注射用比伐芦定

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注射用比伐芦定说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用比伐芦定英文名称：Bivalirudin for Injection汉语拼音：Zhusheyong Bifaluding

本品活性成份为比伐芦定。化学名称：D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-门冬氨酰-甘氨酰-L-门冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸。

H2N-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C--NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-OHO O O O O O O OO O O OO O O O O O O OFigure 1. Structural Formula for BivalirudinCH2CH2CO OHCH2CH2CO OHCH2 CH2CH2CH2OHCH2 CH2 CH2CH2CH2CH2CH2NHCH2N NHCH2 CH2CH2H H H H CH2CO NH2H CH2CO OHCH2CH2CHCH3 CH3CH2CH2CO OHCCH2CH2O OHCHCH3 CH2CH3

分子式：C98H138N24O33分子量：2180.29（以无水的游离碱肽计）每瓶中含辅料甘露醇125mg，并用氢氧化钠调节pH值至5～6（约相当于12.5mg钠）。

本品为白色至类白色块状物。

比伐芦定是一种直接凝血酶抑制剂，作为抗凝剂用于以下患者：1、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）：用于接受经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）的不稳定型心绞痛患者。2、经皮冠状动脉介入术（PCI）：第 2 页/共 15 页在 REPLACE-2 研究（见临床试验项）所列举情况下，与临时使用的血小板糖蛋白IIb/IIIa 受体拮抗剂（GPI）合用，用于进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者。肝素诱导的血小板减少症（HIT）或肝素诱导的血小板减少并血栓形成综合征（HITTS）或存在上述风险的患者进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。

在上述适应症中，比伐芦定应与阿司匹林合 用，而且仅在联合使用阿司匹林的患者中进行过研究。在不进行 PTCA 或 PCI 的急性冠脉综合征患者中，比伐芦定的安全性和疗效尚未建立。

0.25g（按C98H138N24O33计）。

本品仅用于静脉注射和静脉输注。建议比伐芦定与阿司匹林（每天 300～325mg）合用。

在 PCI/PTCA 术前静脉推注本品 0.75mg/kg，然后立即静脉输注 1.75mg/kg/h 至手术结束。在静脉推注后 5 分钟，应监测活化凝血时间（ ACT），如果需要，应该再静脉推注0.3mg/kg。若出现 Replace-2 临床试验（见临床试验项）所列情况，应考虑与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂（GPI）合用。

患有 HIT/HITTS 的患者行 PCI 时，先静脉推注 0.75mg/kg，在进行 PCI 期间，以1.75mg/kg/h 的速率继续静脉输注本品。

PCI/PTCA 术后,根据医生判断，可以 1.75mg/kg/h 的速率继续静脉输注本品，最长给药时间 4 小时。STEMI 患者，应在 PCI/PTCA 术后以 1.75mg/kg/h 的速率继续静脉输注本品 4 小时，以降低支架内血栓形成的风险。4 小时后，如果需要，再以 0.2mg/kg/h 的速率静脉输注本品，最长给药时间为 20 小时。特殊人群

不需要剂量调整。药代动力学研究提示比伐芦定的肝脏代谢有限，因此，尚未在肝损害患者中进行比伐芦定的安全和有效性研究。肾功能损害患者对于任何程度的肾功能损害，均无需减少静脉推注的剂量。对于肾功能损害患者，需第 3 页/共 15 页要降低静脉输注剂量，同时监测患者抗凝状况。肾功能中度损害患者（肌酸酐清除率 30～59ml/min）给药剂量为 1.75mg/kg/h；如果肌酸酐清除率小于 30ml/min，要考虑将剂量减为1.0mg/kg/h；如果是接受透析的患者，静脉滴注剂量要减为 0.25mg/kg/h，静脉注射剂量不变。糖蛋白抑制剂（GPI）：可与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂（GPI）联合用药。

本品在复溶和稀释后用于静脉推注和持续输注。向每个 250mg 的小瓶中加入无菌注射用水 5ml，轻微摇动至完全溶解。从 50ml 输液袋（内装 5%葡萄糖或 0.9%氯化钠注射液 50ml）中抽出 5ml 溶液并弃去。将上述复溶溶液加至含 5%葡萄糖或 0.9%氯化钠注射液的输液袋中，以得到终浓度为 5mg/ml 的溶液（例如，1 瓶溶至 50mL，2 瓶溶至 100mL，5 瓶溶至 250mL）。根据患者的体重，调整给药剂量（见表 1）。复溶的药物应当是透明至乳白色、无色至微黄色的溶液。溶解后要检查溶液是否存在颗粒物和变色的情况。含有颗粒物的比伐芦定制剂不得使用。在初次输注给药后，如需要使用低速输注，则应准备较低浓度稀释液。用无菌注射用水 5mL 复溶 250mg 规格的药品，轻微摇动至完全溶解。从 500mL 的输液袋（内装 5%葡萄糖或 0.9%氯化钠注射液 500ml）中抽出 5ml 溶液并弃去。将上述复溶溶液加入输液袋中，以使终浓度达到 0.5mg/mL。应从表 1 的最右列中选择给予的输注速率。

表 1. 输液剂量参考表体重（kg）浓度为 5mg/mL 浓度为 0.5mg/mL推注 0.75mg/kg（ml）静脉输注 1.75mg/kg/h（ml/h）后续静脉输注 0.2mg/kg/h（ml/h）43-47 7 16 1848-52 7.5 17.5 2053-57 8 19 2258-62 9 21 2463-67 10 23 2668-72 10.5 24.5 2873-77 11 26 3078-82 12 28 3283-87 13 30 3488-92 13.5 31.5 3693-97 14 33 3898-102 15 35 40103-107 16 37 42第 4 页/共 15 页

本品应通过静脉输液管路进行给药。没有观察到与玻璃瓶或聚氯乙稀输液袋和给药装置不兼容的情况。以下药物不得使用与比伐芦定相同的静脉输液管路进行给药，因为当与比伐芦定混合时，会导致形成絮状物、细颗粒物或大体可见的沉淀物：包括阿替普酶、盐酸胺碘酮、两性霉素 B、盐酸氯丙嗪、安定、乙二磺酸丙氯拉嗪、瑞替普酶、链激酶和盐酸万古霉素。与浓度不超过 4 mg/mL 的多巴酚丁胺可兼容，而与浓度为 12.5 mg/mL 的多巴酚丁胺则不兼容。复溶后贮藏：复溶或稀释的比伐芦定不得冷冻。复溶溶液可在2～8℃条件下保存 24 小时。室温条件下，浓度 0.5 mg/ml～5 mg/ml 的稀释溶液可在 24 小时内保持稳定。小瓶中剩余未使用的复溶溶液应当废弃处理。

临床试验经验由于临床试验是在不同条件下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中不良反应的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在 REPLACE-2 试验中，6010 例患者接受 PCI 治疗，结果发现，比伐芦定组患者出血、输血和血小板减少症发生率均有明显降低，（见表 2）。表 2. REPLACE-2 试验的主要出血结果比伐芦定+临时GPI1n=2914肝素+GPIn=2987 P值方案定义的大出血 (%)2 2.3% 4.0% <0.001方案定义的轻微出血 (%) 3 13.6% 25.8% <0.001TIMI 定义的出血4-大出血 0.6% 0.9% 0.259-少量出血 1.3% 2.9% <0.001非穿刺部位出血-腹膜后出血 0.2% 0.5% 0.069-颅内出血 <0.1% 0.1% 1.0穿刺部位出血-鞘管部位出血 0.9% 2.4% <0.001108-112 16.5 38.5 44113-117 17 40 46118-122 18 42 48123-127 19 44 50128-132 19.5 45.5 52133-137 20 47 54138-142 21 49 56143-147 22 51 58148-152 22.5 52.5 60第 5 页/共 15 页血小板减少5<100,000 0.7% 1.7% <0.001<50,000 0.3% 0.6% 0.039输血-红细胞 1.3% 1.9% 0.08-血小板 0.3% 0.6% 0.0951. 在比伐芦定＋临时 GPI 联合应用组中，有 7.2%的患者给予了 GPIs。2. 定义为发生以下任何一种情况：颅内出血、腹膜后出血、血液/血制品输入量≥2 个单位、血红蛋白下降>4g/dL（无论是否确定出血部位）、伴随血红蛋白减少>3g/dL 的自发或非自发性失血。3. 定义为观察到未达到严重出血标准的出血。4. TIMI 严重出血的定义为：颅内出血，或校正后的Hgb 下降>5g/dL 或 Hct 下降>15%；TIMI 轻微出血定义为：校正 Hgb 下降 3 至<5g/dL 或 Hct 下降 9 至<15％，同时发现出血部位，如血尿、呕血、血肿、腹膜后出血；或未发现出血部位，其Hgb 减少>4g/dL。5. 如果<100000 并较基线减少>25％，或<50000。

在比较比伐芦定和肝素的两项随机、双盲研究中， 4312 例不稳定心绞痛患者接受了PTCA 治疗，与肝素比较，比伐芦定组的严重出血事件发生率较低，需要输血的患者较少。主要出血发生率见表 3。表 3. BAT 试验的严重出血和输血（全部患者）1比伐芦定组（n=2161） 肝素组（n=2151）严重出血患者例数（%）2 79（3.7） 199（9.3）-Hgb降低 ≥3 g/dL 41（1.9） 124（5.8）-Hgb降低≥5 g/dL 14（0.6） 47（2.2）腹膜后出血 5（0.2） 15（0.7）颅内出血 1（<0.1） 2（0.1）输血 43（2.0） 123（5.7）1. 在 ACT 达到目标值后，未再监测 ACT (或 PTT)。2. 严重出血定义为发生下列任何一种情况：颅内出血、腹膜后出血、临床显性出血伴血红蛋白下降幅度≥3g/dL 或导致输血≥2 个单位。本表包括了整个住院期间的数据。

在 AT-BAT 研究的 51 例 HIT/HITTS 患者中，1 例未进行 PCI 术的患者在冠脉造影术后当日进行冠状动脉旁路移植术（CABG）时发生严重出血。9 例患者有轻微出血（多数是穿刺部位出血），2 例患者发生了血小板减少症。

除了出血，在临床试验中观察到的其他不良反应，比伐芦定治疗组与肝素对照组的发生率相似。在接受 PCI 和 PTCA 患者的临床研究中观察到的不良反应（与药物相关的不良事件），见表 4（REPLACE-2 试验）和表 5（BAT 试验）。

表 4. REPLACE-2 安全人群中 30 天内发生的最常见（发生频率> 0.2%）与治疗相关的不良事件（反应）第 6 页/共 15 页

比伐芦定临时加用 GPI(n =2914)肝素+GPI(n =2987)n % n %至少有 1 例治疗相关的 AE 78 2.7 115 3.9血小板减少症 9 0.3 30 1.0恶心 15 0.5 7 0.2低血压 7 0.2 11 0.4心绞痛 5 0.2 12 0.4头痛 6 0.2 5 0.2注射部位痛 3 0.1 8 0.3恶心和呕吐 2 0.1 6 0.2呕吐 3 0.1 5 0.2

表 5. BAT 试验中人群中发生的不良事件（≥5%，不包括出血）事件 治疗组比伐芦定组(n =2161)肝素组(n =2151)患者人数（%）心血管低血压 262（12） 371（17）高血压 135（6） 115（5）心动过缓 118（5） 164（8）胃肠道恶心 318（15） 347（16）呕吐 138（6） 169（8）消化不良 100（5） 111（5）泌尿生殖系统尿潴留 89（4） 98（5）其他背痛 916（42） 944（44）疼痛 330（15） 358（17）头痛 264（12） 225（10）注射部位疼痛 174（8） 274（13）失眠 142（7） 139（6）盆腔疼痛 130（6） 169（8）第 7 页/共 15 页焦虑 127（6） 140（7）腹痛 103（5） 104（5）发烧 103（5） 108（5）神经过敏 102（5） 87（4）

在 BAT 试验中，有 2%的比伐芦定治疗患者（共有 2161 名患者）和 2%的肝素治疗患者（共有 2151 名患者）发生了严重的、非出血不良事件。下列每种严重非出血性不良事件均属罕见（ >0.1％至<1％），在两组间发生率相似。

第 8 页/共 15 页对比伐芦定、本品任何成份或水蛭素过敏；活动性出血者或存在出血性疾病导致出血风险增加，以及不可逆凝血功能障碍患者；严重的未被控制的高血压；亚急性细菌性心内膜炎；严重肾损害(GFR<30 ml/min)以及依赖透析的患者。

比伐芦定不能用于肌肉注射。出血事件：尽管在 PCI/PTCA 过程中多数与使用比伐芦定有关的出血发生在动脉穿刺部位，但出血可发生在任何部位。不明原因的血压和红细胞压积降低应高度怀疑有出血事件，并考虑终止给药（见

）。对于高出血风险的患者，应谨慎使用本品。

联合应用抗凝剂会增加出血风险。如比伐芦定与血小板抑制剂或抗凝剂联合应用，需监测临床以及凝血功能生化指标。服用华法林的患者，使用时需监测 INR，确保比伐芦定治疗后，INR 恢复至基线。

临床研究中偶见有变态性过敏反应的报道(≥1/1,000 to ≤1/100) ，需对此不良反应准备必要的应对措施。需提前告知患者过敏反应的早期症状，包括若出现荨麻疹、全身性荨麻疹、胸闷、气喘、低血压和全身性过敏反应。若出现休克，需按目前休克治疗标准进行治疗。全身性过敏反应，包括致死性过敏性休克在上市后的报道非常罕见（≤1/10,000）。治疗引起的比伐芦定抗体阳性是罕见的，且没有临床证据证明其与过敏或过敏反应有关。对既往应用水蛭素治疗，已产生水蛭素抗体的患者需谨慎使用。

在进行直接 PCI 术的 STEMEI 患者中，使用普通肝素的患者发生急性支架内血栓形成事件（AST）（＜4 小时）的比率为 0.2%（6/2911），而使用比伐芦定的患者的 AST 发生率较高（1.2%，36/2889）。使用比伐芦定和普通肝素的患者各有 1 例（0.03%）因 AST 发生死亡。发生急性支架内血栓形成的患者均进行了靶血管血运重建（ TVR）。患者应在具有处理缺血并发症能力的医疗机构中留观至少 24 小时，并应当在初次 PCI 术后仔细监测与心肌缺血有关的症状和体征。

在 γ 射线血管内近距离放射治疗中，使用本品与血栓形成风险增高相关（包括致死性结果）。如在血管内近距离放射治疗过程中决定 使用本品，则应仔细留意导管操作技术，增加吸引和冲洗频率，以最大限度减少导管或血管中血液停滞的情况（见

）。

本品对国际标准化比值（INR）有影响。因此，在本品治疗患者中测定的 INR 不能用第 9 页/共 15 页于确定合适的华法林剂量。

已在大鼠和家兔中进行了生殖方面研究，大鼠皮下注射剂量高达 150 mg/kg/d（基于体表面积计算的推荐人用最大剂量的 1.6 倍） ，家兔皮下注射剂量高达150 mg/kg/d（基于体表面积计算的推荐人用最大剂量的 3.2 倍） 。这些研究均未发现比伐芦定导致生育能力受损或危害胎儿的证据。但是，尚未在 孕妇进行足够的、有良好对照的临床研究 。由于动物生殖研究不一定能预测人类反应，因此，只有在明确需要时，才能在怀孕期间使用本药物。比伐芦定须与阿司匹林合用。怀孕期间，特别是在妊娠的最后 3 个月，由于可能对新生儿有不利影响以及可能增加孕妇出血，所以，只有在确实需要时，才可以联合应用比伐芦定和阿司匹林。

尚不清楚比伐芦定是否会经人体乳汁分泌排出。由于许多药物均会经人体乳汁分泌排出，因此，比伐芦定用于哺乳期妇女时应特别慎重。

比伐芦定在儿科病人的安全性和有效性尚未确定。

在比伐芦定用于 PCI 的临床试验中，44%患者的年龄≥65 岁，12%的患者﹥75 岁。与年轻患者相比，年老患者发生较多的出血事件。与肝素相比，使用比伐芦定患者的出血事件较少。

在接受 PCI/PTCA 患者的临床试验中，使用比伐芦定而且合并使用肝素、华法林、溶栓剂或 GPI 者，较未合并使用这些药物者大出血事件风险增高。对于比伐芦定与血浆代用品如右旋糖酐联合给药，尚没有经验。

在临床试验和上市后报告中，已报告有比伐芦定达到推荐推注剂量或连续输注剂量 10倍的病例。报告的很多过量用药是由于未调整肾功能异常患者（包括正在接受血液透析的患者）的比伐芦定输注剂量所致。在某些超剂量报告中，已观察到了出血以及因为出血导致的死亡。如怀疑超剂量，应立即终止比伐芦定给药，并严密监测患者的出血指征。尚没有已知的比伐芦定拮抗剂。比伐芦定可通过血液透析去除。

PCI/PTCA已经在五项随机、对照心脏病介入治疗临床试验（ 11422 例患者）中对比伐芦定进行了评价。在这些主要源于 1995 年以来的试验中，有 6062 名患者应用了支架，其它患者接第 10 页/共 15 页受了经皮腔内冠状动脉成形术、斑块切除术或其他手术。REPLACE-2 试验这是一项随机、双盲、多中心研究，报告了 6002 名接受 PCI 的（同意治疗）患者。患者被随机分配为二组，一组接受比伐芦定和“临时”使用血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂（GPI）治疗，另一组使用肝素加上计划使用的 GPI 治疗。在以下情况下，对于随机分配接受比伐芦定的患者， “临时性”合并使用 GPI：1. TIMI 血流降低（0～2）或复流缓慢；2. 夹层伴有血流减慢；3. 新形成的或可疑血栓；4. 持续存在的残余狭窄；5. 远端栓塞；6. 计划外置入支架；7. 置入的支架不理想；8. 侧枝血管闭塞；9. 急性血管闭塞；临床情况不稳定；10. 长时间心肌缺血。

在临床研究中，比伐芦定临时加用 GPI 组中有 10.9%的患者有一种或多种上述情况。该组中有 7.2%的患者给予了 GPI（占符合条件患者的 66.8%）。患者年龄范围为 25-95 岁（中位数为 63 岁）；体重 35-199kg（中位数为 85.5kg）；男女比例为 74.4%/25.6%。PCI 指征包括不稳定型心绞痛（占患者的 35%）、介入术前 7 天内发生心肌梗死（占患者的 8%）、稳定型心绞痛（占患者的25%）及缺血负荷试验阳性（占患者的 24%），85%的患者植入了支架，在治疗研究期间， 99%的患者服用了阿司匹林，86%的患者服用了噻吩并吡啶。比伐芦定的给药方法为推注 0.75 mg/kg的剂量，接着以 1.75 mg/kg/h的速率进行输注，持续整个手术时间。在首次推注了研究药物以后 5 分钟，测定活化凝血时间（ACT –通过Hemochron®设备测定的）。如 ACT< 225秒，则另外再推注 0.3 mg/kg的剂量。根据研究者的决定，术后可继续进行输注，时间不超过 4 小时。中位输注时间为 44 分钟。肝素给药方法为 65 U/kg 推注。在首次推注了研究药物以后 5 分钟，测定了活化凝血时间（ACT –通过Hemochron®设备测定）。如 ACT< 225 秒，则另外再推注 20 mg/kg 的剂量。根据生产商的说明，给予 GPI（阿西单抗或依替巴肽）。在 PCI 期间，随机化的二个试验组都可给予“临时性的”治疗，这取决于研究者的决定，但在双盲条件下给予。在随机安排接受肝素加 GPI的患者（这些患者给予安慰剂）中， 5.2%的患者要求给予“临时性的”GPI 治疗，在随机安排接受比伐芦定加临时性 GPI 的患者（这些患者给予阿西单抗或依替巴肽，根据随机化之前研究者的选择和患者分层）中，7.2%的患者要求给予“临时性的”GPI 治疗。与肝素加 GPI 组相比，在比伐芦定加临时性 GPI 组中，达到方案规定的抗凝血水平的患者百分比较大。对于随机安排接受比伐芦定加临时性 GPI 的患者，给药后 5 分钟 ACT 的第 11 页/共 15 页中位数为 358 秒（四分位范围 320-400 秒），3%的患者的 ACT<225 秒。对于随机安排接受肝素加 GPI 的患者，给药后 5 分钟 ACT中位数为 317 秒（四分位范围 263-373 秒），且 12%的患者的 ACT<225 秒。在手术结束时，中位 ACT 值为 334 秒（比伐芦定组）和 276 秒（肝素加 GPI 组）。对于双盲条件下校正后的复核终点：死亡、MI 或紧急血运重建，与肝素加 GPI 组相比（7.1%）（95%置信区间 6.1%-8.0%），比伐芦定加“临时性”GPI 组的发生率较高（7.6%）（95%置信区间 6.7%-8.6%）。但是，与肝素加 GPI 组相比（4.1%），在比伐芦定加“临时性”GPI 组中，严重出血发生率显著降低（2.4%）。研究结果请参见表 6。

表 6 REPLACE-2——一项随机化双盲临床试验，第 30 天临床终点发生率1 定义为颅内出血、腹膜后出血、输注≥2 单位的血/血制品、Hgb 降低> 4g/dL，不管是否确认出血部位，自发性的或非自发性失血，同时Hgb 降低>3g/dL。2 两组间的 p-值<0.001。

在第 12 个月随访时，在随机分配接受比伐芦定加 “临时性”GPI 的患者中，死亡率为1.9%，在随机分配接受肝素加 GPI 的患者中，死亡率为 2.5%。比伐芦定血管成型术试验（BAT）在两项随机、双盲、多中心研究中，在不稳定心绞痛接受 PTCT 的患者中，使用相同的方案，评价了比伐芦定。患者必须有不稳定性心绞痛，定义为：（1）在入组研究之前一个月内新发生严重的或加重的心绞痛或静息疼痛，或（2）在急性心梗（MI）后 4 小时至 2周之间发生的心绞痛或缺血性静息疼痛。总体上，有 4312 名不稳定心绞痛患者，包括 741（17%）名 MI 后心绞痛患者，这些患者以 1:1 的随机化方式接受了比伐芦定或肝素治疗。患者的年龄范围在 29～90 岁（中位数 63），体重 39～120kg（中位数 80kg），68%的患者为男性，91%的患者为白种人。 23%的患者在随机分组前一小时内接受了肝素治疗。所有患者均在 PTCA 之前给予了阿司匹林 300-325 mg，其后每天给药一次。随机分配接受比伐芦定的患者开始接受静脉输注的比伐芦定（2.5 mg/kg/h）。在开始输注后 5 分钟内，并在PTCA 之前，以静脉推注方式给予 1 mg/kg 的负荷剂量。输注持续 4 小时，然后在双盲条件下，将输注变更为比伐芦定（0.2 mg/kg/h），持续时间不超过另外 20 小时（接受该输注的患者平均持续时间为 14 小时）。在开始后 5 分钟和 45 分钟，检查 ACT。如在任何一种情况下，ACT<350 秒，则以双盲方式，另外推注给予安慰剂。比伐芦定剂量未按ACT 调整。所有患者 比伐芦定加“临时性”GPIn=2994肝素+GPIn=3008疗效终点死亡、MI 或紧急再次血运重建死亡MI紧急再次血运重建安全性终点重大出血 1,2

7.6%0.2%7.0%1.2%

2.4%

7.1%0.4%6.2%1.4%

4.1%第 12 页/共 15 页中位 ACT 值为：ACT，单位秒（第 5-第 95 百分位值）：在开始给药后 5 分钟时，345 秒（240-595 秒），在开始给药后 45 分钟时，346 秒（范围 269-583 秒）。随机分配接受肝素的患者，在计划手术之前 5 分钟，以静脉推注方式，负荷剂量（175 IU/kg），并立即开始输注肝素（15 IU/kg/h），输注持续 4 小时。输注 4 小时后，在双盲情况下，将肝素输注变更为肝素（15 IU/kg/h），另外持续不超过 20 小时。在开始后 5 分钟和 45 分钟，检查 ACT。如在任何一种情况下，ACT<350 秒，则以双盲方式，另外推注给予肝素（ 60 IU/kg）。一旦肝素患者达到了目标 ACT，则不再执行 ACT 测定。所有 ACT 均使用 Hemochron® 器械进行测定。方案允许终止使用盲法处理的研究药物后正常使用开放标签的肝素，这由研究者决定，不管是否发生了终点事件（手术失败）。在比伐芦定和肝素治疗组之间，后续肝素的使用率相似（两组均大约为 20%）。本研究旨在证明在因不稳定心绞痛接受PTCA 的患者中，比伐芦定在 PTCA 中和 PTCA开始后直至 24 小时的安全性和有效性，对照组为接受肝素治疗的相似患者。主要方案终点是一个复合终点（即手术失败），其中包含在住院期间测定的临床和血管造影要素。临床要素为：死亡、MI 或紧急再次血运重建的发生率（在双盲条件下校正后的）。血管造影要素为：即将发生的或突然出现的急性血管闭塞。方案规定的安全性终点为严重出血。比伐芦定和肝素治疗组的中位住院持续时间为 4 天。比伐芦定和肝素治疗组之间的手术失败率相似。研究结果请参见表 7。表 7. BA T试验中住院期间在 7 天内发生的临床终点发生率

作用机理比伐芦定通过与循环中及血块结合的凝血酶中的催化位点和阴离子 结合性外位点特异性结合来直接抑制凝血酶。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中起关键作用，可切割纤维蛋白原，使其成为纤维蛋白单体，并激活凝血因子 XIII，使其转变为凝血因子 XIIIa，从而使纤维蛋白形成共价交联的丝网，可稳定血栓；凝血酶还能激活凝血因子 V 和 VIII，进一步促使产生凝血酶，并将激活血小板，刺激产生凝集作用并释放颗粒。比伐芦定与凝血酶结合是可逆的，因为凝血酶可缓慢切割比伐芦定-Arg3 -Pro4 键，导致凝血酶活性位点功能恢复。在体外研究中，抑制可溶性的（游离的）和凝血块结合的凝血酶的比伐芦定 不能被血小板释放反应产物中和，并以浓度依赖性的模式，延长正常人血浆的活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶时间（ TT）和凝血酶原时间（ PT）。尚不清楚这些结果的临床相关性。药效学在健康志愿者和患者中（血管闭合≥70%，接受常规 PTCA），通过 ACT、aPTT、PT和 TT 延长，比伐芦定显示了剂量和浓度依赖性的抗凝血活性。静脉给予比伐芦定，会立即产生抗凝血作用。比伐芦定给药停止后大约 1 小时，凝血时间恢复至基线水平。在血管阻塞≥70%、接受常规 PTCA 的 291 名患者中，在比伐芦定的剂量和达到 ACT 值第 14 页/共 15 页为 300 秒或 350 秒的患者比例之间，观察到了正相关。在静脉推注剂量为1 mg/kg的比伐芦定加静脉输注 2.5 mg/kg/h4 小时，接着输注 0.2 mg/kg/h 的比伐芦定时，所有患者达到了最大 ACT 值>300 秒。致癌性、致突变性、生殖力损害未执行长期动物研究来评价比伐芦定的致癌能力。在体外细菌细胞回复突变试验（阿姆斯试验）、体外中国仓鼠卵细胞正向基因突变试验（ CHO/HGPRT）、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体外大鼠肝细胞非程序性DNA 合成（UDS）试验以及体内大鼠微核试验中，比伐芦定均未表现出遗传毒性。 大鼠的生殖力和普通生殖表现均未受到皮下给予剂量达 150 mg/kg/d 的比伐芦定影响，该剂量大约是体表面积计算（mg/m2），50kg 人体给予最大推荐剂量 15 mg/kg/d 的 1.6 倍。

接受 PTCA 的患者静脉给药后，比伐芦定表现出了线性药代动力学特点。在这些患者中，在静脉推注 1 mg/kg 加 4 小时 2.5 mg/kg/h 静脉输注后达到的平均稳态比伐芦定浓度为12.3 ± 1.7 μg/mL 。比伐芦定不与血浆蛋白（凝血酶除外）或红细胞结合。比伐芦定通过肾脏机制和蛋白酶降解两种途径从血浆中被清除，肾功能正常患者体内的半衰期为25 分钟。在伴有轻度、中度和重度肾功能不全的 PTCA 患者中，研究了比伐芦定的清除情况。药物清除作用与肾小球滤过率（ GFR）有关。对于肾功能正常的患者和有轻度肾功能不全（60-89 mL/min）的患者，其全身清除率相似。在有中度、重度肾功能不全的患者以及血液透析患者，其清除率明显降低。（请参见表 8，药代动力学参数）。在中度和重度肾功能损害的患者中，比伐芦定（Angiomax） 的清除率减少了约 20％，在依赖透析的患者中减少了约 80％。比伐芦定可通过血液透析清除，通过血液透析大约可清除 25%。

表 8 肾功能不全患者体内的 PK 参数*肾功能（GFR，mL/min） 清除率（mL/min/kg）半衰期（min）

肾功能正常（≥90 mL/min）轻度肾功能不全（60-89 mL/min）中度肾功能不全（30-59 mL/min）重度肾功能不全（10-29 mL/min）透析依赖性患者（脱离透析）

3.43.42.72.81.0

252234573.5 小时*对于肾功能不全的患者，应监测其 ACT。

遮光，25℃以下密闭保存。

10ml Ⅰ型硼硅玻璃瓶和溴化丁基胶塞包装，包装规格：10 瓶/盒。第 15 页/共 15 页

48 个月。

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