注射用盐酸万古霉素

本品主要成份为盐酸万古霉素。化学名称：(Sa)-(3 S,6R,7R,22R,23 S,26 S,36R,38aR)-44-[[2-O-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-3-C-甲基-α-L-来苏-己吡喃糖基)-β-D-葡吡喃糖基]氧]-3-(氨基甲酰基甲基)-10,19-二氯-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-十四氢-7,22,28,30,32-五羟基-6-[(2R)-4-甲基-2(甲氨基)戊酰氨基]-2,5,24,38,39-五氧代-22 H-8,11:18,21-二亚乙烯基-23,36-(亚氨基亚甲基)-13,16:31,35-二亚甲基-1 H,16 H-[1,6,9]氧杂二氮杂环十六烷并[4,5-m][10,2,16]-苯并氧杂二氮杂环二十四烷-26-羧酸盐酸盐。

分子式：C66H75Cl2N9O24·HCl分子量：1485.71辅料：甘露醇、氢氧化钠。

0.5 g（50 万单位）（按 C66H75Cl2N9O24计）

本品静脉滴注适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。本品可口服用于艰难梭状芽孢杆菌引起的抗生素相关的伪膜性结肠炎以及葡萄球菌性小肠结肠炎。而注射给药尚未证明对于这两种适应症有效。万古霉素口服对于其他类型的感染无效。

静脉滴注：通常用盐酸万古霉素每天 2 g（效价），可分为每 6 小时 500 mg 或每 12 小时 1 g，每次静滴在 60 分钟以上，可根据年龄、体重、症状适量增减。老年人每 12 小时 500 mg 或每 24 小时 1 g，每次静滴在 60 分钟以上。儿童、婴儿每天 40 mg/kg，分 2-4 次静滴，每次静滴在 60 分钟以上。新生儿每次给药量 10-15 mg/kg，出生一周内的新生儿每 12 小时给药一次，出生一周至一月新生儿每 8 小时给药一次，每次静滴在 60 分钟以上。配制方法为在含有本品 0.5 g 的小瓶中加入 10 mL 注射用水溶解，再以至少 100 mL 的生理盐水或 5% 葡萄糖注射液稀释，静滴时间在 60 分钟以上。配制后的溶液应尽早使用。口服：本品口服给药适用于治疗艰难梭状芽孢杆菌引起的抗生素相关的伪膜性结肠炎以及葡萄球菌性小肠结肠炎。对于其他类型的感染，万古霉素口服无效。常用的成人每日总剂量为 500 mg-2 g，分 3-4 次口服，治疗 7-10 天。儿童每日总剂量为 40 mg/kg 分 3-4 次口服，治疗 7-10 天。每日总剂量不应超过 2 g。所需剂量用 30 mL 水稀释后服用。稀释后的药物亦可加入常用的调味糖浆以改善口感。稀释后的药物也可通过鼻饲管给药。

少儿肾脏处于发育阶段，特别是低出生体重儿、新生儿，其血中药物半衰期延长，血药高浓度持续时间长，所以应监测血药浓度，慎重给药。

1. 休克、过敏样症状（少于 0.1%）：因为可产生休克、过敏样症状（呼吸困难、全身潮红、浮肿等），所以应留心观察，若出现症状则停止给药，采取适当处理措施。2. 急性肾功能不全（0.5%），间质性肾炎（频率不明）：因可出现急性肾功能不全、间质性肾炎等重要的肾功能损害，所以有必要进行定期检查，若出现异常最好停止给药，若必须继续用药，则应减低药量慎重给药。3. 多种血细胞减少（少于 0.1%）、无粒细胞血症、血小板减少（频率不明）：因可出现再障、无粒细胞血症、血小板减少，若发现异常则停止给药，采取适当处理措施。4. 皮肤粘膜综合征（Stevens-Johnson 综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell 综合征）、脱落性皮炎（频率不明）：因可出现皮肤粘膜综合征（Stevens-Johnson 综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell 综合征）、脱落性皮炎，所以应留心观察，若出现此种症状则停止给药，采取适当处理措施。5. 第 8 脑神经损伤（少于 0.1%）：因可出现眩晕、耳鸣、听力低下等第 8 脑神经损伤症状，所以有必要进行听力检查，而且若上述症状出理最好停止给药，若必须继续用药，则应慎重给药。6. 伪膜性结肠炎（频率不明）：因可出现伴有血便的伪膜性结肠炎等严重的肠炎，所以在出现腹痛、腹泻症状时停止给药，采取话当处理措施。7. 肝功能损害、黄疸（频率不明）：因可出现 AST（GOT）、ALT（GPT）、AFP 的上升，黄疸，所以有必要进行定期检查，若出现异常应停止给药，采取适当处理措施。

对本品有既往过敏性休克史的患者禁用。下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：1. 对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史患者。2. 因糖肽类抗生素、替考拉宁或氨基糖苷类抗生素所致耳聋及其他耳聋患者（可使耳聋加重）。

1. 肾功能损害患者（因排泄延迟，药物蓄积所以应监测血中药物浓度慎重给药。参见

）。2. 肝功能损害患者（可加重功能损害）。3. 老年患者（参见

）。4. 低出生体重儿、新生儿（参见

、

）。

基本注意事项1. 本品对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致感染明确有效，但对葡萄球菌肠炎非口服用药，其有效性尚未明确。2. 用药期间希望能监测血药浓度。

1. 快速推注或短时内静滴本药可使组胺释放出现红人综合征（面部、颈躯干红斑性充血、瘙痒等）、低血压等副作用，所以每次静滴应在 60 分钟以上。2. 肾功能损害及老年患者应调节用药量和用药间隔，监测血中药物浓度慎重给药（参见

）。3. 为防止使用本药后产生耐药菌，原则上应明确细菌的敏感性，治疗时应在必要的最小期间内用药使用上的注意。

目前已明确本品与下列注射剂混合使用引起药物变化，所以不能混注。与氨茶碱、5-氟尿嘧啶混合后可引起外观改变，时间延长药物效价可显著降低。

1. 因可引起血栓性静脉炎，所以应十分注意药液的浓度和静滴的速度，再次静滴时应更换静滴部位。2. 药液渗漏于血管外可引起坏死，所以在给药时应慎重，不要渗漏于血管外。

肌肉内注射可伴有疼痛，所以不能肌注。

1. 国外有快速静滴本药引起心跳停止的报道。2. 在一些艰难棱状芽孢杆菌引起的伪膜性结肠炎患者中，口服多剂万古霉素治疗后，有出现具有临床意义的血清药物浓度升高的报告。

万古霉素主要通过抑制细胞壁的生物合成发挥杀菌作用。另外，万古霉素能改变细菌细胞膜的通透性和 RNA 合成。万古霉素与其他抗生素无交叉耐药性。在体外，万古霉素对革兰阴性的芽孢杆菌、分歧杆菌和真菌无活性。在体外，万古霉素和氨基糖苷类抗生素联合应用对金黄色葡萄球菌、牛链球菌、肠球菌、草绿色链球菌具有协同作用。在体外和临床感染中，万古霉素对以下菌属的大多数微生物均有抗菌活性：

类白喉菌肠球菌（如粪肠球菌）葡萄球菌，包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林株）牛链球菌草绿色链球菌已获得以下体外数据，但其临床意义尚不明确：在体外试验中，万古霉素对以下链球菌中大多数菌株（ ≥ 90%）的最小抑菌浓度（MIC） ≤ 1mcg/mL，对以下其他微生物中大多数菌株（ ≥ 90%）的最小抑菌浓度（MIC） ≤ 4mcg/mL。尚未在充分且良好对照的临床试验中证实万古霉素治疗此类细菌所致临床感染的安全性和有效性。

李斯特菌化脓性链球菌肺炎链球菌（包括耐青霉素株）无乳链球菌

放线菌属乳杆菌属

适用时，临床微生物学实验室应提供当地医院和诊所所用抗菌药物体外药敏试验结果的定期累积报告，其中应描述医院和社区获得性病原体的药敏概况。这些报告有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

通常采用定量方法测定抗菌药物的 MIC 值。MIC 值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准试验方法（液体培养基，琼脂/或微稀释法）测定 MIC 值。MIC 值应该根据表 1 中的标准进行判读。

也可采用测量抑菌圈直径的定量法重复估算细菌对抗菌药物的敏感性。应采用标准试验方法测定抑菌圈直径。操作为：用 30mcg 万古霉素浸润纸片皿碟，以检测微生物对万古霉素的敏感性。表 1 提供了平板扩散的折点。表 1. 万古霉素敏感性判读标准a 当 MIC 在 8 至 16mcg/mL 时，进一步应用标准方法测定分离株是否对万古霉素耐药。b 平板应放置 24 小时整，于透射光下观察。测量完全抑制的抑菌圈直径（通过肉眼观察），也包括皿碟的直径。抑菌圈的界应没有明显的、肉眼可见的菌落生长，忽略在抑菌圈边界的，仅可由放大镜下观察到的可能的微小菌落生长。任何在抑菌圈内出现的可辨认的菌落生长均可认为是对万古霉素耐药。位于中介区间的微生物应通过标准稀释法再次测定。c 在应用稀释法时，应测定所有葡萄球菌分离株的敏感性。对万古霉素的检测中，皿碟扩散法的结果是不可信的，因为其不能将金黄色葡萄球菌从中介的分离株中区分开，同时也不能将凝固酶阴性葡萄球菌从万古霉素敏感、万古霉素耐药和中介的分离株中区分开。d 任何金黄色葡萄球菌分离株，如果万古霉素的最小抑菌浓度 ≥ 8mcg/mL 时，应送往参考实验室。e 任何金凝固酶阴性葡萄球菌分离株，如果万古霉素的最小抑菌浓度 ≥ 32mcg/mL 时，应送往参考实验室。f 耐药分离株的罕见发生预先排除了定义为“敏感”的其他分类。对结果提示为非敏感分类的分离株，应确认菌种和万古霉素敏感性检测结果。如果结果可以确认，应送往参考实验室。g 判读标准仅适用于含 2-5% 溶解马血并经阳离子校正的 Mueller-Hinton 肉汤进行的试验。h 判读标准仅适用于含 5% 去纤维蛋白羊血并以 5%CO2孵育的 Mueller-Hinton 琼脂进行的试验。报告结果为敏感（S）时表示，抗菌药在感染部位达到通常可达到的浓度时很可能能够抑制微生物生长。报告为中度敏感（I）则表示结果可疑，如果微生物对替代药物、临床可得药物不够敏感，应该重复检测。此分类意味着在药物生理性浓集的身体部位或高剂量使用该药物时，此类药物具有临床适用性。此分类也提供了一个缓冲地带，以免因细小的未能控制的技术因素导致判读时出现大的偏差。报告结果为耐药（R）表示，抗菌药物即使在感染部位达到通常可达到的浓度，也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。

标准化药敏试验方法需使用实验室控制来监控和确保试验用品、试剂和试验操作人员技术的准确性和精确性。标准万古霉素粉末应得出如表 2 所示的 MIC 值。使用 30mcg 万古需素皿碟的扩散法应达到表 2 的标准。表 2. 万古霉素体外敏感性试验质量控制范围a 检测肠球菌对万古霉素敏感性的质控菌株和判读标准。b 判读标准仅适用于含 2-5% 溶解马血并经阳离子校正的 Mueller-Hinton 肉汤进的试验。皿碟扩散的判读标准仅适用于含 5% 去纤维蛋白羊血并以 5%CO2孵育的 Mueller-Hinton 琼脂进行的试验。c 检测除肺炎链球菌外的链球菌对万古霉素敏感性的质控菌系和判续标准。

为确保药物有效性，避免副作用的产生，对长期使用本药患者、低出生体重儿、新生儿和幼儿、可与引起肾、听力损害的药物（氨基糖苷类抗生素等）联用的用者最好能够监测其血药浓度。静滴结束 1-2 小时后血中浓度为 25-40 μg/mL 最低血药浓度（谷间值，下次给药前值）不要超过 10 μg/mL，有报道指出静滴结束 1-2 小时后血中浓度为 60-80 μg/mL 以上，最低血药浓度持续超过 30 μg/mL 以上，可出现肾、听力损害等副作用。

肾功能损害患者同健康人相比。血中药物浓度的半衰期延长，有必要对其用药量加以修正，从图 1 根据肌酐清除率可计算出给药量的修正值。图 1. 给药量的正常图表血中浓度：（1）健康成年人（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数）表 1. 药代动力参数（健康成人，60 分钟静滴）（测定法：bioassay）（mean）图 2. 血浆中浓度（健康成人，60 分钟静滴）（2）儿童患者（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数）表 2. 药代动力参数（儿童患者，60 分钟静滴）给药量：10 mg（效价）/kg，每日 3-4 次，60 分钟静滴 [测定法：FPIA（荧光偏振测定法）]图 3. 血浆中浓度（儿童患者，60 分钟静滴）（3）低出生体重儿患者（药代动力参数）低出生体重儿，特别是体重 1000 g 以下的超低出生体重儿其半衰期明显延长。表 3. 药代动力参数（低出生体重儿患者，60 分钟静滴）注 1：给药量：15-25 mg（效价）/kg，5 次，60 分钟静滴 非认可的用法用量[本品认可的用法用量：新生儿每次给药量 10-15 mg/Kg，出生一周内的新生儿每 12 小时给药一次，出生一周至一个月新生儿每 8 小时给药一次，每次静滴在 60 分钟以上。] 注 2：二次给药的结果。（4）老年人（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数）表 4. 年龄与肌酐清除率的关系表 5. 药代动力参数（老年人，60 分钟静滴）给药量注 1：10 mg（效价）/kg，60 分钟静滴（平均值） [测定法：FPIA（荧光偏振测定法）] 注 1：非认可的用法用量。[本品认可的用法用量：老年人每 12 小时 500 mg 或每 24 小时 1 g，每次静滴在 60 分钟以上]图 4. 血清中浓度（老年人，60 分钟静滴）（5）肾功能损害患者（静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数）肾功能减弱会伴有半衰期延长。AUC 增高，所以有必要根据肾功能损害的程度调节给药量和给药间隔。图 5. 血清中浓度（肾功能损害患者，60 分钟静滴）表 6. 药代动力参数（肾功能损害患者，60 分钟静滴）给药量：0.5 g（效价），60 分钟静滴 （平均值）[测定法：FPIA（荧光偏振测定法）]

本品能渗透进入骨髓、骨组织、关节炎和腹水中，另外脑膜炎时本品也能渗透进入脑脊液。

静滴后 72 小时 90% 以上本药未经变化从尿中排出，本品的代谢产物不明。

本品主要经肾小球滤过排出，健康成年人以 500 mg（效价）、1.0（效价）（各 n = 6）经 60 分钟静滴后其累积尿中排泄率在静滴结束后 24 小时约为给药量的 85%，静滴后 72 小时为给药量的 90% 以上，总的清除率为 10 mL/min。

血清蛋白结合率：健康成年人以 1.0 g（效价）本品静滴时用离心滤过法测定其血清蛋白结合率为 34.3%。

遗传毒性：在标准试验中未见万古霉素有致突变性。生确雨性：尚未进行万古霉素的生育力研究。致畸研究中，大鼠和兔分别给予相当于人用剂量 5 倍和 3 倍的万古霉素时，未见对胎仔造成伤害。致癌性：尚未进行动物长期研究以评估万古霉素的致癌性。其他毒性：大静脉注射万古霉素 25 mg/kg 给药浓度为 25 mg/mL，给药速度为 13.3 mL/min，出现了低血压和心动过缓。大鼠和小鼠静脉注射万古霉素的中位致死剂量分别为 319 mg/kg 和 400 mg/kg

化学名称为：（Sa）-（3 S，6R，7R，22R，23，26 S，36，38aR）-44-[[2-o-（3-氨基-2，3，6-三脱氧-3-C-甲基-a-L-来苏-己吡喃糖基）-β-D-葡吡喃糖基]氧]-3-（氨基甲酰基甲基）-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氢-7，22，28，30，32-五羟基-6-[（2R）-4-甲基-2-（甲氨基）戊酰氨基]-2，5，24，38，39-五氧代-22 H-8，11：18，21-二亚乙烯基-23，36-（亚氨基亚甲基）-13，16：31，35-二亚甲基-1 H，16 H-[1，6，9]噁二氮杂环十六基[4，5-m][10，2，16]-苯并氧杂二氮杂环二十四素-26-羧酸盐酸盐。分子式 ：C66H75Cl2N9O24·HCl分子量 ：1485.71辅料：维生素C

浙江医药股份有限公司新昌制药厂

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