注射用甲氨蝶呤

本品主要成份为：甲氨蝶呤。

0.1 g；1g

甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症如下：抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。抗肿瘤治疗，联合使用：急性白血病（特别是急性淋巴细胞性白血病或急性髓细胞性白血病）、Burketts 淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，Peter 氏阶段系统）和晚期蕈样真菌病。

大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部上皮癌，大剂量甲氨蝶呤应用时，必须应用甲酰四氢叶酸进行解救。甲酰四氢叶酸（叶酸）是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，这种“甲酰四氢叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常组织细胞免受损害。银屑病

甲氨蝶呤可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。

抗肿瘤化疗

本品可供肌肉、静脉途径给药，每瓶 5 mg 的冻干粉针用大约 2 ml 注射用水重溶为 2.5 mg/ml 的浓度，每瓶 0.1 g 的冻干粉针用大约 4 ml 注射用水重溶为 25 mg/ml 的浓度，每瓶 1 g 的冻干粉针用大约 20 ml 注射用水重溶为 50 mg/ml 的浓度。如有需要可用无菌和不含防腐剂的溶媒进一步稀释使用，如注射用氯化钠溶液或 5% 葡萄糖溶液。当大剂量静脉给药时，适宜用 5% 葡萄糖注射液稀释。绒毛膜癌及类似滋养层疾病，常规剂量是 15-30 mg/日，肌注 5 天。通常一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要 3-5 个疗程。治疗的有效性可采用 24 小时尿 HCG(人绒毛膜促性腺激素)定量分析进行评估。在第三次或第四次疗程后，HCG 水平应回到正常或低于 50IU/24 h，通常可测定的病变在约 4-6 周后可完全消除。在 HCG 水平恢复正常后，建议继续给予 1 或 2 个疗程甲氨蝶呤的治疗。每个治疗开始前，必须进行仔细地临床评估，甲氨蝶呤与可其它抗肿瘤药物联合使用。乳腺癌

对于淋巴结阳性的早期乳腺癌病人，作为乳房根治切除术后的辅助疗法，甲氨蝶呤与环磷酰胺、氟尿嘧啶联合应用，交替进行长期化疗可行到较好的疗效。甲氨蝶呤的剂量为 40 mg/m2，于第一天和第八天静脉给药。白血病

甲氨蝶呤与皮质类固醇及其它抗白血病药物的联合使用似可快速有效地缓解白血病，甲氨蝶呤的剂量为每天口服 3.3 mg/m2，合用强的松 60 mg/m2/日。如有缓解，可改用甲氨蝶呤维持剂量，每次 30 mg/m2口服或肌注，每周二次；或每 14 天静脉给药 2.5 mg/kg。当复发时，可用诱导方案重复给药。急性髓细胞性白血病对化学疗法不敏感。其缓解时间短，易于复发和迅速产生耐药性。蕈样霉菌病

甲氨蝶呤 50 mg 每周一次或 25 mg 每周二次肌注，可以做为口服疗法的替代方法。大剂量疗法

给药方案应根据病史、疾病的严重程度以及医师的临床经验加以调整，大剂量给药方案应在具备处理不良反应的充分设备的条件下，由专家执行

。银屑病化疗

治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师自身的经验而定。应事先告知患者所有可能的危险，并在治疗过程中持续监测患者情况。对肾功能、肝功能和血液成分的评估应该有历史记录。在甲氨蝶呤开始治疗之前、治疗期间定期的以及间隔一段时间后重新开始本品治疗之前都需要进行体格检查和实验室检查(例如全血细胞计数、尿检验、血清肌酐测定、肝功能测定以及必要时行肝脏穿刺活检)。在接受和结束甲氨蝶呤治疗后至少 3 个月内应该采取适当的措施避孕。依据每周胃肠外间歇性大剂量用法制定常用注射剂量计划表。计划表应该针对个体患者不断调整。下述引用的剂量计划表适用于平均体重 70 kg 的成年人。推荐在开始治疗前的一周使用初始尝试剂量来检测任何特异体质。建议胃肠外给药的剂量范围是 5-10 mg。推荐起始剂量每周肌肉或静脉注射单药给药方案：每周 10-25 mg 直到出现适当的疗效。在这个剂量计划表中，剂量一般不能超过 50 mg/周。要逐渐调整剂量以达到最佳的临床疗效，但在每个疗程中都不能超过最大剂量。一旦出现最佳临床疗效，剂量计划表应该减到可能的最低剂量和最长的休息间期。应该鼓励甲氨蝶呤的使用可以恢复常规的局部治疗。

对于婴幼儿患者应慎用甲氨蝶呤。

甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有不适、疲劳、寒战发热、头痛、头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。一般而言，不良反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。不同系统的不良反应报道如下：皮肤和超敏反应

皮炎、红斑疹、瘙痒、荨麻疹、光过敏、色素减退/色素沉着、脱发、脉管炎、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指甲改变。每次给药后银屑病病灶可能会出现持续 1 至 2 天的发烫和红斑。同时接受紫外线照射会使银屑病所致的皮损加重恶化。有报道银屑病患者出现皮肤溃疡，并且有少数类过敏反应的报道。放射性皮炎和晒斑可能会重新出现。曾报道甲氨蝶呤用药后几天内儿童和成年患者发生严重的、偶尔致死的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、斯-约二氏综合征(Steven-Johnson Syndrome)、剥脱性皮炎、皮肤溃疡/坏死和多形性红斑。肿瘤和非肿瘤患者在接受单剂量或多剂量甲氨蝶呤治疗后上述毒性反应显著。血液和淋巴系统：骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血清白蛋白下降、贫血(包括再生障碍性贫血)、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、淋巴结病和增生异常。可能会出现下列临床表现如发热、感染、不同部位的出血和败血病。也有报道发生巨幼红细胞性贫血，主要发生在长期接受甲氨蝶呤治疗的老年患者。连续甲氨蝶呤治疗时应允许补充叶酸以减轻贫血。胃肠道

粘膜炎(牙龈炎、咽炎、口腔炎、舌炎)，食欲减退，恶心，呕吐，腹泻，腹部不适，呕血，黑便，胃肠道溃疡与出血，肠穿孔，肠炎，急性和慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤对肠粘膜的损伤极少会导致吸收不良或中毒性巨结肠。常有肝功能检查结果改变(转氨酶和 LDH 水平升高)的报道，但是一般停药后一个月内恢复。泌尿生殖系统

肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子产生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、泌尿生殖器或月经异常、不育症、流产、胎儿畸形、死胎、严重的肾病、阴道炎、阴道溢液。心血管系统

心包炎、脉管炎、心包积液、低血压和血栓事件(包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺动脉栓塞)。神经系统

报道有头痛、困倦、视力模糊、嗜睡、运动功能障碍、颅神经麻痹、白质脑病、脑病及昏迷。鞘内注射后可能会出现失语症、轻偏瘫、局部麻痹、惊厥及格林-巴利综合征和脑脊液压力增加。低剂量用药后，偶有患者出现暂时的精细认知障碍、情绪改变或罕见颅骨感觉障碍的报道。有报道接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。有报道接受颅脊椎照射的患者静脉内输注大剂量甲氨蝶呤后出现白质脑病。在鞘内注射或大剂量使用甲氨蝶呤后，可能发生的中枢神经系统毒性分类如下：化学性蛛网膜炎，表现为头痛、背痛、项强直和发热；一般为暂时性的局部麻痹，表现为截瘫和 CSF 压力增高累及一个或多个脊神经根；治疗后数月至数年可出现一种迟发综合症，其特征为坏死性白质脑病，表现为意识错乱、木僵、易怒、嗜睡、共济失调、痴呆、偶尔和罕见的惊厥发作和死亡。上述反应均与剂量相关，而且当鞘内注射甲氨蝶呤剂量超过 50 mg 并联合头颅照射及全身甲氨蝶呤治疗时容易发生。肺部

有报道出现间质性肺炎导致的死亡、间质纤维化和可逆性肺部嗜酸细胞浸润症，偶尔有慢性间质性阻塞性肺疾病和肺泡炎发生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表现为：发热、咳嗽(特别为无痰干咳)、呼吸困难、胸痛、低氧血症和/或肺部浸润的放射学依据(通常为弥漫性和/或蜂窝状)。眼部

结膜炎、不明原因的严重视力改变，包括短暂失明。致癌性

在人类有报道细胞毒药物与第二肿瘤发生风险的增加有关。有文献报道接受甲氨蝶呤治疗的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和肿瘤溶解综合症。有证据表明使用甲氨蝶呤后出现动物体细胞和人类骨髓细胞染色体破坏。感染

曾有报道因肿瘤和非肿瘤疾病而接受甲氨蝶呤治疗的患者出现致死性的机会性感染。卡氏肺囊虫性肺炎是最常见的一种感染。其它报道的感染包括肺炎、败血症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹病毒性肝炎、弥散性单纯疱疹、致死性败血症和巨细胞病毒包括巨细胞病毒性肺炎。其它

有以下情况时禁用甲氨蝶呤●患银屑病的孕妇；●哺乳期妇女；●有严重肝功能不全的银屑病患者；●有严重肾功能不全的患者；●有酒精中毒或酒精性肝病的银屑病患者；●有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者；●有骨髓抑制或已存在血恶液质的银屑病患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血；●存在严重感染的银屑病患者；●已知对甲氨蝶呤或任何辅料过敏的患者；●有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者；●接受中枢神经系统放疗的患者不应同时接受甲氨蝶呤鞘内注射；

大剂量鞘内注射可致惊厥和其它难以处理的副作用，主要表现在神经系统。甲氨蝶呤应在有用细胞毒药物经验的医师持续地监督下使用，并应确认用药的益处大于潜在的危险性，应该告诉病人甲氨蝶呤的毒性和致命的副作用及其危险性，用药后应认真随访病人以便尽早发现副作用，应有适当的设施来处理可能发生的并发症。

对于有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年龄太小或年老的病人应慎用甲氨蝶呤。当考虑使用甲氨蝶呤作为化疗药时，医师应权衡利弊，大部分不良反应若早期发现将是可逆的。若出现不良反应，可以降低剂量或停药并进行恰当的处理。

大剂量甲氨蝶呤仅能由专家，并在有必须的设备和人员的医院内使用，同时应采用“甲酰四氢叶酸解救”，大剂量疗法不适用于肾功能受损，或有腹水或大量胸腔积液等液体潴留的病人。要密切监测肾功能和甲氨蝶呤血清水平以发现潜在的毒性，为防止酸性尿液条件下药物的肾脏蓄积，建议碱化尿液及增大尿量。感染或免疫状态活动性感染、胃溃疡和溃疡性结肠炎患者应慎用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤有免疫抑制作用，有可能导致严重甚至致命感染，在免疫反应对患者而言可能是非常重要或必要时，评估药品的使用必须要考虑该因素。可能发生肺炎（某些情况会导致呼吸衰竭），由于甲氨蝶呤治疗，会发生潜在致死性机会性感染，特别是卡氏肺囊虫性肺炎，患者出现肺部症状时，应考虑卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。在治疗期间的免疫接种可能是无效的，一般不推荐接种病毒疫苗。曾报告患者在甲氨蝶呤治疗期间患者给天花疫苗后发生播散性痘苗感染。操作注意事项与处理所有抗肿瘤制剂相同，配制甲氨蝶呤注射液（BP）必须由受过训练的专业人员在指定地点完成（最好在细胞毒性层流柜中），在操作过程中应戴防护手套，如果溶液意外地与皮肤或粘膜接触，污染部位应立即用肥皂和清水彻底清洗。建议使用配有 Luer-lock 的注射器，建议使用大孔针头以减少压力，避免形成气雾。在配制药液过程中，使用带排气孔的注射针头，也可减少气雾的形成。配制甲氨蝶呤所有物品或和躯体有关的废物应装入双层密封的聚乙烯口袋中，在 1100 ℃ 下焚化。泄漏和处置如果发生泄漏，限制进入污染区域，戴双层手套（乳胶），呼吸面罩，防护罩衣和护目镜，用纸、“CHUX”、锯屑或细小碎屑来吸附泄漏物，限制其扩展，泄漏物也可用 5% 次氯酸钠处理。从泄漏区域收集吸附性物质和碎屑，置于防漏的塑料容器中，贴上相应的标签，细胞毒性废弃物作为有害和有毒物质，应明确标上“细胞毒性废弃物，于 1100 ℃ 下焚烧”字样，废弃物应 1100 ℃ 下焚烧 1 秒钟（废弃药瓶分解为 H2O 及 CO2），随后用大量的清水冲洗污染区域。

甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在 DNA 合成和细胞复制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原，并且干扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于 DNA 合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。恶性肿瘤组织中的细胞增殖比大部分正常组织中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而不对正常组织产生非可逆性的损伤。银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。增殖率的差别正是使用甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。

在胃肠外注射后约 0.5–2.0 小时内观察到血浆峰浓度。约 50% 吸收的甲氨蝶呤可逆的与血清蛋白结合，但是仍然容易与体液进行交换并分布到人体组织细胞。

甲氨蝶呤广泛分布于体内各组织，也可分布如腹水或胸腔积液之类的第三间隙积蓄的体液中。甲氨蝶呤在某些组织中可滞留较长时间，如在肾脏可滞留数周，在肝脏中可滞留数月。当口服或肠道外给予治疗剂量的甲氨蝶呤时，它不能通过血脑屏障。有必要时可以鞘内注射直接给予高浓度的药物。

常规剂量下，甲氨蝶呤在体内无明显代谢，而大剂量时，则可有部分代谢。清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中；第二相为肾脏排泄，第三相是将甲氨蝶呤排泄入肠肝循环。主要是通过肾脏排泄。大约 41% 在第一个 6 小时内以原型通过尿液排泄，24 小时内为 90%。少部分可能经由胆道，最后由粪便排出。重复每日剂量导致血清浓度更持久和每个 24 小时之后的部分药物贮留，这可能引起药物在组织中的蓄积。用药周期延长甚至单次治疗剂量的药物都可以使肝脏细胞内保留一定量的药物。肾功能损伤时甲氨蝶呤的排泄会减少，在这种情况下血清和组织细胞中的药物可能会迅速增多。

体外，甲氨蝶呤引起中国仓鼠 A(T1)C1-3 细胞的染色体畸变，诱导小鼠 C3 H/10T1/2 克隆 8 细胞的形态改变以及与小鼠淋巴瘤细胞 L5178Y/tk±的 tk 基因突变率的增加有关。在体内，它引起小鼠体内多染性红细胞比率增加以及人类骨髓细胞中染色体畸变数暂时的、可逆性的升高。这些发现的临床意义尚未明确。致癌性和致突变性没有关于甲氨蝶呤致瘤风险的人类数据。一些评估甲氨蝶呤潜在致癌性的动物研究目前尚无确定性结果。有证据显示甲氨蝶呤引起动物体细胞和人类骨髓细胞的染色体损害。在甲氨蝶呤单独或与其他药物联合使用前，尤其是用于儿童和青年人，应该分析获益与潜在风险。甲氨蝶呤会引起人类胚胎毒性、流产和胎儿畸形。也有报道在用药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起人类生育能力的损伤、少精液症和月经失调。

江苏恒瑞医药股份有限公司

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