注射用母牛分枝杆菌

1

核准日期：2006 年 5 月 26 日修订日期：2013 年 8 月 12 日2019 年 10 月 17 日20XX 年 X 月 X 日

注射用母牛分枝杆菌说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用母牛分枝杆菌商品名称：微卡®

英文名称：Mycobacterium Vaccae for Injection汉语拼音：Zhusheyong Muniu Fenzhiganjun

本品系用母牛分枝杆菌培养后收集的菌体，经高压均质、灭活后加入稳定剂冻干制成。主要有效成份：母牛分枝杆菌菌体蛋白。辅料成份：谷氨酸钠、蔗糖、氯化钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠。

本品为白色疏松状粉末，复溶后为澄明液体。

1. 本品适用于 15～65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。本说明书的潜伏感染人群系指参照相关《中华人民共和国卫生行业标准》 ，采用TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬结平均直径≥15mm 或局部出现水泡、坏死）且经 X 线胸片检查排除活动性肺结核者。2. 本品也可作为联合用药，用于结核病化疗的辅助治疗。

复溶后 1.0ml/瓶。每 1 次人用剂量 1.0ml，含母牛分枝杆菌菌体蛋白 22.5µg。

启开本品西林瓶的铝塑组合盖，用 1.0ml 灭菌注射用水稀释，摇匀后，臀部肌肉深部注射。1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病推荐每次给药 1 瓶，间隔 2 周给药 1 次，共给药 6 次。2. 结核病化疗的联合治疗肺结核患者化疗一周后，可联合使用本品，每隔 2～3 周给药 1 次，每次 1 瓶。初治肺结核疗程 6 个月，复治及难治性肺结核患者可酌情延长，或遵医嘱。

1. 用于预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病中国境内完成的Ⅲ期保护效力临床试验共入组了 10000 名 15～65 岁结核分枝杆菌潜伏感染的受试者，其中 4998 名受试者至少注射了 1 剂次本品。对本品的安全性观察自首次给药到给药全部完成后 30 天，严重不良事件的观察至首次给药后 720 天。按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的分类描述本品临床试验中观察到的不良反应的发生率：十分常见（≥10%） ，常见（1%～10%，含 1%） ，偶见（0.1%～1%，含 0.1%） ，罕见（0.01%～0.1%，含 0.01%） ，十分罕见（<0.01%）。

十分常见：发热。常见：头痛、咳嗽、乏力、烦躁。偶见：变态反应。

十分常见：给药部位疼痛。常见：给药部位发红、肿胀、瘙痒。偶见：给药部位硬结。2. 用于结核病化疗的联合治疗中国境内完成的 II 期临床试验共入组 568 例 18～65 岁经痰结核分枝杆菌检查阳性（直接涂片或集菌法或培养法，连续 3 次至少一次阳性）而确诊的初治、复治或难治活动性肺结核患者，335 名受试者至少注射了 1 剂次本品。对本品的安全性观察，门诊病人至少观察 30 分钟，注射三天后观察局部有无红、肿、溃疡形成。

常见：发热。偶见：皮疹。

常见：硬结。

1. 对本品任何成分过敏者或过敏体质者。2.患急性发热性疾病、急性或渐进性肝病或肾病、严重心脏病、严重高血压、心肌损害、显著血管硬化、心内膜炎患者。3.妊娠期妇女。4.极度衰弱及重症贫血者。

1. 以下情况者慎用： 家族或个人有惊厥、 癫痫、 脑病和神经系统症状或体征病史者； 有严重药物过敏史者、 过敏体质者； 有并发症的糖尿病、 有症状的艾滋病、恶性肿瘤患者。2. 本品未对肝肾功能异常的患者进行过规范的临床试验，因此肝肾功能异常患者慎用；如必须使用，请权衡利弊，并密切观察用药后的肝肾功能变化。3. 处于发热、急性病、慢性病急性发作期者应暂缓给药本品。4. 本品应谨慎用于患有血小板减少症或凝血障碍者，因为肌肉注射后可能存在出血风险。5. 本品在溶解摇匀后使用。如有凝块、异物、药瓶有裂纹及超过有效期均不得使用。6. 注意本品肌肉注射的深度；注射过浅可能导致局部红肿、硬结。不得作皮内注射、皮下注射或静脉注射。7. 如果发生过敏反应或类过敏反应，应及时采取适当的治疗措施，包括使用肾上腺素等药物。2

目前尚未获得孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床试验数据。若该人群需使用本品，建议与医生共同获益/风险评估后决定。

本品用于预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病，尚未获得 15 周岁以下儿童使用数据。用于结核病化疗的辅助治疗，对于 5 周岁以上儿童，无需调整剂量，具体用法用量同成年人。儿科治疗中对于 5 周岁以下儿童应酌减剂量。或遵医嘱。

本品用于预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病，尚未获得 65 周岁以上老人使用数据。用于结核病化疗的辅助治疗时，老年患者无需调整剂量，或遵医嘱。

与其它药物伴随使用：具有免疫抑制作用的药物，包括免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机体对本品的免疫应答。如正在或近期曾使用过任何疫苗或药物，为避免可能的药物间相互作用，使用本品前建议咨询专业医师。

尚不明确。

1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病在中国境内完成的一项随机、双盲、对照的Ⅲ期保护效力临床试验中，共入组 10000 例 15～65 岁 TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬结平均直径≥15mm 或局部出现水泡、坏死） ，且经X 线胸片检查排除活动性肺结核的受试者，其中分别有 4998 和 4996 例至少注射了 1 剂本品和安慰剂。进入有效性分析 FAS 数据集试验组 4698 例（93.96%） ，对照组4730 例（94.60%） 。首次给药后第6、12、24、30 个月对所有受试者进行临床终点事件访视，每次访视均拍摄胸部 X 光片，并按照肺结核诊断标准对观察期间发生的疑似结核病例采痰涂片/培养检查结核杆菌。FAS 数据集包括所有遵循意向性分析原则，进入随机化、注射至少 1 剂本品，且入组时未发生结核病例的所有受试者。1.1 保护效力依据《肺结核诊断标准（WS288-2008） 》的结核病病例定义，间隔2 周给药 1 次，全程给药 6 次后本品预防新发结核病的保护效力见表 1。表 1. 新发病例的发病密度和保护率（FAS 集）

试验组 对照组 保护率（95%CI）发病数 人年数 发病密度(95%CI)发病数 人年数 发病密度(95%CI)新发结核病例 28 8847.8 0.316(0.219,0.458) 53 8847.6 0.599(0.458,0.784)47.2(16.5,66.6)病原学确诊病例 7 8858.8 0.079(0.038,0.166) 8 8878.5 0.090(0.045,0.180)12.3(-141.8,68.2)痰涂片或痰培养阳性 7 8858.8 0.079(0.038,0.166) 8 8878.5 0.090(0.045,0.180)12.3(-141.8,68.2)临床诊断病例 21 8852.7 0.237(0.155,0.364) 45 8855.2 0.508(0.379,0.681)53.3(21.6,72.2)新发菌阴病例 21 8852.7 0.237(0.155,0.364) 45 8855.2 0.508(0.379,0.681)53.3(21.6,72.2)鉴于肺结核诊断标准于 2017 年进行更新， 涉及将分子生物学检测纳入确诊病例标准、 调整结核菌素试验标准等改变。 按照新的诊断标准， 预防新发结核病的保护效力见表 2。表 2. 新发病例的发病密度和保护率（FAS 集）

试验组 对照组 保护率（95%CI）发病数人年数发病密度(95%CI)发病数人年数发病密度(95%CI)新发结核病例 29 8846.3 0.328(0.228,0.472) 64 8838.2 0.724(0.567,0.925)54.7(29.8,70.8)病原学确诊病例 8 8858.3 0.090(0.045,0.181) 16 8872.2 0.180(0.110,0.294)49.9(-17.0,78.6)痰涂片或痰培养阳性 7 8858.3 0.079(0.038,0.166) 8 8878.5 0.090(0.045,0.180)12.3(-141.8,68.2)核酸检测阳性 1 8863.2 0.011(0.002,0.080) 8 8879.8 0.090(0.045,0.180)87.5(-0.1,98.4)临床诊断病例 21 8851.7 0.237(0.155,0.364) 48 8852.1 0.542(0.409,0.720)56.2(26.9,73.8)新发菌阴病例 21 8851.7 0.237(0.155,0.364) 48 8852.1 0.542(0.409,0.720)56.2(26.9,73.8)1.2. 免疫原性本品进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。900 例受试者分别于首次给药前和全程给药后 1 个月采集静脉血检测血清中 IgG 抗体水平； 其中60 例受试者同时采集抗凝静脉血进行分别针对特异性 γ-IFN 水平的酶联免疫法（ELISA）和酶联斑点免疫法（ELISPOT）的检测。研究结果显示给药后试验组 IgG 总抗体阳性率和抗体水平均高于对照组， 且具有统计学差异，但给药3 次与给药 6 次两组未见统计学差异；ELISPOT 法检测结果显示，给药后试验组 γ-IFN 阳性率高于对照组，未体现统计学差异。ELISA 法检测结果显示，给药后试验组和对照组 γ-IFN 阳性率均无显著性差异；有关本品的免疫机制与免疫学评价方法将在后续进一步深入研究。2. 用于结核病化疗的联合治疗在中国境内完成的一项配对随机、对照的 II 期临床试验中，共入组 568 例 18～65 岁经痰结核分枝杆菌检查阳性（直接涂片或集菌法或培养法，连续 3 次至少一次阳性）而确诊的初治、复治或难治活动性肺结核患者。380 例初治肺结核患者中，试验组 171 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 171 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组（未配对）38 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗；98 例复治肺结核病例中试验组 37 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 37 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组（未配对）24 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗；90 例难治肺结核病例中试验组 28 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 28 例接受 6 个月化疗疗程治疗；开放治疗组（未配对）34 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗。以上入组病例在治疗开始后第 1、3、5 个月末胸透 1 次 （病灶明显恶化者摄胸片） 。 治疗开始前及治疗开始后第2、4、6 月末、 疗程结束后1 个月拍摄胸部 X 光片。3

2.1 临床有效性2.1.1 342 例初治肺结核病例的联合治疗效果见表 3、表 4。结果表明，试验组在本品治疗 1 个月和 2 个月后痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均显著高于对照组，P<0.001；开放治疗组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率与试验组比较，无显著差别（P>0.05） ，但显著高于对照组（P<0.01） 。治疗6 个月后，各组总有效率无显著差异，各组空洞关闭率无显著差异（P>0.05）。表 3. 初治肺结核患者中试验组、对照组及开放治疗组有效性-痰菌阴转情况治疗月份痰菌阴转情况痰菌涂片阴转率痰菌培养阴转率试验组（n=162）对照组（n=167）开放治疗组（n=33）试验组（n=158）对照组（n=159）开放治疗组（n=36）1 月 60（37.0%） 30（18.0%） 8（24.2%） 74（46.8%） 32（20.1%） 15（41.7%）2 月 128（79.0%） 89（53.3%） 24（72.4%） 136（86.0%） 109（68.6%） 29（80.6%）3 月 150（92.6%） 147（88.0%） 31（93.9%） 148（93.7%） 147（92.5%） 34（94.4%）4 月 152（93.8%） 161（96.4%） 32（97.0%） 150（94.9%） 156（98.1%） 36（100.0%）5 月 156（96.2%） 162（97.0%） 33（100.0%） 156（98.7%） 157（98.7%） 36（100.0%）6 月 159（98.1%） 164（98.2%） 33（100.0%） 158（100.0%） 157（98.7%） 36（100.0%）表 4. 初治肺结核病例中试验组、对照组和开放治疗组有效性-病灶变化情况分组病灶变化情况（吸收率）总有效率吸收率 空洞关闭率试验组 144/171（84.2%） 82/97（84.5%） 168/171（98.2%）对照组 153/171（89.5%） 65/85（76.5%） 169/171（98.8%）开放治疗组 26/38（68.4%） 17/19（89.5%） 38/38（100.0%）注：病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的情况。2.1.2 对 98 例复治肺结核病例的联合治疗效果见表 5、表6。 治疗后3 个月， 试验组痰菌涂片阴转率和培养阴转率均高于对照组， 开放治疗组痰菌阴转情况与试验组相似。治疗结束后，试验组和对照组的吸收率（包括全吸、显吸、吸收的总和）相同，其中试验组病灶完全吸收率为18.9%、对照组为 5.4%，试验组组优于对照组。试验组总有效率高于对照组。表 5. 复治肺结核病例中试验组和对照组有效性指标-痰菌阴转情况治疗月份痰菌阴转情况痰菌涂片阴转率 痰菌培养阴转率试验组（n=36）对照组（n=37）开放治疗组（n=19）试验组（n=25）对照组（n=29）开放治疗组（n=24）1 月 8（22.2%） 6（16.2%） — 6（24.0%） 6（20.1%） —2 月 24（66.7%） 15（40.5%） — 7（28.0%） 9（31.0%） —3 月 27（75%） 20（54.1%） 5（26.3%） 16（64.0%） 13（44.8%） 3（12.5%）4 月 34（94.4%） 34（91.9%） 13（68.4%） 18（72.0%） 18（62.1%） 6（25.0%）5 月 36（(100%） 36（97.3%） 11（57.9%） 24（96.0%） 26（89.7%） 12（50.0%）6 月 36（100.0%） 36（97.3%） 14（73.7%） 24（96.0%） 27（93.1%） 18（75.0%）7 月 — — 16（84.2%） — — 22（91.7%）8 月 — — 16（84.2%） — — 22（91.7%）9 月 — — 16（84.2%） — — 22（91.7%）

药理作用：药效学试验显示，注射用母牛分枝杆菌具有双向免疫调节功能。能提高正常小鼠腹腔巨噬细胞产生过氧化氢、一氧化氮水平及促进 T 淋巴细胞增殖反应；可明显抑制结核菌感染豚鼠反应；对免疫功能低下小鼠淋巴细胞转化、巨噬细胞吞噬功能具有明显增强作用。毒理研究：以 3 种不同剂量经肌肉途径注射小鼠，分别为人用剂量 5000 倍、2500 倍、1250 倍，均未引起小鼠的异常症状及死亡。对大鼠以相当于人用剂量的78 倍和 1560 倍给药，对犬以相当于人用剂量的 4 倍和 100 倍给药，结果显示，在上述剂量下，大鼠和犬在一般行为、血液学、生化学和病理学等指标方面均未见毒性反应。

本品药效成分系多种生物活性物质的混合物，未进行该项试验，国外也无相关参考文献。

于 2~8℃避光保存和运输。

西林瓶，1 瓶/盒。

24 个月。

YBS00382021

名 称：安徽智飞龙科马生物制药有限公司地 址：合肥市高新区浮山路 100 号

名 称：安徽智飞龙科马生物制药有限公司地 址：合肥市高新区浮山路 100 号邮 编：230088电 话：0551-65313395传真号码：0551-65316165Email：vaccae@zhifeishengwu.com网 址：www.zflongkema.com