注射用替朗妥昔单抗

核准日期：年-月-日

注射用替朗妥昔单抗说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：注射用替朗妥昔单抗商品名称：泽路泰® ；Zynlonta®英文名称：Loncastuximab Tesirine For Injection汉语拼音：Zhusheyong Tilangtuoxi Dankang

活性成份是替朗妥昔单抗。替朗妥昔单抗是一种靶向 CD19 的抗体偶联物（ADC），由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞生产的人源化 IgG1 κ 单克隆抗体和 SG3199（一种细胞毒性烷化剂，为吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)二聚体）通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸连接子共价偶联构成。SG3249（亦被称为 tesirine）通过化学合成产生，由SG3199、对氨基苄基甲酸酯 （PABC）、蛋白酶敏感的缬氨酸-丙氨酸连接子（Val-Ala 二肽）、聚乙二醇（PEG8）间隔基团、马来酰亚胺组成。每个抗体分子大约连接 2.3 个 SG3249 分子。分子量：约 151 kDa。辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、聚山梨酯 20、蔗糖。

泽路泰®（注射用替朗妥昔单抗）为白色至类白色无菌冻干粉饼。供静脉输注使用。

本品单药适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。基于单臂临床试验的总缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症， 本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

冻干制剂：10 mg/瓶；复溶后 5 mg/ml。

推荐剂量本品的给药方案为每个周期 （3周为一个周期） 的第1 天静脉输注 30 分钟。 静脉输

● 前 2 个周期：0.15 mg/kg，每 3 周输注一次。● 后续周期：0.075 mg/kg，每 3 周输注一次。给药说明推荐输注前用药除非有禁忌，否则从本品给药前一天开始，连续 3 天每日两次口服或静脉注射 4.5mg 地塞米松。如未在本品给药前一天开始地塞米松给药，则应在本品给药前至少 2 小时开始给予地塞米松。发生不良反应时的推荐剂量调整表 1： 发生血液系统和非血液系统不良反应时本品的剂量调整不良反应 严重程度 a 剂量调整血液系统不良反应中性粒细胞减少症

中性粒细胞绝对计数< 1× 109/L暂停本品用药直至中性粒细胞计数恢复至≥ 1 × 109/L血小板减少症

血小板计数< 50,000/mcL 暂停本品用药直至血小板计数恢复至≥ 50,000/mcL非血液系统不良反应水肿或渗出

2 级 a 或更高级别 暂停本品用药直至毒性恢复至≤ 1级其他不良反应

3 级 a 或更高级别 暂停本品用药直至毒性恢复至≤ 1级a 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第 4.0 版

延迟给药时的建议如果因与本品相关的毒性而延迟给药 3 周以上， 后续剂量应降低50%。 如果在因不良反应降低剂量两次后毒性再次出现，则考虑停药。注：如果在第二剂 0.15 mg/kg（第 2 周期）给药后由于毒性原因需要降低剂量，患者在第 3 周期仍应接受 0.075 mg/kg 剂量。复溶和给药说明在静脉输注前应复溶并进一步稀释本品。使用适当的无菌操作技术。本品是一种高危药品。遵循相应的特殊操作和废弃物处理程序。剂量计算根据患者的体重和处方剂量计算所需总剂量（mg）

。

• 对于体重指数 （BMI）≥ 35 kg/m2 的患者， 将基于校正体重 （ABW） 计算剂量，

ABW（以 kg 为单位）= 35 kg/m2 ×（身高，以米为单位）2• 所计算剂量的给药可能需要使用一瓶以上药物。• 使用本品复溶后的浓度 5 mg/mL，将计算得出的剂量（mg）转换为体积。本品冻干制剂的复溶• 将本品每瓶用 2.2 mL 无菌注射用水复溶， 使液体沿瓶内壁注入， 复溶溶液浓度为 5 mg/mL。• 轻轻旋转药瓶，直至粉末完全溶解。请勿振摇。请勿直接暴露于阳光。• 检查复溶后的溶液， 观察是否有颗粒物和变色。 复溶溶液应呈澄清至微乳白色，无色至浅黄色。如果复溶溶液变色、浑浊或含有可见颗粒，请勿使用。• 复溶后，请立即使用本品。如果不立即使用，请将药瓶中的复溶溶液置于 2°C至 8°C 下冷藏最长 4 小时或在 20°C 至 25°C 室温条件下贮藏最长 4 小时。请勿冷冻。• 本品不含防腐剂。如果超过推荐的贮藏时间，请在复溶后丢弃未使用的药瓶。输液袋中稀释• 用无菌注射器从本品药瓶中抽取所需体积的复溶溶液。 丢弃药瓶中剩余的未使用部分。• 将计算得出的剂量体积的本品溶液加入 50 mL 的 5%葡萄糖注射液输液袋内。• 缓慢倒置输液袋，轻轻混匀。请勿振摇。• 如果不立即使用溶液，可将稀释后的本品输注溶液置于 2°C 至 8°C（36°F 至46°F）下冷藏最长 24 小时或置于 20°C 至 25°C（68°F 至 77°F）室温条件下贮藏最长 8 小时。如果贮藏时间超过这些限度，则丢弃稀释溶液。请勿冷冻。• 未观察到本品和含有聚氯乙烯 （PVC）、聚 烯 烃（PO）和PAB®（乙烯和丙烯共聚物）产品接触材料的静脉输液袋之间不相容，建议使用 PVC 或 PO 或 PAB®材质的输液袋。给药• 使用专用输液管静脉输注本品 30 分钟， 该输液管需配备无菌、 无热原、 低蛋白结合的管内或附加过滤器（PES，0.2 或 0.22 微米孔径）和导管。• 本品外渗会引起刺激、 肿胀、 疼痛和/或组织损伤， 严重程度可能达到重度

。请在给药过程中监测输注部位是否出现可能的皮下浸润。• 请勿将本品与其他药物混合或与其他药物同时输注给药。特殊人群的用法用量肝功能损伤患者对于轻度肝功能损伤患者（总胆红素≤正常值上限[ULN]且天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> ULN，或总胆红素在>1×ULN-1.5×ULN之间， 无论AST的水平） ， 不建议调整剂量。 监测轻度肝功能损伤患者是否有不良反应发生率增加的可能性， 并在出现不良反应时及时调整剂量

。本品尚未有中度或重度肝功能损伤患者（总胆红素> 1.5 × ULN，任何 AST）中的研究结果

。肾功能损伤患者轻度至中度肾功能损伤患者无需调整本品剂量

。尚未在重度肾功能损伤（CLcr 15 - 29 mL/min）患者中对本品进行研究。重度肾功能损伤和终末期肾病 （无论是否进行血液透析） 对替朗妥昔单抗药代动力学的影响尚不清楚。当给予替朗妥昔单抗时，可能需要额外监测这些患者的不良反应。在动物模型 （大鼠） 中收集的数据， 显示SG3199 经肾排泄的量极少， 尚无临床数据。老年人

不建议对≥ 65 岁的患者调整剂量。儿童尚未确定本品用于 18 周岁以下患者的安全性和有效性。

临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 所以在一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一项临床试验中观察到的发生率进行直接比较， 可能也不能反映临床实践中的实际发生率。目前在 279 例复发性或难治性 DLBCL 患者中评价了本品的不良反应， 这些患者在三项单药治疗研究中接受本品推荐初始剂量 （0.15 mg/kg） 单药静脉输注， 其中64 例患者参加中国 2 期研究 OL-ADCT-402-001，145 例患者参加 2 期研究 LOTIS-2，70 例患者参加 1 期研究 LOTIS-1。这些患者接受本品给药的中位时间为 62 天（范围：1 - 569

天 ）。除非另有说明，不良反应发生率的计算基于临床研究中的全因不良事件发生频率，其中部分不良事件可能存在药品以外的其他原因， 例如基础疾病、 其他药品或不相关原因。安全性特征总结替朗妥昔单抗最常报告的不良反应为中性粒细胞减少症（49.1% ） 、血小板减少症（44.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（44.1%） 、贫血（38.4%） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（26.9%） 、 丙氨酸氨基转移酶升高 （24.4%） 、疲 劳（23.7%） 、 外周水肿 （23.3%）、 恶 心（22.9%） 、血碱性磷酸酶升高（22.2%） 、皮疹（20.4%）。最常见的重度不良反应（≥3 级）为中性粒细胞减少症（31.5% ） 、血小板减少症（25.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（19.0%）和贫血（13.3%）。最常见的严重不良反应为感染性肺炎 （3.9%） 、 血小板减少症 （3.9%） 、 胸腔积液和发热性中性粒细胞减少症（各 3.2%） 、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高和中性粒细胞减少症（各 2.2%） 、 呼吸困难和腹痛 （1.4%） 、 外周水肿和上呼吸道感染 （各1.1%） 。 感染性肺炎是伴有死亡结局的不良反应（1.1%）。导致终止治疗的最常见不良反应为 γ-谷氨酰转移酶升高（8.2%） 、血小板减少症和外周水肿（各 2.2%） 、心包积液和胸腔积液（各1.4%）以及感染性肺炎（1.1%）。导致减量的最常见不良反应为 γ-谷氨酰转移酶升高 （3.9%） 和血小板减少症 （1.8%）。导致给药延迟的最常见不良反应为 γ-谷氨酰转移酶升高 （21.1%） 、 中性粒细胞减少症（15.8%）和血小板减少症（12.9%）。不良反应列表根据 MedDRA 系统器官分类（SOC）列出不良反应并按发生频率分类。使用以下惯例定义频率类别：十分常见（≥ 1/10） 、常见（≥ 1/100 至< 1/10）、偶见（≥ 1/1000 至<1/100） 、罕见（≥ 1/10000 至< 1/1000）、十分罕见（< 1/10000） 、未知（根据现有数据无法估计） 。在各频率类别和SOC 中，按发生频率从高到低列出不良反应。表 2： 在复发性或难治性 DLBCL 成人患者中报告的本品不良反应MedDRA SOC 十分常见 常见 偶见感染及侵染类疾病 感染性肺炎 a上呼吸道感染下呼吸道感染

血液及淋巴系统疾 中性粒细胞减少症 发热性中性粒细胞减少

MedDRA SOC 十分常见 常见 偶见病 血小板减少症贫血症代谢及营养类疾病 食欲减退 液体潴留 体液过多各类神经系统疾病 困倦心脏器官疾病 心包积液 心包炎呼吸系统、胸及纵隔疾病胸腔积液呼吸困难 b

胃肠系统疾病 恶心腹泻腹痛 c便秘呕吐腹水皮肤及皮下组织类疾病皮疹瘙痒

红斑光敏性反应斑丘疹皮肤色素沉着过度面肿瘙痒性皮疹大疱性皮炎脓疱疹各种肌肉骨骼及结缔组织疾病背痛肢体疼痛肌痛颈痛胸部肌肉骨骼疼痛肌肉骨骼不适肢体不适骨骼肌肉疼痛系统性疾病及给药部位各种反应疲劳外周水肿乏力面部水肿外周肿胀肿胀非心源性胸痛水肿全身性水肿各类检查 γ-谷氨酰转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高血碱性磷酸酶升高

a 有 5 级事件的不良反应b 呼吸困难包括呼吸困难和劳力性呼吸困难c 腹痛包括腹痛、腹部不适、下腹痛和上腹痛

特定不良反应的描述渗出和水肿接受本品治疗的患者发生过严重渗出和水肿。5.0%的患者发生了≥ 3 级渗出和水肿。1.1%的患者发生了 3 级或 4 级心包积液。2.5%的患者发生了 3 级胸腔积液，各有 1.1%的患者发生 3 级外周水肿和腹水，0.4%的患者发生 3 级外周肿胀。分别有 2.2%、1.4%和 1.4%的患者因外周水肿、 心包积液和胸腔积液而终止治疗。 发生≥ 3 级渗出和水肿的患者的中位至发生时间为 106 天。骨髓抑制本品治疗可能导致重度骨髓抑制。31.6%的患者发生了 3 级或 4 级中性粒细胞减少症，25.1%的患者发生了 3 级或 4 级血小板减少症，13.3%的患者发生了 3 级或 4 级贫血。3.2%的患者发生了发热性中性粒细胞减少症。分别有 2.2%和 0.4%的患者因血小板减少症和中性粒细胞减少症终止治疗。 没有患者因贫血终止治疗。 在发生3 级或 4 级中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的患者中，中位至发生时间分别为 36 天、17 天和 22 天。3 级或 4 级中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的中位至恢复时间分别为 8 天、19 天和 31 天。大多数≥ 3 级血小板减少症发生在本品首次给药后 2 个月内。感染接受本品治疗的患者发生过致死性和严重感染，包括机会性感染。14.4%的患者发生了≥ 3 级感染，2.5%的患者发生了致死性感染。1.8%的患者因感染终止治疗。皮肤反应接受本品治疗的患者发生过重度皮肤反应。3 级皮肤反应的发生率为 4.3%， 包括光敏性反应和皮疹 （各1.1%） 。 未发生过4 级或 5 级皮肤反应。1.4%的患者因皮肤反应终止治疗 （除1 例患者外， 其余所有患者均因1-2 级皮肤反应终止治疗） 。3 级皮肤反应的中位至发生时间为 58 天。接受本品治疗的患者报告过严重皮肤反应。 在本品的临床研究中， 使用口服和外用皮质类固醇以及止痒药物治疗皮肤反应。肝功能检查21.9%的患者发生了≥ 3 级的肝功能检查异常，19.0%的患者发生了 3 级或 4 级 γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高。分别有 21.1%、3.9%和 8.2%的患者因 GGT 升高延迟给药、减量和终止治疗。2.2%的患者发生了 3 级丙氨酸氨基转移酶升高，1.4%的患者发生了血碱性磷酸酶升高，1.8%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶升高。7.5%的患者发生了血胆红素升高，其中 1.1%的患者发生了 3 级事件。境外上市后用药经验在本品境外获批后的使用过程中，发现以下不良反应。由于这些反应是自发报告，

对活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

渗出和水肿接受本品治疗的患者报告过严重渗出和水肿。应监测患者是否出现新发或恶化的渗出或水肿。若发生≥ 2 级渗出或水肿，应暂停本品用药，直至毒性消退至≤ 1 级（ 表1）。 如果患者出现胸腔积液或心包积液症状 （如新发或恶化的呼吸困难、 胸痛和/或腹水， 如腹部肿胀和腹胀） ， 应考虑进行诊断性的影像检查。若发生渗出或水肿，应进行适当的医学管理。骨髓抑制本品治疗可能导致严重或重度骨髓抑制， 包括中性粒细胞减少症、 血小板减少症和贫血。每次给药前应监测全血细胞计数。如有血细胞减少，可能需要更频繁的实验室监测和/或暂停、减量或停用本品。如适用，应考虑预防性给予粒细胞集落刺激因子。感染接受本品治疗的患者报告过致死性和严重感染，包括机会性感染。最常见的≥ 3 级感染是感染性肺炎。应监测患者任何新发或恶化的感染体征或症状。 若发生3 级或 4 级感染，应暂停本品用药直至感染消退至≤ 1 级（表 1）。光敏性反应和皮肤反应接受本品治疗的患者报告过严重皮肤反应。在本品临床研究中， 使用口服和外用皮质类固醇以及止痒药物治疗皮肤反应。应监测患者的新发或恶化皮肤反应，包括光敏性反应。若发生重度（3 级）皮肤反应，应暂停本品用药直至皮肤反应消退。应建议患者尽量减少或避免直接（包括通过玻璃窗）暴露于自然或人工日光中。应建议患者穿防晒衣和/或使用防晒产品， 以免皮肤暴露于日光中。如果发生皮肤反应或皮疹，应考虑咨询皮肤科医生。胚胎-胎儿毒性

妊娠期女性接受本品给药可能会对胚胎- 胎儿造成伤害，因为本品含遗传毒性化合物（SG3199），可能对活跃分裂的细胞产生影响。应向妊娠期女性患者告知本品对胎儿的潜在风险。应告知具有生育能力的女性患者在接受本品治疗期间以及末次给药后 10 个月内采取有效的避孕措施。若男性患者的女性伴侣具有生育能力，应告知该男性患者在本品治疗期间和末次给药后 7 个月内采取有效的避孕措施。生育力在非临床研究中， 替朗妥昔单抗显示了睾丸毒性， 因此可能损害男性生殖功能和生育力。应告知接受本品治疗的男性患者在开始治疗前考虑保存精子样本。

避孕在开始本品治疗之前， 建议对具有生育能力的女性患者进行妊娠试验。 告知具有生育能力的女性患者在治疗期间以及末次给药后 10 个月内采取有效的避孕措施。由于本品存在潜在遗传毒性， 若男性患者的女性伴侣具有生育能力， 应告知该男性患者在本品治疗期间以及末次给药后 7 个月内采取有效的避孕措施

。

孕妇根据本品的作用机制，妊娠期 女性接受本品给药可能会对胚胎- 胎儿造成伤害，因为本品含遗传毒性化合物 （SG3199） ， 可能对活跃分裂的细胞产生影响

。尚未获得本品用于妊娠期女性的数据，因此无法评价药物相关风险。未对本品开展任何动物生殖研究。应向妊娠期女性患者告知本品对胎儿的潜在风险。尚不清楚适用人群的重大出生缺陷和流产的背景风险率估计值。 所有妊娠均存在出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。每年全球有 3%-6%的婴儿出生时有严重的出生缺陷。在美国一般人群中， 临床确认的妊娠中估计重大出生缺陷和流产的背景风险率分别为 2%-4%和 15%-20%。在中国，出生缺陷每年约影响 5.6%的新生儿。未对替朗妥昔单抗开展任何动物生殖或发育毒性研究。本品的细胞毒成分 SG3199可交联 DNA，具有遗传毒性，对快速分裂的细胞产生毒性，表明本品可能会导致胚胎毒性和致畸性。哺乳期妇女尚无替朗妥昔单抗或 SG3199 是否存在于人乳汁中、 对母乳喂养婴儿或乳汁生成的

影响的数据。 由于对母乳喂养婴儿可能会有严重不良反应， 因此建议女性在本品治疗期间和末次给药后 3 个月内停止哺乳。生育力根据动物研究结果，本品可能会损害男性生育能力。在 12 周停药期内观察到雄性食蟹猴中的不可逆反应

。因此， 应建议接受本品治疗的男性患者在开始治疗前考虑保存精子样本。

尚未确定本品在 18 周岁以下患者中的安全性和有效性。

在临床试验 LOTIS-2 中接受本品治疗的 145 例大 B 细胞淋巴瘤患者中，55%的患者年龄≥ 65 岁 ，而14%的患者年龄≥ 75 岁

。这 些老年患者和较年轻患者之间的安全性和有效性总体上未见差异。在临床试验 OL-ADCT-402-001 中接受本品治疗的 64 例中国大 B 细胞淋巴瘤患者中，37.5%的患者年龄≥ 65 岁，而 7.8%的患者年龄≥ 75 岁

。这些老年患者和较年轻患者之间的安全性和有效性总体上未见差异。

尚未开展临床药物相互作用研究。体外研究细胞色素 P450（CYP）酶：在临床相关未偶联 SG3199 浓度水平下，SG3199 不会对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或 CYP3A4/5 产生抑制作用。转运系统：SG3199 是 P-糖蛋白（P-gp）底物，但不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 或有机阳离子转运蛋白（OCT）1 的底物。在临床相关未偶联 SG3199 浓度水平下，SG3199 不会对 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、 有机阴离子转运蛋白 （OAT）1、OAT3、OCT2、OCT1、 多种抗菌药外排转运蛋白（MATE）1、MATE2-K 或胆盐外排泵（BSEP）产生抑制作用。

应采用对症治疗和标准支持性治疗措施来管理任何观察到的毒性。

作用机制

替朗妥昔单抗是一种靶向 CD19 的抗体偶联药物（ADC）。单克隆 IgG1 κ 抗体成分可与人 CD19 结合，CD19 是一种在 B 系细胞表面表达的跨膜蛋白。小分子成分为SG3199，是一种 PBD 二聚体和烷化剂。与 CD19 结合后，替朗妥昔单抗被内化，随后通过蛋白裂解释放 SG3199。释放的SG3199 与 DNA 小沟结合， 形成具有高度细胞毒性的DNA 链间交联， 然后诱导细胞死亡。在淋巴瘤动物模型中，替朗妥昔单抗具有抗肿瘤活性。药效学第 1 周期中替朗妥昔单抗暴露量较高时，0.015-0.2 mg/kg 剂量范围内 （最大推荐剂量的 0.1-1.33 倍） 的有效性较高。 第1 周期中替朗妥昔单抗暴露量较高时， 部分≥2级不良反应的发生率较高，包括皮肤和指甲反应、肝功能检查异常和 γ-谷氨酰转移酶升高。心脏电生理学第 1 周期和第 2 周期期间， 按最大推荐治疗剂量0.15 mg/kg 给药后， 替朗妥昔单抗未导致 QTc 间期均值大幅延长（即> 20 msec）。药代动力学第 2 周期及稳态时， 按获批推荐剂量给药后的替朗妥昔单抗暴露量如表3 所示。 替朗妥昔单抗稳态 Cmax 比第二次给药后的 Cmax 低 39.0%，达到稳态的时间约为 15 周。表 3： 替朗妥昔单抗暴露量参数 a时间 Cmax（ng/mL） AUCtau（ng • 天/mL）第 2 周期 2795 (36.4%) 22082 (46.0%)稳态 1705(31.6%) 16265 (34.9%)Cmax = 预测血清峰浓度；AUCtau = 给药间期内的曲线下面积a 数据以几何均值和变异系数（CV%）表示

分布替朗妥昔单抗的几何平均分布容积（CV%）为 7.14（22.9%）L。消除替朗妥昔单抗的几何平均清除率（CV%）随时间下降，从单次给药后的 0.34 L/ 天（53.2%） 下降至稳态时的0.26 L/天（37.2%） 。 替朗妥昔单抗的平均 （标准差） 稳态半衰期为 20.5（5.72）天。代谢预计替朗妥昔单抗的单克隆抗体部分将通过分解代谢途径代谢为小肽。 小分子细胞毒素 SG3199 在体外通过 CYP3A4/5 代谢。

排泄尚未在人体中对 SG3199 的主要排泄途径进行研究。基于动物模型（大鼠）中收集的数据，预期 SG3199 通过肾脏的排泄量极少。特殊人群年 龄（20 至 94 岁） 、 性别、 人种 （中国人vs 非中国人） 、 体重 （37.0至 160.5 kg）、ECOG 状 态（0-2） 和轻度至中度肾功能损害 （使用Cockcroft-Gault 方程计算的 CLcr 为30 至< 90 mL/min），对替朗妥昔单抗药代动力学未见有临床意义的影响。尚不确定重度肾功能损害（CLcr 为 15-29 mL/min ）和终末期肾病（接受或未接受血液透析）对替朗妥昔单抗药代动力学的影响。肝功能损害患者轻度肝功能损害（总胆红素≤ ULN 且 AST > ULN，或总胆红素> 1-1.5 × ULN 及任何 AST） 可能会增加未偶联SG3199 的暴露量， 但对替朗妥昔单抗的药代动力学未见有临床意义的影响。中度（总胆红素> 1.5 至≤ 3 × ULN 及任何 AST）或重度（总胆红素>3 ULN 及任何 AST）肝功能损害对替朗妥昔单抗药代动力学的影响尚未确定。免疫原性与所有治疗性蛋白一样，接受本品治疗的患者也可能产生免疫反应。在 ADCT-402-201（LOTIS-2） 中， 治疗后0/134 例患者的抗替朗妥昔单抗抗体检测呈阳性。 在OL-ADCT-402-001 中， 治疗后0/64 例患者的抗替朗妥昔单抗抗体检测呈阳性。尚不确定本品的抗药抗体对药代动力学、有效性或安全性的潜在影响。在中国患者中的临床药理在入组 OL-ADCT-402-001 研究的 64 例复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 中国患者中，PK 暴露量和 PK 参数显示 PBD 偶联抗体和替朗妥昔单抗总抗体存在一定程度的患者间变异性。总抗体的 PK 暴露量略大于 PBD 偶联抗体，但两者终末相的衰减和清除率相似， 提示替朗妥昔单抗在血清中具有良好的稳定性。 绝大多数患者的 SG3199 血清浓度低于检测下线（LLOQ）。替朗妥昔单抗未表现出具有临床意义的 ADA 作用。OL-ADCT-402-001 与 LOTIS-2 研究在替朗妥昔单抗给药后的暴露量相当，中国与非中国患者的药代动力学相似。

复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

LOTIS-2 研究在研究 LOTIS-2（NCT03589469） 中评价了本品的有效性， 该研究是一项在145 例既往接受过至少 2 种全身治疗方案的复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）成年患者中开展的开放性、 单臂试验。 试验排除了存在大包块和活动性中枢神经系统淋巴瘤的患者。 前2 个周期， 患者每3 周接受一次 0.15 mg/kg 本品治疗， 然后在后续周期每 3 周接受一次 0.075 mg/kg 治疗，且治疗持续至疾病进展或发生不可耐受的毒性。在 145 例接受了替朗妥昔单抗治疗的患者中， 治疗的中位周期数为3（范围：1-15），其中 60%的患者接受了 3 个或以上周期治疗，34%的患者接受了 5 个或以上周期治疗。在入组的 145 例患者中， 中位年龄为66 岁 （范围：23-94 岁 ），59%的患者为男性，94%的患者的 ECOG 体能状态评分为 0-1。97%的患者报告了人种信息，其中 90%的患者为白人，3%的患者为黑人以及 2%的患者为亚裔。88%的患者诊断为 DLBCL（非特指[NOS]）（ 含20%源于低级别淋巴瘤的 DLBCL 患者） ，7%的患者诊断为高级别 B 细胞淋巴瘤。中位既往治疗线数为 3（范围：2-7）线，63%的患者患有难治性疾病，17%的患者既往接受过干细胞移植，9%的患者既往接受过嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法治疗。基于独立评估委员会（IRC）使用 Lugano 2014 标准评估的总缓解率（ORR）确定有效性（表 4）。中位随访时间为 7.3 个月（范围：0.3-20.2）。表 4： LOTIS-2 研究中复发性或难治性 DLBCL 患者的有效性结果有效性参数 泽路泰N = 145IRC 评估的总缓解率 a，（95% CI） 48.3% (39.9, 56.7)完全缓解率（95% CI） 24.1% (17.4, 31.9)部分缓解率（95% CI） 24.1% (17.4, 31.9)缓解持续时间 N = 70中位数（95% CI），月 10.3 (6.9, NE)CI = 置信区间；NE = 不可估计a IRC = 独立评估委员会（使用 Lugano 2014 标准）至缓解的中位时间为 1.3 个月（范围：1.1-8.1）。研究 OL-ADCT-402-001研究 OL-ADCT-402-001（CTR20211724）是一项 II 期、多中心、开放性、单臂研究，旨在复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中国患者中评价替朗妥昔单抗单药治疗的有效性和安全性，并表征其 PK 特征。该研究是 LOTIS-2 的桥接试验。该研究的分析表明，在中国患者中，观察到与关键性研究 LOTIS-2 一致的疗效获益。

在 64 例接受了替朗妥昔单抗治疗的患者中， 治疗的中位周期数为4（范围：1-17），其中 73%的患者接受了 3 个或以上周期治疗，44%的患者接受了 5 个或以上周期治疗。在入组的 64 例中国患者中， 中位年龄为60 岁 （范围：26-81 岁 ），42 例（65.6%）患者为男性，59 例（92.2%）患者的 ECOG 体能状态评分为 0-1。63 例（98.4%）患者诊断为 DLBCL（非特指[NOS]），1例（1.6%）患者诊断为高级别 B 细胞淋巴瘤。 中位既往治疗线数为 3（范围：2-12）线，87.5%为既往末线治疗难治患者，3 例（4.7%）患者既往接受过干细胞移植，4 例（6.3%）患者既往接受过嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法治疗。基于独立评估委员会（IRC）使用 Lugano 2014 标准评估的总缓解率（ORR）确定有效性（表 5）。中位随访时间为 8.5 个月（范围：0.7-14.6）。表 5： OL-ADCT-402-001 研究中复发性或难治性 DLBCL 患者的有效性结果有效性参数 泽路泰N = 64IRC 评估的总缓解率 a，（95% CI） 51.6% (38.7, 64.2)完全缓解率（95% CI） 23.4% (13.8, 35.7)部分缓解率（95% CI） 28.1% (17.6, 40.8)缓解持续时间 N = 33中位数（95% CI），月 6.37 (3.61, 10.22)CI = 置信区间a IRC = 独立评估委员会（使用 Lugano 2014 标准）基于单臂临床试验的总缓解率和缓解持续时间结果附条件批准本适应症，常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

药理作用替朗妥昔单抗为靶向 CD19 的抗体偶联药物 （ADC） 。 替朗妥昔单抗的单克隆IgG1κ抗体部分结合人 CD19，CD19 是一种在 B 细胞表面表达的跨膜蛋白。 小分子部分SG3199是一种吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体烷化剂。与 CD19 结合后，替朗妥昔单抗被内化， 随后经酶切后裂解释放SG3199。 释放出的SG3199 与 DNA 小沟结合， 形成具有高度细胞毒性的 DNA 链间交联，进而诱导细胞死亡。在淋巴瘤动物模型中，替朗妥昔单抗具有抗肿瘤活性。毒理研究遗传毒性

SG3199 体外人淋巴细胞微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，SG3199 通过染色体断裂机制产生遗传毒性。 这些结果与SG3199 作为 DNA 共价交联剂的药理学效应一致。由于细胞毒性，Ames 试验结果尚不明确。生殖毒性尚未进行替朗妥昔单抗的生育力研究。 重复给药毒性试验显示， 食蟹猴静脉给予替朗妥昔单抗对雄性动物生殖功能和生育力具有潜在损伤。尚未进行替朗妥昔单抗的生殖和发育毒性研究。替朗妥昔单抗的细胞毒性成分SG3199 共价交联 DNA， 具有基因毒性， 并对快速分化的细胞具有毒性， 提示其具有潜在的胚胎毒性和致畸性。食蟹猴静脉注射替朗妥昔单抗， 以0.6 mg/kg 剂量每 3 周 1 次共 2 次， 或以0.3mg/kg剂量 [以 AUC 计，约为人最大推荐剂量（MRHD）0.15 mg/kg 的 3 倍]每 3 周 1 次共 13周，观察到的生殖系统的不良影响包括睾丸和附睾重量降低和/ 或尺寸缩小、生精小管萎缩、生殖细胞变性和/或精子含量减少。以上变化经 12 周恢复后不可恢复。致癌性尚未进行替朗妥昔单抗或 SG3199 的致癌性研究。其他在动物试验中可见低发生率的由炎症介导的 PBD 相关毒性。食蟹猴重复给药毒性研究中， 替朗妥昔单抗给药可导致炎性介导的潜在肺毒性和肾毒性。 在食蟹猴中可见可恢复的肾毒性， 包括肾脏重量增加和肾病伴变异性炎症和纤维化。 在食蟹猴中还可见可能与光毒性相关的皮肤黑斑，经 12 周的恢复期后不可恢复。

置于原包装盒内，于 2°C 至 8°C 条件下避光冷藏运输和保存。超过药盒所示有效期后，请勿使用。请勿冷冻。请勿振摇。

中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射制剂用氯化丁基橡胶塞、抗生素瓶和输液瓶用铝塑组合盖：1 瓶/盒

自制剂生产之日起，有效期为 48 个月

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名称：ADC Therapeutics SA注册地址：Route de la Corniche 3B, Epalinges, Vaud 1066 SWITZERLAND

企业名称：BSP Pharmaceuticals S.p.A.生产地址：Via Appia, km. 65,561, Latina Scalo, Latina 04013 , ITALY

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