注射用比伐芦定

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核准日期：2011 年 08 月 15 日修改日期：2012 年 07 月 26 日2012 年 09 月 17 日2013 年 07 月 15 日2013 年 12 月 25 日2014 年 04 月 09 日注射用比伐芦定说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：注射用比伐芦定商品名称：泰加宁英文名称：Bivalirudin For Injection汉语拼音：Zhusheyong Bifaluding

本品活性成份为比伐芦定，其化学名称为： D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰 -甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰氨酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸

H2N-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-CH2CH2 CH2CH2CH2CH2CH2NHCH2N NHCH2 CH2CH2HOOOOOHOHOHOCH2CNH2OHOONH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-N-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-C-OHCH2COHOCH2OCH2CH2COHOCH2CH2CO OHOCHCH3CH2CH3OCH2CH2CH2OCH2CH2COOO OHCH2CH2COHOCH2OHO O O OCH2CHCH3 CH3

分子式：C98H138N24O33分子量：2180.29辅 料：甘露醇，氢氧化钠

本品为白色冻干块状物或粉末，极具引湿性。

1、作为抗凝剂，用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；2、作为抗凝剂 ，用于肝素诱导的血小板减少症 /血栓综合征（HIT/HITTS）患者或高危人群进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。

0.25g（按无水、无三氟乙酸计）

本品用于静脉注射和静脉滴注。推荐使用剂量：进行 PCI 前 静 脉 注 射 0.75mg/kg ，然后立即静脉滴注1.75mg/kg/h 至手术完毕（不超过 4 小时）。静脉注射 5 分钟后，需监测活化凝血时间（ACT），如果需要，再静脉注射 0.3mg/kg 剂量。4 小时后如有必要再以低剂量 0.2mg/kg/h 滴注不超过 20 小时。若出现 Replace-2 临床试验（见临床试验项）所列情况，可与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂（GPI）合用。对于患有 HIT/HITTS的患者行 PCI 时 ， 先 静 脉 注 射 0.75mg/kg ，然后在行 PCI 期 间 静 脉 滴 注1.75mg/kg/h。建议比伐芦定与阿司匹林（每天300-325mg）合用。特殊人群肾功能损伤患者对于肾功能损伤患者需要减少剂量，同时监测患者抗凝状况，肾功能中度损伤患者（ 30-59 ml/min ） 给 药 剂 量 为1.75mg/kg/h ， 如 果 肌 酸 酐 清 除 率 小 于30ml/min，要考虑将剂量减为 1.0mg/kg/h，如果是接受透析的患者，静脉滴注剂量要减为 0.25mg/kg/h，静脉注射剂量不变。肾功能损伤病人的药物半衰期详见药代动力学部分表2。

可与糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂（GPI）联合用药。

每瓶加入 5ml 5% 的葡萄糖注射液或 0.9%的注射用氯化钠，摇动使药品完全溶解，然后用 5%的葡萄糖注射液或 0.9%的注射用氯化钠稀释至浓度为 5mg/ml 使用。根据患者的体重调节给药剂量（见 表 1）。溶解后要检查溶液是否有微粒和颜色，若有则不要使用。新配制的比伐芦定应是透明稍呈乳白色、无色或微黄色的溶液，不要使用放置过的溶液。如果输液后还需输入低剂量的比伐芦定，每瓶加入 5ml 5%的葡萄糖注射液或 0.9%的注射用氯化钠 ，摇动使药品完全溶解，然后用 5%的葡萄糖注射液或0.9%的注射用氯化钠稀释至浓度为0.5 mg/ml 使用。输液剂量参考表1。表 1、输液剂量参考表

体重（kg）静脉注射剂量/浓度5mg/ml(0.75mg/kg）（ml）静脉滴注剂量/浓度5mg/ml（1.75mg/kg/h）（ml/h）后续低剂量静脉滴注/浓度0.5mg/ml（0.2 mg/kg/h）（ml/h）43-47 7 16 1848-52 7.5 17.5 2053-57 8 19 2258-62 9 21 2463-67 10 23 2668-72 10.5 24.5 2873-77 11 26 3078-82 12 28 3283-87 13 30 3488-92 13.5 31.5 3693-97 14 33 3898-102 15 35 40103-107 16 37 42108-112 16.5 38.5 44113-117 17 40 46118-122 18 42 48123-127 19 44 50128-132 19.5 45.5 52133-137 20 47 54138-142 21 49 56143-147 22 51 58148-152 22.5 52.5 60

出血在 REPLACE-2 试验中，6010 例患者接受 PCI 治疗，比伐芦定组患者显示出更少的出血率、输血率和血小板减少率，统计学差异显著（见表 2）。表 2、REPLACE-2 试验的主要出血结果比伐芦定+临时GPI1n=2914肝素+GPIn=2987 P值方案定 义的 大出血(%)2 2.3% 4.0% <0.001方案定 义的 轻微 出血 (%) 3 13.6% 25.8% <0.001TIMI 定义的出血4-大出血 0.6% 0.9% 0.259-少量出血 1.3% 2.9% <0.001非穿刺部位出血-后腹腔出血 0.2% 0.5% 0.069-颅内出血 <0.1% 0.1% 1.0穿刺部位出血-鞘部位出血 0.9% 2.4% <0.001血小板减少5<100,000 0.7% 1.7% <0.001<50,000 0.3% 0.6% 0.039输血-红细胞 1.3% 1.9% 0.08-血小板 0.3% 0.6 0.0951 比伐芦定＋临时 GPI 组中有 7.2％的患者给予了 GPIs。2 定义为发生下列任何一种情况：颅内出血，后腹腔出血，血液/血制品输入量≥2 个单位，血红蛋白下降>4g/dL，无论出血点是否确定，伴随血红蛋白减少>3g/dL 的自发或非自发性血液丢失。3 定义为可观察到的出血，尽管未达到大出血的标准。4 TIMI 大出血的定义为：颅内出血，或校正 Hgb 下降>5g/dL 或 Hct 下降>15%TIMI 轻微出血定义为：校正 Hgb 下降 3 至<5g/dL 或 Hct 下降 9 至<15％，同时有出血点，如血尿，呕血，血肿，后腹腔出血；或没有出血点，其Hgb 减少>4g/dL。5 如果<100000 并从基线减少>25％，或<50000。4312 例接受 PTCA 治疗不稳定型心绞痛患者参与的两个随机、双盲研究中将比伐芦定和肝素做了比较，接受比伐芦定治疗的患者显示出更低的大出血事件发生率和更低的输血需求。主要出血发生率见表 3。比伐芦定组较肝素组的大出血事件发生率更低。表 3、BAT 试验的大出血和输血 1比伐芦定组（n=2161） 肝素组（n=2151）大出血患者数（ %）2 79（3.7） 199（9.3）-Hgb降低 ≥3 g/dL 41（1.9） 124（5.8）-Hgb降低≥5 g/dL 14（0.6） 47（2.2）后腹腔出血 5（0.2） 15（0.7）颅内出血 1（<0.1） 2（0.1）输血 43（2.0） 123（5.7）1 在 ACT 达到目标值后，未再监测 ACT (或 PTT)。2 大出血被定义为发生下列任何一种情况：颅内出血，后腹腔出血，临床上显性出血减少，血红蛋白下降幅度≥3g/dL 或导致输血≥2 个单位。本表包括了整个住院期间的数据。在 AT-BAT 研究中，共 51 例 HIT/HITTS 患者，1 例未行 PCI 术的患者在某天血管造影术之后的冠状动脉旁路移植术（CABG）中发生大出血。9 例患者术中有轻微出血（主要是穿刺位点出血），2 例患者发展成中度血小板减少症。其他不良反应除了出血，在临床试验中观察到的其他不良反应，比伐芦定治疗组与肝素对照组的发生率相似。在临床试验接受 PCI 和 PTCA 治疗的患者中观察到的不良反应（与药物相关的不良事件）见表 4 和表 5。表 4 、 在 REPLACE-2 安全人群中，30 天内发生的最常见（发生频率>0.2%）与治疗相关的不良事件（反应）

比伐芦定临时加用 GPI(n =2914)肝素+GPI(n =2987)n % n %至少有 1 例治疗相关的 AE78 2.7 115 3.9血小板减少症 9 0.3 30 1.0恶心 15 0.5 7 0.2低血压 7 0.2 11 0.4心绞痛 5 0.2 12 0.4头痛 6 0.2 5 0.2注射部位痛 3 0.1 8 0.3恶心和呕吐 2 0.1 6 0.2呕吐 3 0.1 5 0.2严重的非出血性不良事件在比伐芦定组 2161 名患者中占 2％，在肝素组2151 名患者中也占 2％。以下个别严重非出血性不良事件都是罕见的（>0.1％-<1％），在两组间发生率相当。以人体系统进行罗列：全身反应：发热，感染，脓毒症；心血管系统：低血压，晕厥，血管异常，心室颤动；神经系统：脑缺血，意识混乱，面神经麻痹；呼吸系统：肺水肿；泌尿生殖系统：肾功能衰竭，少尿。表 5 、 在 BAT 试验两个治疗组中，除出血以外≥5%的患者发生的不良事件事件 治疗组比伐芦定组(n =2161)肝素组(n =2151)患者人数%心血管低血压 262（12） 371（17）高血压 135（6） 115（5）心动过缓 118（5） 164（8）胃肠道恶心 318（15） 347（16）呕吐 138（6） 169（8）消化不良 100（5） 111（5）生殖泌尿系统尿潴留 89（4） 98（5）其他背痛 916（42） 944（44）疼痛 330（15） 358（17）头痛 264（12） 225（10）注射部位痛 174（8） 274（13）失眠 142（7） 139（6）骨盆病 130（6） 169（8）焦虑 127（6） 140（7）腹痛 103（5） 104（5）发烧 103（5） 108（5）神经过敏 102（5） 87（4）

在 AT-BAT 的研究中，一名患者在成功的 PCI 术后 46 小时死于心动过缓发作，另一名患者需要外科血运重建，还有一名患者出现无血流流动，需要安放临时主动脉内气囊。诊断为 HIT/HITTS 的 51 例患者中有 2 例在使用比伐芦定＋GPIs 后，仍发展成血小板减少症。上市后事件曾报道以下事件：致命性出血；过敏反应和变态反应，包括非常罕见的过敏症报告；有或无冠状动脉近距离放射疗法的 PCI 术期间的血栓形成，包括致命性结局的报告。

活动性大出血者。对比伐芦定及其辅料或水蛭素过敏者。

比伐芦定不能用于肌肉注射。出血：不明原因的红细胞容积、血红蛋白或血压下降提示可能有出血，如果出现出血或怀疑出血应停止给药。目前尚没有比伐芦定解毒药物，但其作用会很快消失（T1/2 为 25min）。过敏：病人若患有荨麻疹、全身性荨麻疹、胸闷、气喘、低血压和过敏反应需提前告知，在休克情况下，利用目前的救治方法治疗。上市后对过敏及过敏致死的临床报道非常少（见不良反应）。对以前曾用比伐芦定治疗，已产生抗体的病人要引起注意。接受γ射线近距离治疗的患者使用比伐芦定时有增加血栓形成的风险，甚至会导致死亡。

孕妇比伐芦定与阿司匹林合用，由于可能引起新生儿和产妇出血的不良反应，特别是在妊娠的最后 3 个月内，除非必要，不要给孕妇同时使用比伐芦定和阿司匹林。妊娠尽管致畸研究未发现对受孕和胚胎有损害，但动物生殖研究并不一定能预测出药物在人体中的反应。由于孕期妇女尚未进行足够的、有良好对照的临床研究，因此除非特别需要，孕妇一般不宜使用比伐芦定。哺乳期尚不清楚比伐芦定是否能经人乳分泌， 由于许多药物都能经人乳分泌， 因此比伐芦定用于哺乳期妇女时必须特别注意。

比伐芦定在儿科中使用的安全性和有效性尚未进行评价。

比伐芦定用于行 PCI 的临床试验中，44%患者的年龄≥65 岁，12%的患者﹥75岁。年龄大的患者出现出血现象要比年龄小的多，与肝素相比，使用比伐芦定患者的出血事件比使用肝素少。

在静脉注射完肝素 30 分钟后或皮下注射完低分子量肝素 8 小时后可使用比伐芦定。进行了比伐芦定与血小板抑制剂如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、埃替非巴肽或替罗非班的相互作用研究，结果显示，上述联合用药没有药效学上的相互作用。从药物作用机理可知，比伐芦定与抗凝药物（肝素、华法林、血小板球蛋白或血小板抑制剂）联 合用药可能会增加出血的危险，在任何情况下，当比伐芦定与血小板抑制剂或抗凝药物联合用药时，要经常监测临床和生物学的凝血参数。

单次静推超过 7.5mg/kg 剂量没有发现出血或其他不良反应，停止使用比伐芦定后由于代谢的作用，体内抗凝血作用会逐渐降低。使用过量时，应立刻停止使用比伐芦定，并密切观察患者有无出血征兆。比伐芦定可以通过血液透析清除（见药代动力学），目前还没有发现比伐芦定的解毒药。

Replace-2 临床试验，是一项对 6002 名患者（拟治疗人群）的随机、双盲多中心临床研究，患者随机分为 2 组，接受比伐芦定临时合用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂（GPI）或”肝素+GPI”。在下述情况下临时加用 GPI：1. TIMI 血流降低（0-2）或复流缓慢2. 夹层伴有血流降低3. 新形成的或可疑血栓4. 持续存在的残余狭窄5. 末梢栓塞6. 临时决定置入支架7. 置入的支架不太理想8. 侧枝血管闭塞9. 急性闭塞或其他不稳定的临床情况10. 长时间心肌缺血在临床研究中，比伐芦定临时加用 GPI 组中有 12.7%的患者有一种或多种上述情况。该组中有7.2%的患者给予了GPI（占符合条件患者的62.2%）。患者年龄范围为 25-95 岁 （ 平 均 为 63 岁）；体重 35-199kg （ 平 均85.5kg）；男女比例为 74.4%/25.6%。PCI 指征包括不稳定 型心绞痛（占患者的35%）、介入术前 7 天内发生心肌梗死（占患者的 8%）、稳定型心绞痛（占患者的 25%）及缺血负荷试验阳性（占患者的 24%），85%的患者植入了支架，在治疗研究期间，99%的患者服用了阿司匹林，86%的患者服用了噻吩并吡啶。患者先静脉注射 0.75mg/kg 剂量，而后静脉滴注 1.75mg/kg/h，静脉滴注可能需持续 4 小时以上，平均滴注时间为 44min，使用肝素的剂量为一次 65U/kg，GPI（阿昔单抗或埃替非巴肽）的给药剂量根据出厂说明 。两个随机组在行 PCI时均有短期合用药物治疗，但是在双盲条件下。随机分到肝素组的 5.2%患者（给予安慰剂）和随机分到比伐芦定组的 7.2%患者（根据预先随机分组的选择和患者给予阿昔单抗或埃替非巴肽）给予短期合用GPI。结果：在双盲状态下对死亡、MI 或紧急再血管化的复合终点进行裁定，比伐芦定组的复合终点发生率为 7.6%（95%的可信区间为 6.7%-8.6%）肝素组为 7.1%（95%的可信区间为 6.1%-8.0%），比伐芦定组较高。但是，比伐芦定组严重出血的发生率（2.4%）明显低于肝素组（4.1%）。研究结果见表2。

表2 Replace-2 随机双盲临床试验30 天时的终点事件发生率

受试患者数比伐芦定组

n=2994肝素组n=3008疗效终点 . .死亡、心肌梗塞、紧急再血管化 7.6% 7.1%死亡 0.2% 0.4%心肌梗塞 7.0% 6.2%紧急再血管化安全性终点1.2% 1.4%严重出血1，22.4% 4.1%注：1=

出现下列现象：颅内出血、腹膜后出血、需输血 /血液制品≥2 单位、血色素下降＞4g/dl、部位明确或不明确出血、自主或非自主出血致血色素下降＞3g/dl2= 两组之间的p＜0.001

比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的 催化位点和阴离子外结合位点特异结合起抑制作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起重要的作用， 它首先将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体，然后将凝血酶因子 XIII 激活为 XIIIa，使纤维蛋白之间共价连接成为稳定的网架，形成血栓。凝血酶同时还可激活凝血酶因子 V 和 VIII，进一步促进凝血酶的形成，还可激活血小板导致血小板凝聚，释放血小 板聚集物。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的，凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定 Arg3-Pro4 之间的肽键可使凝血酶恢复原来的生物活性。体外研究表明，比伐芦定不仅能抑制游离的凝血酶，还能抑制与血块结合的凝血酶而不会被血小板释放出的物质中和，它能延长正常人血浆激活的部分促凝血酶原激酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT），并与比伐芦定的浓度呈线性关系，但临床应用是否存在这种相关性尚不清楚。

文献报道，接受经皮冠状动脉成形术(PTCA)的患者静脉注射比伐芦定后，其药代动力学呈线性特征。给患者静脉注射 1 mg/kg 作为负荷剂量，然后再静脉滴注 2.5 mg/kg /hr 4 小时，在体内的浓度稳定为 12.3±1.7 mg/ml。血浆中的比伐芦定通过肾脏和蛋白酶降解两种途径排除，在正常肾功能患者体内的半衰期为25min。研究表明，药物清除与肾小球滤过率 (GFR)紧密相关。肾功能轻微损伤（60-89 ml/min）的患者与正常肾功能的患者对该药的清除率相同，肾功能中度和重度损伤的患者对药物的清除率降低了约 20%，依赖透析的患者对药物的清除率降低了约80%。表 2 列出了药动学参数，有肾功能损伤的患者使用比伐芦定时应监测激活的凝血时间（ACT），用药指导请参考用量和用法部分，约 25%的比伐芦定可经血液透析清除。比伐芦定不与血浆蛋白（除凝血酶外）或红细胞结合。表2 肾功能损伤患者的药代动力学参数肾功能(GFR，ml/min) 清除率(ml/min/kg) 半衰期（min）肾功能正常(≥90 ml/min)

3.4

25肾功能轻微损伤（60-89 ml/min）

3.4

22肾功能中度损伤（30-59 ml/min）

2.7

34肾功能严重损伤（10-29 ml/min）

2.8

57依赖肾透析患者（未透析时）

1.0

3.5h*肾功能损伤的患者应监测ACT健康志愿者试验显示 ：本品 抗凝活性与 剂量浓度 呈线性关系， 延长 ACT、aPTT 、PT 和 TT。静脉注射比伐芦定后立即产生抗凝作用，停止给药 1 小时后，ACT 恢复到给药前的水平。对291名血管70%以上发生阻塞的患者接受常规血管成形术的研究表明，接受比伐芦定治疗后，ACT值达到300秒或350秒的例数与剂量呈正相关系，静脉注射剂量1.0mg/kg后，连续以剂量 2.5mg/kg/h滴注4小时，随后再滴注 0.2mg/kg/h，所有患者的ACT值均超过300秒。

遮光，密闭， 25℃以下保存。

抗生素玻璃瓶装，2 瓶/盒。`

24 个月。

YBH02912011

国药准字 H20110095

企业名称 ：深圳信立泰药业股份有限公司生产地 址：深圳市坪山新区大工业区规划五路1 号邮政编码： 518118电话号码：（0755）83867888传真号码：（0755）83867338网 址： www.salubris.cn