注射用甲磺酸齐拉西酮

本品主要成分为：甲磺酸齐拉西酮三水合物化学名称：5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2(1 H)-吲哚-2-酮甲磺酸盐三水合物。

分子式：C21H21ClN4OS·CH3SO3H·3 H2O分子量：563.09辅料：磺丁基β-环糊精钠

每瓶含 30 mg（按齐拉西酮计），441 mg（磺丁基倍他环糊精钠）。临床应用时为 20 mg/mL（按齐拉西酮计）。

本品适用于治疗精神分裂症成人患者的急性激越症状。

本品仅用于肌肉注射给药，不应静脉给药。用药剂量推荐剂量为每日 10-20 mg，根据需要最高剂量可达 40 mg。每隔 2 小时可注射 10 mg；每隔 4 小时可注射 20 mg，最高剂量可达每日 40 mg。目前尚无连续注射齐拉西酮超过 3 天的研究。如需长期治疗，应尽快改用口服齐拉西酮胶囊。目前尚无口服齐拉西酮胶囊的精神分裂症患者同时使用齐拉西酮肌肉注射剂安全性的经验。因此，不建议联合给药治疗。用法和用药前准备在给药前需将单剂量瓶中（30 mg）的药物加入本品所附的 1.2 mL 无菌注射用水进行配制，用力摇动直至药物完全溶解，总体积应为 1.5 mL。配制后每 mL 溶液中含有 20 mg 齐拉西酮。如果给药剂量为 10 mg，则抽取 0.5 mL 的配制溶液；如果给药剂量为 20 mg，则抽取 1.0 mL 的配制溶液。未用的配制溶液应弃去。因为本品中不含有防腐剂或抑菌剂，因此在配制溶液时必须采用无菌操作。本品禁止与其他药品或无菌注射用水以外的其他溶剂混合。在给药前应目测检查有无颗粒物或变色。特殊人群用药尚未在老年患者、肝脏或肾脏损伤患者中对本品注射剂进行系统性评估。由于环糊精赋形剂需要通过肾脏清除，因此，肾功能损伤的患者应慎用本品。无需根据性别或种族调整用药剂量（见[临床试验]）。

儿童患者应用齐拉西酮的安全性和有效性尚未评估。

表 1 为来自于辉瑞全球说明书最新核心技术文件 CDS（Core Data Sheet）14.0 中的有关不良反应说明。表 1. 不良反应列表（来自 CDS）*出现在上市后应用a. 单独服用 5-羟色胺类药物合用b. 参见

下表 2 不良反应来自欧盟最新批准说明书（SPC，2013 年 12 月），包含在 II/III 期试验中与齐拉西酮有“可能”、“很可能”或“未知”关系的不良事件。最常见的反应是恶心、镇静作用、头晕、注射部位疼痛、头痛和嗜睡。下方列出的不良反应也可能与潜在疾病和/或同时服用的药物有关。表 2. 不良反应列表（来自 SPC）在针对肌肉注射齐拉西酮的固定剂量临床试验中，报告的最常见心血管不良事件为：头晕（10 mg-11%、20 mg-12%）、心动过速（10 mg-4%、20 mg-4%）和体位性头晕（10 mg-2%、20 mg-2%）、直立性低血压（20 mg-5%）和低血压（10 mg-2%）。在针对肌肉注射齐拉西酮的上市前固定剂量临床试验中，在接受 10 mg 的患者中有 2.2% 出现血压上升和高血压，在接受 20 mg 的患者中有 2.8% 出现血压上升。临床试验的经验短期齐拉西酮肌肉注射剂试验中，齐拉西酮组 ≥ 1% 的不良反应发生率表 3 列出了急性期应用齐拉西酮肌肉注射剂后出现的且发生率 ≥ 1% 的不良反应。在这些研究中，应用齐拉西酮后不良反应的发生率 ≥ 5%，并且较高剂量齐拉西酮组不良反应发生率至少是最低剂量组的两倍的不良反应包括头痛（13%）、恶心（12%）和嗜睡（20%）。表 3. 短期固定剂量试验中用药后出现的不良反应发生率上市后经验下列不良反应是齐拉西酮上市后应用中报告的。由于这些不良反应来自人群规模不确定的自发报告，因此难以可靠地估计这些不良反应的发生率以及与药物暴露之间的因果关系。以下列出了上市后报告的不良反应（包括罕见不良反应），但不包括上述说明书中已列出的部分：心脏异常：心动过速、尖端扭转型室性心动过速（多重混淆因素并存的情况下），（见[警告]）；消化系统异常：舌肿胀；生殖系统和乳腺异常：溢乳、阴茎异常勃起；神经系统异常：面部下垂感、神经阻滞剂恶性综合征、5-羟色胺综合征（单独服用或与 5-羟色胺类药物合用）、迟发性运动障碍；精神异常：失眠、躁狂/轻躁狂；皮肤及皮下组织异常：过敏反应（如过敏性皮炎、血管神经性水肿、口面部水肿、荨麻疹等）、皮疹、伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）；泌尿生殖系统异常：遗尿、尿失禁；血管疾病：体位性低血压、晕厥、静脉血栓栓塞（VTE）（参见[警告]）。

1. QT 间期延长齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期，并且已知其他一些延长 QT 间期的药物与致死性心律失常有关，因此具有下列情况的患者禁用本品：·具有 QT 间期延长病史的患者（包括先天性长 QT 间期综合征）·近期出现急性心肌梗死的患者·失代偿性心力衰竭的患者尚未对齐拉西酮与其他延长 QT 间期药物之间的相互作用进行药代动力学/药效学研究，不能排除齐拉西酮与其他延长 QT 间期药物产生叠加作用的可能性。因此，本品不应与下列药物合用：·多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他 Ia 和 III 类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟哌利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛曲林、甲氟喹、喷他脒、三氧化二砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司琼、普罗布考和他克莫司、舍吲哚或西沙必利。·其他在药效学方面具有延长 QT 间期作用的药物、或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物（见[警告]）。2. 超敏反应对本品过敏者禁用。

1. 合并其他疾病齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限。在近期出现心肌梗死或不稳定性心脏疾病患者中尚未评估或使用齐拉西酮。在上市前临床研究中排除了具有上述诊断的患者。接受齐拉西酮治疗时有发生 QTc 延长和体位性低血压的风险，因此心脏病患者应慎用齐拉西酮。2. 实验室检查有明显电解质紊乱风险的患者应用齐拉西酮时，应对血清钾和血清镁行基线检查。低血钾/低血镁的患者在治疗前应补充电解质。在齐拉西酮治疗期间开始服用利尿剂的患者，应定期检查血清钾和血清镁。如果发现患者出现了持续性 QTc＞500ms，应停用齐拉西酮。警告1. 与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加与痴呆有关的老年精神病患者服用抗精神病药物后死亡率有增加的风险。本品齐拉西酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病（见[警示语]）。上市后死亡报告与其他肌肉注射用抗精神病药物一样，使用本品出现死亡的病例（通常为存在多重混淆风险因素的患者）亦有报告。虽然因果关系尚未确定，但使用本品时应谨慎。2. QT 间期延长和猝死的风险在口服剂型的上市前临床试验数据库中，3266 位接受齐拉西酮治疗的患者中 3 位（0.1%）发生超过 500msec 的 QTc 间期延长，而 538 位接受安慰剂治疗的患者中 1 位发生（0.2%）。接受肌注齐拉西酮的 541 位患者中 1 位（0.18%）发生 QTc 间期延长（ ≥ 500msec）。当医生从现有的治疗手段中为患者选择药物时，应考虑到本品齐拉西酮与其他一些抗精神病药物相比有较强的延长 QT/QTc 间期的作用，这可能导致某些病例应首先试用其他药物进行治疗（详见

）。QT/QTc 间期延长与一些被认为能引起尖端扭转型心律失常（一种具有潜在致死风险的多形态的室性心动过速）和猝死的药物相关，目前尚不清楚本品齐拉西酮是否会导致尖端扭转型室性心动过速或猝死率增加。本品不应与其他已知能延长 QTc 间期的药物合用（见[禁忌]和[药物相互作用]）。此外，临床医生应注意辨认其他已观察到延长 QTc 间期的药物。这些药物不应与本品合用。患有先天性长 QT 间期综合征和具有心律失常病史的患者禁用齐拉西酮（见[禁忌]）。一项在患病志愿者中进行的研究直接比较了口服齐拉西酮与其他治疗精神分裂症药物对 QT/QTc 的影响。研究第一阶段，单独给药后，当各药物达到最大血药浓度时采集受试者心电图（ECG）数据。研究第二阶段，与 CYP4503A4 酶的抑制剂合用，当各药物达到最大血药浓度时采集 ECG 数据。研究第一阶段，通过对心电图的校正去除心率对 QT 间期的影响，计算服用每种药物后 QTc 较基线值的平均变化。齐拉西酮对 QTc 的影响比其他四种对照药物（利培酮、奥氮平、喹硫平和氟哌啶醇）长约 9-14ms，但是比甲硫哒嗪约短 14ms。研究第二阶段，齐拉西酮对 QTc 长度的影响没有因代谢抑制剂（酮康唑 200 mg 每日两次）的存在而增加。安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮最大推荐剂量每日 160 mg 时，较安慰剂延长 QTc 间期约 10ms。口服齐拉西酮的临床试验中，QTc 间期超过了临床阈值（500ms）的患者比例，在齐拉西酮组和安慰剂组分别为 0.06%（2/2988）和 0.23%（1/440）。在齐拉西酮组，没有病例显示齐拉西酮与 QTc 延长相关：一例患者有 QTc 延长病史，筛选时 QTc 为 489ms，在接受齐拉西酮治疗期间 QTc 为 503ms。另一例患者在齐拉西酮治疗结束时 QTc 为 391ms，在换用甲硫哒嗪后，出现 QTc518 和 593ms。一些延长 QT/QTc 间期的药物被认为与尖端扭转型室性心动过速的发生及不明原因的猝死有关。QT/QTc 间期延长与尖端扭转型室性心动过速的关系在 QT/QTc 间期延长幅度较大时（延长幅度超过 20ms 或更多）比较明确，但是 QT/QTc 间期延长幅度较小时，也可能增加尖端扭转型室性心动过速的发生风险，或者在一些易感个体增加其发生的风险。尽管在上市前临床研究中，患者服用齐拉西酮尚未出现尖端扭转型室性心动过速，但因经验太少，尚不能排除其潜在的风险。罕见上市后尖端扭转型室性心动过速的报告（多重混淆因素并存的情况下）（见[不良反应]）。一项在患病志愿者中进行的与氟哌啶醇肌肉注射剂对比的研究评估了齐拉西酮肌肉注射剂对 QT/QTc 的影响。研究中，间隔 4 小时两次注射齐拉西酮（第一次 20 mg，第二次 30 mg）或氟哌啶醇（第一次 7.5 mg，第二次 10 mg），达到最大血药浓度时查 ECG。值得注意的是，肌肉注射 30 mg 的齐拉西酮比推荐的治疗剂量高出 50%。校正心电图去除心率对 QT 间期的影响，计算患者 QTc 较基线的平均变化。注射齐拉西酮后，患者 QTc 较基线平均增加值分别为 4.6ms 和 12.8ms。注射氟哌啶醇后，患者 QTc 较基线平均增加值分别为 6.0ms 和 14.7ms。本研究中，没有患者的 QTc 间期超过 500ms。与其他抗精神病药物及安慰剂一样，推荐剂量的齐拉西酮也曾出现过不明原因猝死的报告。上市前经验显示，与其他抗精神病药物或安慰剂相比，齐拉西酮没有增加死亡的风险，但上市前患者暴露的程度有限，特别是应用活性对照药物和安慰剂的患者有限。尽管如此，与一些抗精神病药物相比，齐拉西酮较强地延长 QTc 间期，齐拉西酮发生猝死风险的概率可能高于上市的其他精神分裂症治疗药物。这种可能性在选择治疗药物时应予以考虑。在某些情况下，使用能够延长 QT/QTc 间期的药物可能增加尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，这些情况包括： 1. 心动过缓；2. 低钾血症或低镁血症；3. 合用其他能够延长 QTc 间期的药物；4. 先天性 QT 间期延长。如果患者有明显电解质紊乱的风险，特别是低钾血症患者，建议在考虑应用齐拉西酮治疗时测定血清钾和镁的基线值。低钾血症（和/或低镁血症）可能增加 QT 延长和心律失常的风险。低钾血症可由利尿剂、腹泻或其他原因引起。低血钾和/或低血镁的患者在继续进行治疗前应补充电解质。齐拉西酮治疗期间需服用利尿剂的患者，应定期监测血清电解质。QTc 间期持续延长也可能增加 QTc 间期进一步延长和心律失常的风险，但目前尚不清楚常规 ECG 筛查能否发现此类患者。有严重心血管疾病病史的患者，如 QT 间期延长、近期出现急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭或者心律失常的患者，应禁用齐拉西酮治疗。如果发现患者出现持续性 QTc＞500ms，应停用齐拉西酮。应用齐拉西酮后出现提示有尖端扭转型室性心动过速发生的症状（如头晕、心悸、晕厥等）的患者，医生应该对患者作进一步评估（如，应用 Holter 监测）。3. 静脉血栓栓塞已有与抗精神病药有关的静脉血栓栓塞（VTE）病例报告。由于接受抗精神病药治疗的患者常出现获得性 VTE 危险因素，因此在接受齐拉西酮治疗和采取预防措施之前及过程中，应确定所有可能的 VTE 危险因素。4. 神经阻滞剂恶性综合征（NMS）已有报告抗精神病药物治疗可以诱发一组致死性的复合症状群，统一命名为“神经阻滞剂恶性综合征”（NMS）。NMS 的临床症状为：高热、肌强直、精神状态改变和植物神经系统功能紊乱（如：脉搏不规律和血压不稳、心动过速、出汗和心律失常）。其他体征包括：肌酸磷酸肌酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾功能衰竭。该类患者的诊断性评估很复杂。为明确诊断，重要的是排除那些严重躯体疾病（例如肺炎、全身感染等）和未经治疗或治疗不充分的锥体外系症状（EPS）的病例。鉴别诊断时应重点排除：药物的中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和原发性中枢神经系统（CNS）病变。NMS 的处理包括： （1）一旦发生应立即停止抗精神病药物以及其他非必须使用的药物治疗； （2）并进行相应对症支持治疗和密切监测；（3）如果合并其他严重躯体疾病，应当采取特定的治疗措施积极治疗。目前对于 NMS 尚无公认的特效治疗方法。如果患者恢复后需要再次应用抗精神病药物，应慎重考虑选择适当的抗精神病药物治疗。须对患者情况进行密切监测，因有报告存在复发 NMS 的可能。5. 严重皮肤不良反应伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）使用齐拉西酮的患者有报告伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物反应（DRESS）。DRESS 由以下三种或更多的情况组成：皮肤反应（如皮疹或剥脱性皮炎），嗜酸粒细胞增多，发热，淋巴结病，以及一种或多种全身性并发症如肝炎、肾炎、肺炎、心肌炎及心包炎。DRESS 有时是致命的。如果疑诊为 DRESS，应停用齐拉西酮。其他严重皮肤不良反应已有使用齐拉西酮后出现其他严重皮肤不良反应的报告，如 Stevens-Johnson 综合征。严重皮肤不良反应有时可致命。如果疑诊严重皮肤不良反应，应停用齐拉西酮。6. 迟发性运动障碍长期齐拉西酮治疗可能会引起迟发性运动障碍和其他迟发性锥体外系综合征。抗精神病药物治疗时可能发生的一种潜在不可逆的、不自主的运动障碍综合征。虽然该综合征似乎多发于老年人，特别是老年妇女，但在开始应用抗精神病药物时，尚不可能根据患病率来预测哪些患者可能发生该综合征。目前尚不清楚各种抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否有所不同。随着抗精神病药物治疗时间和总累积剂量的增加，患者发生迟发性运动障碍的风险以及症状不可逆性的可能性均会随之增加。然而，在相对短的治疗时间内接受低剂量药物治疗的患者也可能发生这种综合征，虽然这种情况很少见。虽然在停用抗精神病药物后迟发性运动障碍可能会部分或完全缓解，但目前对于已确诊的病例尚无治疗方法。抗精神病药物本身也可以抑制（或部分抑制）该综合征的症状和体征，因此这可能掩盖了潜在的病程。目前尚不清楚对症治疗对该综合征长期病程的作用。基于此，应用齐拉西酮时应采取尽可能减少迟发性运动障碍发生的给药方式。一般而言，长期应用抗精神病治疗应维持于患有慢性疾病且（1）抗精神病药物治疗有效，且（2）无法获得或者不适宜采用其他等效的、潜在伤害较少的治疗药物的患者。如果患者确实需要长期治疗，应寻求药物剂量最小、疗程最短、且临床疗效满意的药物。应定期重新评价是否需要继续治疗。如果齐拉西酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状或体征，应考虑停药；但有些患者即使出现该症状，仍需要继续服用齐拉西酮治疗。7. 代谢变化非典型抗精神病药物会引起代谢变化，这些变化可能会增加心血管/脑血管风险，其中包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然已经证实这类药物均会引起一些代谢变化，但是每一种药物都有其各自特定风险。高血糖症和糖尿病有病例报告患者应用非典型抗精神病药物后出现高血糖症和糖尿病，其中一些患者发生了酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。由齐拉西酮引起的高血糖症和糖尿病的报告很少。目前应用齐拉西酮的患者较少，尚不清楚应用齐拉西酮的患者该类不良事件报告较少是否仅与临床应用经验有限相关。由于精神分裂症患者发生糖尿病的潜在危险因素不断增加，而普通人群中糖尿病的发生率亦不断上升，因此非典型抗精神病药物的使用与血糖异常之间关系的评估非常复杂。基于这些混杂因素，目前无法完全阐明非典型抗精神病药与高血糖症相关不良反应的关系。目前尚无法精确评估患者应用非典型抗精神病药物后出现高血糖症相关不良反应的风险。开始应用非典型抗精神病药物的糖尿病患者应定期监测血糖，以便了解血糖水平有无恶化。有糖尿病危险因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者在开始应用非典型抗精神病药物时及治疗过程中，应定期检查空腹血糖。所有接受非典型抗精神病药物治疗的患者均应监测高血糖症的症状，包括烦渴、多尿、多食和乏力。若应用非典型抗精神病药物的患者出现了高血糖症的症状，应检查空腹血糖。某些病例在停用非典型抗精神病药物后高血糖症会缓解；但某些患者尽管停用了可疑药物，还需继续降糖治疗。8. 皮疹齐拉西酮上市前试验中，约 5% 的患者出现皮疹和/或荨麻疹，因此而停药的患者约占 1/6。皮疹的发生率与齐拉西酮剂量有关，但也可能因患者较长时间接受高剂量药物治疗。几例皮疹患者出现了相关的全身症状和体征，如白细胞计数增加。绝大多数患者使用抗组胺药、类固醇和/或停药等辅助措施后就能迅速改善症状，所有经历过这些反应的患者都已完全康复。出现不能确定病因的皮疹时，应停用齐拉西酮。9. 体位性低血压齐拉西酮可能引起一些患者发生体位性低血压，相关症状为头晕、心动过速，某些患者可以出现晕厥等，特别是在用药初期和剂量调整期。这可能与齐拉西酮的α1-肾上腺素拮抗剂特性有关。服用齐拉西酮的患者中报告出现晕厥的比例为 0.6%。应谨慎对待，特别是对走动患者。伴心血管病（心肌梗死、缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常）、脑血管病或易出现低血压状况（脱水、血容量不足和服用降压药）的患者应慎用齐拉西酮。10. 跌倒抗精神病药（包括齐拉西酮）可能引起嗜睡、体位性低血压以及动作和感觉不稳，从而可导致跌倒并因此而造成骨折或其他损伤。如果伴有可加剧这些不良反应的疾病、状况或用药，接受长期抗精神病药治疗的患者在开始抗精神病药治疗时应进行跌倒风险评估，之后还要定期进行该评估。对高风险患者进行治疗时应谨慎，同时应考虑降低起始剂量（例如，老年患者和体弱患者）（参见

）11. 白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症在临床试验和上市后应用中，应用抗精神病药物之后有白细胞减少症/中性粒细胞减少症的报告。也有粒细胞缺乏症（包括致命性病例）的报告。发生白细胞减少症/中性粒细胞减少症的可能危险因素包括既往白细胞计数（WBC）低，有药物导致白细胞减少症/中性粒细胞减少症的病史。既往 WBC 低或有药物导致白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者应该在治疗的最初几个月内经常监测全血细胞计数（CBC）。当无其他诱发因素时，首次出现 WBC 下降现象时就应考虑停用齐拉西酮。应仔细监测中性粒细胞减少症的患者，以便发现发热或其他感染的症状或体征。一旦发现此类症状或体征，应立即给予治疗。出现严重中性粒细胞减少症的患者（中性粒细胞绝对值 ＜ 1000/mm3）应停用齐拉西酮，且对 WBC 进行随访检查，直到指标恢复正常。12. 惊厥发作临床试验期间，服用齐拉西酮的患者出现惊厥的发生率为 0.4%。造成惊厥的原因十分复杂，和其他抗精神病药物一样，有惊厥病史或惊厥发生阈值降低（如阿尔茨海默病痴呆）的患者应慎用齐拉西酮。在 65 岁及以上的人群中，出现惊厥发生阈值降低的状况可能更为普遍。13. 吞咽困难应用抗精神病药物后可出现食管运动异常和误吸。在老年患者，尤其是阿尔茨海默病痴呆晚期患者，吸入性肺炎是常见的致病和致死性原因。有吸入性肺炎风险的患者，应慎用齐拉西酮和其他抗精神病药物（见[警示语]）。14. 高催乳素血症与其他多巴胺 D2受体拮抗剂一样，齐拉西酮能升高人体催乳素水平。采用该化合物进行的动物研究中也观察到催乳素水平的升高，在小鼠中还引起乳腺肿瘤的发生率升高；但是在大鼠中未观察到相似的效应（见[药理毒理]）。体外组织培养实验表明：约 1/3 的人患乳腺癌可能是催乳素依赖性的，既往患乳腺癌的患者是否应用这些药物，应考虑上述重要因素。现有的临床研究和流行病学研究未显示长期服用这一类药物（多巴胺 D2受体拮抗剂）与人类肿瘤的发生相关。但现有的资料太少，尚不能得出最终的结论。虽然有报告认为溢乳、闭经、男性乳房增大和阳萎等内分泌紊乱症状与使用升高催乳素的药物有关，但对大多数患者而言，血清催乳素升高的临床意义还不清楚。15. 潜在损害认知和运动功能嗜睡是齐拉西酮常见的不良反应。在 4 周和 6 周的安慰剂对照试验中，齐拉西酮组和安慰剂组嗜睡的发生率分别为 14% 和 7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致研究中止的患者比例为 0.3%。由于齐拉西酮可能降低患者的判断力、思考力或运动技能，因此服药期间患者应谨慎从事精神警觉性相关的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。16. 阴茎异常勃起上市前数据库中仅 1 例患者报告阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。具有α-肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，齐拉西酮可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。重度阴茎异常勃起可能需要手术治疗。17. 体温调节尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报告，但由于抗精神病药物具有干扰体温调节中枢的作用，应用齐拉西酮的患者如有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能药物或处于脱水状态时，应给以适当护理。18. 自杀精神疾病或双相障碍患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。应用的齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。19. 心血管疾病现有临床研究尚未包括足够数量的心血管疾病患者，因此，尚未明确心血管疾病患者接受本品肌肉注射的安全性（见[禁忌]）20. 痴呆患者的脑血管事件风险增加在随机安慰剂对照临床研究中，痴呆患者中接受某些抗精神病药物后，脑血管不良事件的风险增加大约 3 倍。尚不清楚这种风险增加的机制。在老年痴呆症患者的安慰剂对照试验中，随机选择利培酮、阿立哌唑和奥氮平的患者中风和短暂性缺血发作（包括致命中风）的发生率更高。不能排除其他抗精神药物或其他患者人群的风险增加情况。如果患者存在中风风险因素，应慎用齐拉西酮。本品齐拉西酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者。21. 钠每 mL 齐拉西酮注射用重组溶液含有少于 1mmol（23 mg）的钠。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D2和 5HT2受体的拮抗作用来发挥的。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D2、D3、5-羟色胺 5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1 D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H1受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D2、5HT2A、5HT1 D受体具有拮抗作用，对 5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。齐拉西酮除对多巴胺及 5HT2受体有拮抗作用外，对其他受体有相似的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

口服药代动力学齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。在推荐的临床剂量范围内，多次给药后的药代动力学与剂量成比例，推测多次给药后可能产生蓄积。齐拉西酮主要经肝脏代谢清除，在推荐的临床剂量范围内，平均终末半衰期约为 7 小时。给药后 1-3 天达稳态血药浓度。平均表观系统清除率为 7.5 mL/min/kg。齐拉西酮不太可能对经细胞色素 P450 酶代谢的药物产生代谢干扰作用。

口服齐拉西酮经胃肠道吸收良好，6-8 小时达血浆峰浓度。餐时服用 20 mg，齐拉西酮的绝对生物利用度约为 60%，进餐同服本品，能提高本品的吸收率最高达 2 倍。

齐拉西酮的平均表观分布容积为 1.5L/kg。血浆蛋白结合率大于 99%，主要是与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。在体外研究中，齐拉西酮的血浆蛋白结合率既不会因为华法令和心得安（这两种药物均具有较高的蛋白结合率）的存在而改变，也不会改变这些药物在人血浆内的蛋白结合率。因此，几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用。

齐拉西酮口服给药后被充分代谢，仅少量原形药经尿液（＜1%）和粪便（＜4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径清除并生成四种主要的循环代谢产物：苯丙异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别为 20% 和 66%。血清中原形药物约为 44%。体外人肝细胞组分研究表明，S-甲基-二氢齐拉西酮经两个步骤生成。这些研究显示该代谢产物主要是通过谷胱甘肽介导的化学还原和醛氧化酶介导的酶还原反应及后续由硫醇甲基转移酶介导的甲基化反应而生成。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。体内分泌和代谢研究资料表明，不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 的齐拉西酮经还原代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂的情况尚不清楚。肌肉注射药代动力学

肌肉注射齐拉西酮的生物利用度为 100%。单次肌肉注射给药后，血浆峰浓度通常出现在给药后 60 分钟左右或更早，平均半衰期（T1/2）为 2-5 小时。暴露量与剂量相关，肌肉注射治疗 3 天，几乎没有蓄积。

虽然尚未对肌肉注射齐拉西酮的代谢和清除进行系统性评估，但预期肌肉给药途径不会改变药物的代谢途径。特殊人群肾损伤齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响。连续 8 天给予齐拉西酮，每天两次，每次 20 mg，不同程度肾损伤受试者（n＝27）的药代动力学参数与肾功能正常的受试者相似，说明无需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。齐拉西酮不能通过血液透析清除。齐拉西酮肌肉注射剂尚未在老年患者以及肝脏或肾脏损伤的患者中进行系统性评估。由于环糊精赋形剂需通过肾脏清除，因此肾功能损伤的患者应慎用齐拉西酮肌肉注射剂（见[药理毒理]）。肝损伤齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加；对 13 例具有临床意义的肝硬化受试者（Childs-Pugh 分级为 A 级和 B 级）进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-PughA 级和 B 级受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC0-12分别增加 13% 和 34%。肝硬化患者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。年龄和性别的影响一项 32 例受试者参加的多剂量研究中（治疗 8 天）观察到齐拉西酮的药代动力学在男性和女性之间、老年（＞65 岁）和年轻（18-45 岁）受试者之间均无差异。此外，对照试验的群体药代动力学未发现齐拉西酮药代动力学在年龄或性别方面有临床意义的差异。因此，不建议根据年龄或性别调整剂量。吸烟体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物；吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。

精神分裂症患者的急性激越症状两项短期、双盲试验确立了齐拉西酮肌肉注射剂治疗精神分裂症患者急性激越症状的有效性。受试者被研究者诊为“急性激越”且需肌肉注射抗精神病药物治疗。此外，受试者的 PANSS 量表评分须至少在以下 3 个项目中评分 ≥ 3 分：焦虑、紧张、敌意和兴奋。通过分析行为活动量表（BARS）的曲线下面积（AUC）和临床总体印象（CGI）疾病严重程度量表来评估本品疗效。BARS 是 7 分制量表，分数从 1（很难或不能兴奋）到 7（反应激烈，需要抑制）。大部分患者在基线时的 BARS 评分为 5（表现为活动明显增多[肢体或语言]，经劝导后可以冷静下来），且根据研究者的判断，患者所表现出的激越程度需要接受肌肉注射治疗。几乎没有 BARS 评分大于 5 分的患者，因为大多数严重激越的患者通常无法签署参加上市前临床试验的知情同意书。该两项研究均以 2 mg 为对照剂量，与较高剂量的齐拉西酮肌肉注射剂进行了比较。其中一项研究是为期 1 天的双盲、随机试验（n＝79），齐拉西酮肌肉注射剂的给药剂量为 20 mg 或 2 mg，在 24 小时的研究过程中，最多给药 4 次，给药间隔不少于 4 小时。通过评估 0-4 小时 BARS 量表的 AUC，4 小时和研究终点时 CGI-疾病严重程度量表评分，齐拉西酮肌肉注射剂 20 mg 的疗效优于齐拉西酮肌肉注射剂 2 mg，具有统计学意义。另外一项研究是为期 1 天的双盲、随机试验（n＝117），齐拉西酮肌肉注射剂的给药剂量为 10 mg 或 2 mg，在 24 小时的研究过程中，最多给药 4 次，给药间隔不少于 2 小时。通过评估 0-2 小时 BARS 量表的 AUC，齐拉西酮肌肉注射剂 10 mg 的疗效优于齐拉西酮肌肉注射剂 2 mg，具有统计学意义。应用 CGI-疾病严重程度量表进行评估，两组的疗效差异没有统计学意义。

遗传毒性Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。齐拉西酮小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性。生殖毒性在两个生育力和早期胚胎发育毒性试验中，SD 大鼠经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5-8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力无影响。雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配，未见生育力降低，因此齐拉西酮似乎仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项雄性大鼠 6 个月试验中，经口给药剂量为 200 mg/kg（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 10 倍），未见对睾丸的影响。大鼠于器官发生期或整个妊娠期间经口给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见致畸性，剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性；对发育的无影响剂量为 5 mg/kg/天。在兔于器官发生期经口给予齐拉西酮，30 mg/kg/天剂量时（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 3 倍）可见胎仔结构畸形（室间隔缺损和其他心血管畸形、肾脏改变）发生率增加，尚无证据表明这些发育影响继发于母体毒性；对发育的无影响剂量为 10 mg/kg/天。大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，出生后 4 天存活率降低；剂量为 5 mg/kg/天（以 mg/m2计，相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.2 倍）或更高剂量时，可见子代发育延迟（幼崽体重降低、睁眼延迟）和神经行为功能受损（翻正反射）；对这些影响未确定无影响剂量。致癌性Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠连续 24 个月掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天（大鼠）、50、100、200 mg/kg/天（小鼠）（以 mg/m2计，分别相当于人口服 200 mg/天剂量的 0.1-0.6 倍和 1-5 倍）。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，所有剂量下可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺出现增生性变化，认为是催乳素介导的。小鼠连续 1 个月掺食法给予齐拉西酮 100、200 mg/kg/天，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠连续 5 周掺食法给予致癌性试验所用剂量的齐拉西酮，未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人类用药风险的相关性尚不明确。

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