CMV 感染的细胞内，三磷酸盐的量比非感染细胞中的量高 100 倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在 CMV 感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的 DNA 合成：1）竞争性地抑制病毒 DNA 聚合酶；2）掺入病毒及宿主细胞的 DNA 内，从而导致病毒 DNA 延长的终止。更昔洛韦对病毒 DNA 聚合酶作用较对宿主聚合酶强。临床已证实：本品对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。

在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为 5%（n = 6），进食后为 6% 至 9%（n = 32）。当进餐时口服更昔洛韦剂量 3 g/日（500 mg 每 3 小时一次，每日 6 次和 1000 mg 每日 3 次），用 24 小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（Cmax）测定稳定状态吸收程度，两种方法得到的结果相似，分别为 AUC0-2415.9±4.2（均值±标准差）和 15.4±4.3 μg.h/ml,Cmax1.02±0.24 和 1.18±0.36 μg/ml（n = 6）。在静脉滴注 5 mg/kg 更昔洛韦 1 小时末，总 AUC 范围在 22.1±3.2（n = 16）和 26.8±6.1 μg.h /ml 之间，Cmax范围在 8.27±1.02(n = 16)和 9.0±1.4 μg/ml(n = 16)。

20 例 HIV 阳性个体每 8 小时服用剂量为 1000 mg 的更昔洛韦口服制剂和含有 602 千卡热量和 46.5% 脂肪的食物，稳态 AUC 提高 22±22%（范围：-6% 至 68%），且血清峰浓度时间（Tmax）显著延长，从 1.8±0.8 增加至 3.0±0.6 小时，Cmax增加（0.85±0.25 比 0.96±0.27 μg/ml（n = 20）。

静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为 0.74±0.15L/kg（n = 98）。对更昔洛韦口服制剂，未观察到 AUC 和用药者体重（范围：55 至 128 kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在 3 例每 8 小时或每 12 小时接受更昔洛韦 2.5 mg/kg 静脉滴注的患者在用药后 0.25 至 5.67 小时测得脑脊液浓度范围从 0.31 至 0.68 μg/ml，代表相应血浆浓度的 24% 至 70%。在更昔洛韦浓度为 0.5 至 51 μg/ml 下，血浆蛋白结合率为 1% 至 2%。

单次口服 14C 标记的更昔洛韦 1000 mg，86±3% 的服用量经粪便排泄，5±1% 经尿液排泄（n = 4）。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过 1% 至 2%。

当静脉用药时，剂量范围在 1.6 至 5.0 mg/kg 内，更昔洛韦呈线性药代动力学变化，口服时，至日总剂量 4 g/日呈线性动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。在肾功能正常的患者，静脉给予更昔洛韦 91.3±5.0%（n = 4）以未代谢原形出现在尿液中。静脉给予更昔洛韦全身清除率为 3.52±0.80 ml/min/kg（n = 98），而肾脏清除率为 3.20±0.80 ml/min/kg（n = 47）,为全身清除率的 91±11%（n = 47）。口服更昔洛韦后，在 24 小时内达到稳态。口服后肾脏消除率为 3.1±1.2 ml/min/kg（n = 22）。静脉给药后半衰期为 3.5±0.9 小时（n = 98），口服给药后为 4.8±0.9 小时（n = 39）。

10 例免疫损伤伴肾损害的患者静脉给予更昔洛韦注射制剂，计量范围在 1.25 至 5.0 mg/kg，进行药代动力学评价。44 例实体器官移值受体或 HIV 阳性患者接受更昔洛韦口服制剂治疗后，评价更昔洛韦药代动力学特点。随着肾功能下降（按肌酐清除率表达），出现明显的口服更昔洛韦清除率降低和 AUC0-24h 增加。根据这些结果，有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。在静脉或口服级药后，血液透析均将更昔洛韦的血浆浓度降低 50%。

研究药物对不同种族和性别的效果，受试个体接受 1000 mg，每 8 小时一次的治疗方案。虽然黑种人（16%）和西班牙裔（20%）患者数量少，但显示与白种人相比，这些亚群稳态 Cmax和 AUC0-8 呈较低的趋势。由于女性患者（12%）数量少，无法对性别差异作出肯定结论；但是，未观察到男性和女性之间的差异。

对 27 例年龄在 2 至 49 天的新生儿进行更昔洛韦药代动力学研究。静脉给药剂量为 4 mg/kg（n = 14）或 6 mg/kg（n = 13），药代动力学参数分别为 Cmax5.5±1.6 和 7.0±1.6 μg/ml，全身清除率 3.14±1.75 和 3.56±1.27 ml/min/kg，t1/2 在两种情况均为 2.4 小时（调和均值）。另对 10 例年龄在 9 个月至 12 岁的儿科患者进行更昔洛韦药代动力学研究。在单次和多次（每 12 小时）静脉给药（5 mg/kg）后，更昔洛韦药代动力学特点相同。稳态分布容积为 0.64±0.22L/kg，Cmax为 7.9±3.9 μg/ml，全身清除率为 4.7±2.2 ml/min/kg，t1/2为 2.4±0.7 小时。在儿科患者，更昔洛韦静脉给药后的药代动力学参数与在成人观察到的情况相似。

更昔洛韦浓度分别为 50-500 g/ml 和 250-2000 g/ml 时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞 DNA 的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在 150 和 500 mg/kg（iv）（以 AUC 计算相当于人暴露量的 2.8 至 10 倍）时，有致裂变作用，但在 50 mg/kg（以 AUC 计算，与人用药剂量相当）时无此作用。Ames 沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在 500 至 5000 g/ml 的浓度下，无致突变作用。

雌性小鼠静脉给予更昔洛韦 90 mg/kg/日（以 AUC 计算，约相当于人给药剂量为 5 mg/kg 平均暴露水平时的 1.7 倍），可引起交配行为减少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为 0.2-10 mg/kg 时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的 AUC 范围为推荐人静脉剂量下 AUC 的 0.03-0.1 倍。更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为 60 mg/kg/日和 108 mg/kg/日（相当于人的 2 倍 AUC）下，至少 85% 的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予 90 mg/kg，可引起达 1 月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以 AUC 计算，小鼠的暴露剂量约相当于人 AUC 的 1.7 倍。

小鼠经口给予更昔洛韦剂量为 20 和 1000 mg/kg/日时，有致癌作用（以 AUC 计算，分别相当于人静脉给予推荐剂量 5 mg/kg/日的 0.1 和 1.4 倍）。当剂量为 1000 mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢、子宫、乳腺、阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为 20 mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为 1 mg/kg/日（以 AUC 计算，相当于人用剂量的 0.01 倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦应对人体潜在的致癌作用。

化学名称：9-（1，3-二羟基-2 丙氧甲基）鸟嘌呤。分子式： C9H13N5O4分子量：255.23

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