注射用甲氨蝶呤

本品主要成分为甲氨蝶呤。化学名称为：L-( + )-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸。

分子式：C20H22N8O5分子量：454.45辅料为：氯化钠，氢氧化钠，盐酸

5 mg；0.1 g；1 g

1. 各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病。2. 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌。3. 头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤。4. 高剂量用于骨肉瘤，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，本品对银屑病也有一定疗效。

本品可供静脉、肌肉、动脉、鞘内注射，每瓶 5 mg 的冻干粉针大约用 2 mL 注射用水重溶为 2.5 mg/mL 的浓度，每瓶 0.1 g 的冻干粉针用大约 4 mL 注射用水重溶为 25 mg/mL 的浓度，每瓶 1 g 的冻干粉针用大约 20 mL 注射用水重溶为 50 mg/mL 的浓度。如有需要可用无菌和不含防腐剂的溶媒进一步稀释使用，如注射用氯化钠溶液或 5% 葡萄糖溶液。当大剂量静脉给药时，适宜用 5% 葡萄糖注射液稀释。当鞘内注射给药时，适宜用无菌和不含防腐剂的溶媒，例如注射用氯化钠溶液将重溶液进一步稀释到 1 mg/mL 的浓度给药，规格 5 mg 的经常用于鞘内注射。1. 肌肉或静脉注射 成人一次 10-50 mg，每周 1-2 次；儿童每日 20-30 mg/m2，每周一次，或视骨髓情况而定。用于急性白血病：肌肉或静脉注射，每次 10-30 mg，每周 1-2 次。用于绒毛膜上皮癌或恶性葡萄胎：每日 10-20 mg，亦可溶于 5% 或 10% 葡萄糖注射液 500 mL 中静脉滴注，一日 1 次，5-10 次为一疗程。总量 80 mg-100 mg。用于实体瘤，静脉一般 20 mg/m2/次；亦可介入治疗。甲氨蝶呤大剂量疗法：每次 1-5 g/m2，4-6 小时滴完。自用药前 1 日开始至用药后 1-2 天每天补液 3000 mL，并用碳酸氢钠碱化尿液，每日尿量不得少于 2000 mL。开始用药后 24 小时起每 6 小时给与亚叶酸 15 mg（10 mg/m2），共用 10 次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至 5 × 10-8

大剂量甲氨蝶呤给药后亚叶酸用药指导剂量（亚叶酸不得鞘内注射）高剂量合并亚叶酸治疗某些肿瘤，方案根据肿瘤由医师判定，如骨肉瘤等。2. 鞘内注射 一次 10-15 mg，每 3-7 日一次，注射速度宜缓慢，注入溶液量不能超过抽出脑脊液量。用于脑膜白血病：鞘内注射甲氨蝶呤每次一般 6 mg/m2，成人常用 5-12 mg，最大不能超过 12 mg，一日 1 次，5 天为一疗程。用于预防脑膜白血病时，每日 10-15 mg，一日 1 次，每隔 6-8 周一次。3. 腔内注射 一次 30-40 mg， 每周一次，抽出胸腔积液量少于 500 mL 时酌减。4. 联合化疗 CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC（环已亚硝脲、甲氨蝶呤和环磷酰胺），主要用于支气管肺癌；COMP（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及 CAMP（环磷酰胶、阿霉素、甲氨蝶呤和泼尼松或甲基苄肼），主要用于恶性淋巴瘤等。具体联合化疗方案应由临床医生制定推荐，请遵医嘱。

儿童每日 1.25 mg-5 mg，视骨髓情况而定。

即使是常规用药，亦应对甲氨蝶呤的毒副作用有充分估计，尤其是治疗增殖快的肿瘤。副作用的产生及严重程度常与剂量及暴露时间相关，与尿液酸度成正比。由于甲氨蝶主要在肾脏排泄，若肾功能受损，则应考虑中毒的可能，并会伴有血清甲氨蝶呤水平的增高。最常见的副作用是恶心、呕吐、吞咽困难、口腔炎、咽炎、白细胞和血小板减少。1. 消化道：大剂量甲氨蝶呤化疗后 2-7 天开始出现消化道症状，如口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症。2. 肝脏：大剂甲氨蝶呤治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。3. 泌尿生殖系统：大剂量应用时，由于本品和其他代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。卵子和精子生成障碍，暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦曾有报道。4. 肺：甲氨蝶呤性肺炎（肉芽肿或沁润）和肺纤维化少见。最初的症状是咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。5. 骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。6. 皮肤：红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疥病。严重时有疱疹，血管炎和 Lyell 综合症。紫外光照射会加剧银屑病患处的损伤。7. 中枢神经系统：因大量甲氨蝶呤化疗引起的急性神经中毒症状有：头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起，用可的松后很快消失。少数患者用药后 9-13 天会出现可逆性亚急性神经毒性，如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中风症状，多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒（甲氨蝶呤治疗后数月或数年发生）表现为脑部症状：痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆。8. 鞘内注射：注射后 12 小时内出现因急性蛛网膜炎（化学性脑脊膜炎、中毒综合症）所致的急性神经中毒，伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎。这些症状通常 1-2 天后消失，但也有些持续至 1 周或更长时间。亚急性神经中毒，常发生于注射后数天至数周，表现为脑、脊髓病，伴有主要的肌肉运动障碍（截瘫），但绝大数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。

1. 已知对本品过敏的患者禁用。2. 在全身极度衰竭、恶液质或并发感染（包括细菌和病毒）及心肺肝肾功能不全时禁用。3. 严重肝、肾功能损害，血清肌酸酐>2 mg% 时禁用，1.5-2 mg% 时，剂量减少至常用量的 25%。4. 酗酒者。5. 造血系统疾病（骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血）。6. 口腔、胃肠道溃疡。7. 有新近的手术伤口需要特别注意到是，本药会加重因使用高强度放射治疗，化疗，和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物（如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙内酰脲）的病人及体质较弱、年龄小或老年病人的骨髓损害程度。如存在“第三室”（如腹水、胸水、手术后伤口积液），会造成甲氨蝶呤蓄积、毒性加强。怀孕及哺乳期严禁使用，甲氨蝶呤用药前，男方用药 3 个月，女方用药一个排卵周期内须严格避孕。

甲氨蝶呤应在有使用细胞毒药物经验的医师持续地监督下使用，并应确认用药的益处大于潜在风险，应告诉病人甲氨蝶呤的毒性和副作用及其危险性。用药后认真随访病人以便尽早发现副作用。应有适当的设施来处理可能发生的并发症。1. 有报道甲氨蝶呤可致胎儿死亡和/或先天畸形，孕妇严禁使用本品治疗银屑病。对有妊娠可能的妇女，在预期临床获益大于潜在风险的情况下方可使用。2. 肾功能不全，腹水或胸腔积液的患者甲氨蝶呤消除缓慢，以上患者治疗时应减少剂量并严密监测副反应，必要时应终止治疗。3. 与弱有机酸（如丙磺舒，青霉素类，头孢类等）同用，可抑制甲氨蝶呤的肾排泄使血药浓度显著升高而增加其毒副作用，临床出现过死亡病例。因此应酌情减少用量并严密监测甲氨蝶岭血药浓度，必要时中止治疗。4. 有报道合并使用非甾体抗炎药（尤其是大剂量甲氨蝶呤治疗时）可能导致严重的骨髓抑制、非可再生性贫血和胃肠道副反应。5. 长期应用甲氨蝶呤后可导致肝毒性、肝纤维化，肝硬化，常见急性肝酶升高，通常可逆，并不能预示有并发肝病。长期用药后的肝组织活检常显组织改变，而银屑病患者并无明显表征，常规肝功能检测亦无异常，因此长期应用甲氨蝶呤治疗银屑病应定期进行肝组织活检。6. 出现腹泻和溃疡性胃炎应中断治疗，否则有出血性肠炎和肠穿孔的风险。7. 与其他细胞毒药物相同，甲氨蝶呤用于快速生长的肿瘤时可引起肿瘤溶解综合征，适当的辅助治疗和药理学检查能预防或缓解病情。8. 有报道口服、肌注、静脉注射或鞘内注射甲氨蝶呤可引起严重的、有致死风险的皮肤反应，有报道中断治疗可恢复。9. 甲氨蝶呤联合放疗可能增加患软组织坏死和骨肉瘤的风险。10. 对有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年龄太小或年老的病人应慎用甲氨蝶呤。当考虑使用甲氨蝶呤作为化疗药时，医师应权衡利弊。大部分不良反应若早期发现将是可逆的。若出现不良反应，可以降低剂量或停药并进行恰当的处理。本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期使用后，有潜在的导致继发性肿痛的危险。11. 大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤仅能由专家，并在有必须的设备和人员的医院内使用，同时应采用“甲酰四氢叶酸解救”。有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶岭疗法，未准备好解救药亚叶酸，未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。大剂量甲氨蝶岭疗法易致严重不良反应，须住院并可随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过 6 小时，太慢易增加肾脏毒性。12. 叶酸缺乏患者甲氨蝶呤毒性可能增强。13. 周围血象如白细胞低于 3500/mm3或血小板低于 50000/mm3时不宜用。14. 鞘内注射只能是等渗溶液，禁止未经正确稀释直接用于鞘内注射。感染或免疫状态1. 活动性感染，胃溃疡和溃疡性结肠炎患者应慎用甲氨蝶呤。甲氨蝶呤有免疫抑制作用，有可能导致严重甚至致命感染。在免疫反应对患者而言可能是重要或必要时，评估药品的使用必须考虑该因素。2. 可能发生肺炎（某些情况下会导致呼吸衰竭）。甲氨蝶呤治疗，会发生潜在致死性机会性感染，特别是卡氏肺囊虫性肺炎。患者出现肺部症状时，应考虑卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。3. 有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。4. 甲氨蝶呤治疗期间的免疫接种可能是无效的。一般不推荐接种活病毒疫苗。曾报告患者在甲氨蝶呤治疗期间患者接种天花疫苗后发生播撒性痘苗感染。

由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致 DNA 的生物合成明显受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制 RNA 与蛋白质合成的作用则较弱，本品要作用于细胞周期的 S 期，属细胞周期特异性药物，对 G1/S 期的细胞也有延缓作用，对 G1期细胞的作用较弱。

肌内注射后达峰时间为 0.5 小时-1 小时。血浆蛋白结合率约为 50%，本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约 40%-90%）排泄，大多以原形药排出体外；约 10% 通过胆汁排泄，T1/2α为 1 小时；T1/2β为二室型：初期为 2-3 小时；终末期为 8-10 小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，可长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓；清除率个体差别极大，老年患者更甚。

本品可引起染色体损伤；长期使用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。

广东岭南制药有限公司

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