注射用盐酸伊吡诺司他

核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日修订日期：XXXX 年 XX 月 XX 日注射用盐酸伊吡诺司他说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用。

通用名称：注射用盐酸伊吡诺司他商品名称：贝特琳英文名称：Ifupinostat Hydrochloride for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Yibinuosita

本品的活性成份为盐酸伊吡诺司他化学名称：N-羟基-2-（甲基 （ （2-（6-（甲氨基） 吡啶-3-基）4-吗啉噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）氨基）嘧啶-5-甲酰胺三盐酸盐

分子式：C23H25N9O3S•3HCl分子量：616.95辅料：甘露醇、泊洛沙姆 188、依地酸二钠（供注射用） 。

本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。

本品单药适用于既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤成人患者。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

20.6mg（按 C23H25N9O3S 计）

应当由具有淋巴瘤诊治经验的医师指导下使用。

推荐给药剂量为 18.5mg/m2（按 C23H25N9O3S 计），静脉滴注，连续给药 2周，停药 1 周，共 21 天为 1 个周期，每周期第 1、3、5、8、10、12 天给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

5%葡萄糖注射液是唯一被允许用于溶解注射用盐酸 伊吡诺司他无菌粉末的溶液，严禁使用 0.9%氯化钠注射液和葡萄糖氯化钠注射液溶解。临用前取注射用盐酸伊吡诺司他，每瓶用无菌注射器加入 20ml 5% 葡萄糖注射液，混合溶解，使伊吡诺司他浓度为 1.03mg/ml（按 C23H25N9O3S 计），即得复溶液。根据体表面积计算给药剂量，立即取给药所需的复溶液用 5%葡萄糖注射液混匀稀释至250ml 澄清溶液 （通常伊吡诺司他浓度不应超过0.168mg/ml）。 稀释配伍后药液室温（不超过 25℃）下放置不得超过 2 小时。注射用药品溶液在使用前需检查是否存在不溶性颗粒物。如果发现有颗粒物，则不能使用。

BSA（m2）=√身高(cm) × 体重(kg) 3600⁄本品经静脉滴注给药，应控制在 30± 5分钟内完成给药，给药期间避免同时使用电解质溶液。配制时应避免皮肤与溶液接触， 必须佩戴手套， 采用处理抗肿瘤药物的标准程序。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药、减少剂量和 /或给药频率或永久停药。 注射用盐酸伊吡诺司他剂量调整过程中每次减量或调整对应的剂量水平见表 1。表 1：剂量调整方案剂量水平 剂量（按 C23H25N9O3S 计）起始剂量 18.5mg/m2，每周期第 1、3、5、8、10、12 天给药第 1 次剂量调整 18.5mg/m2，每周期第 1、3、5、8、10 天给药第 2 次剂量调整 18.5mg/m2，每周期第 1、4、8、11 天给药第 3 次剂量调整 12.3mg/m2，每周期第 1、3、5、8、10、12 天给药发生各种不良反应时暂停给药、减少剂量和 /或给药频率或永久停药的具体治疗调整方案请见表 2。需特别关注不良反应管理的详细指南，请参见

。表 2：发生不良反应时推荐的治疗调整方案不良反应 毒性分类*血液学毒性血小板减少血小板计数 25-<50× 109/L（3级）⚫ 维持原剂量⚫ 每周复查血常规血小板计数<25× 109/L（4 级）⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 每周至少两次监测血常规⚫ 调整剂量重新给药**白细胞减少白细胞计数 1.0-<2.0× 109/L（3级 ） 或 淋 巴 细 胞 计 数 0.2-<0.5× 109/L（3 级） 或中性粒细胞计数 0.5-<1.0× 109/L（3 级）⚫ 维持原剂量⚫ 每周复查血常规白细胞计数<1.0× 109/L（4 级）或淋巴细胞计数<0.2× 109/L（4级）或中性粒细胞计数<0.5× 109/L（4 级）⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 每周至少两次监测血常规⚫ 调整剂量重新给药**贫血血红蛋白 80-<100g/L（2 级） ⚫ 维持原剂量⚫ 每周复查血常规血红蛋白<80g/L（3 级）⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 每周至少两次监测血常规⚫ 调整剂量重新给药**其他血液学毒性 ≥4 级⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 调整剂量重新给药**非血液学毒性低钾血症 血钾 3.0-<3.5mmol/L 且无症状（2 级）⚫ 维持原剂量⚫ 补钾治疗⚫ 每周复查血生化血钾<3.0mmol/L（3 级）⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 每周至少两次监测血生化⚫ 调整剂量重新给药**肺炎1-2 级 ⚫ 维持原剂量⚫ 对症治疗≥3 级⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 调整剂量重新给药**其他非血液学毒性 ≥3 级⚫ 暂停给药直至恢复至≤1 级或基线水平⚫ 调整剂量重新给药*** 不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第 5.0 版（NCI-CTCAE V5.0）。** 如果发生不良反应时给药剂量为 12.3mg/m2， 每周期第1、3、5、8、10、12天给药，则终止注射用盐酸伊吡诺司他治疗。特殊人群肝功能不全尚未进行肝功能损害患者的药代动力学研究。轻度肝功能不全（丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）或碱性磷酸酶 （ALP）<2.5 倍 ULN） 患者建议在医生的指导下使用。 目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据。肾功能不全尚未进行肾功能损害患者的药代动力学研究。轻度肾功能不全（血清肌酐<1.5 倍 ULN）患者建议在医生的指导下使用。目前本品尚无针对中度或重度肾功能不全患者的研究数据。老年人建议在医生的指导下使用， 如需使用， 无需剂量调整， 请参见

。儿童目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者的临床数据。

临床试验经验由于临床研究是在不同条件下进行的， 在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。安全性特征总结注射用盐酸伊吡诺司他安全性数据来自 7 项在中国开展的临床试验，共有303 例患者接受了注射用盐酸伊吡诺司他单药或联合治疗， 其中219 例患者接受单药治疗，200 例按推荐用药剂量接受单药治疗，128 例复发或难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者（目标适应症人群）接受推荐用药剂量的单药治疗。303 例患者的中位治疗时间为 2 个周期，137 例（45.2%）患者接受治疗≥3 个周期，45 例（14.9%）患者接受治疗>6 个周期。219 例接受单药治疗患者的中位治疗时间为2 个周期，104 例（47.5%） 患者接受治疗≥3 个周期，40 例（18.3%） 患者接受治疗>6 个周期。常见不良反应表 3 汇总了 303 例接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者的常见不良反应，最常见的不良反应 （≥20%） 为血小板计数降低、 白细胞计数降低、 中性粒细胞计数降低、贫血、低钾血症、淋巴细胞计数降低、恶心、呕吐。在303 例接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者中，66 例（21.8%） 发生严重不良反应， 最常见 （发生率≥1%）的严重不良反应为血小板计数降低（14.9%）、发热（1.7%）和感染性肺炎（1.3%）。47 例（15.5%）发生导致暂停用药的不良反应，最常见（发生率≥1%）的为血小板计数降低、血肌酸磷酸激酶升高、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、 低钾血症。13 例（4.3%） 发生导致剂量下调的不良反应， 最常见（发生率≥1%） 的为血小板计数降低。25 例（8.3%） 发生导致永久停药的不良反应，最常见（发生率≥1%）的为血小板计数降低和天门冬氨酸氨基转移酶升高。表 3 接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者的常见不良反应（发生率≥10%）及≥3 级不良反应系统器官分类首选术语注射用盐酸 伊 吡 诺 司 他单药 + 联合（N=303）任何等级 ≥3 级n（%） n（%）293（96.7） 207（68.3）各类检查 270（89.1） 187（61.7）血小板计数降低 223（73.6） 159（52.5）白细胞计数降低 175（57.8） 54（17.8）中性粒细胞计数降低 173（57.1） 64（21.1）淋巴细胞计数降低 80（26.4） 31（10.2）天门冬氨酸氨基转移酶升高 45（14.9） 5（1.7）血肌酐升高 41（13.5） 0丙氨酸氨基转移酶升高 39（12.9） 2（0.7）血胆红素升高 31（10.2） 4（1.3）代谢及营养类疾病 178（58.7） 30（9.9）低钾血症 92（30.4） 23（7.6）食欲减退 51（16.8） 1（0.3）低白蛋白血症 50（16.5） 0高甘油三酯血症 43（14.2） 3（1.0）低钠血症 35（11.6） 2（0.7）低钙血症 32（10.6） 1（0.3）血液及淋巴系统疾病 166（54.8） 25（8.3）贫血 164（54.1） 25（8.3）胃肠系统疾病 155（51.2） 8（2.6）恶心 74（24.4） 0呕吐 70（23.1） 1（0.3）腹泻 40（13.2） 2（0.7）便秘 32（10.6） 0皮肤及皮下组织类疾病 73（24.1） 3（1.0）皮疹 50（16.5） 1（0.3）全身性疾病及给药部位各种反应 102（33.7） 7（2.3）发热 53（17.5） 2（0.7）乏力 35（11.6） 3（1.0）注 1：按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（根据 NCI CTCAE 5.0分级） 。 所列的不良反应是研究中根据研究者判断为与研究治疗相关的不良事件。注 2：≥2%接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者出现 4 级不良反应，包括血小板计数降低（21.5%）、中性粒细胞计数降低（4.6%）、淋巴细胞计数降低（2.3%）、白细胞计数降低（2.0%）。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤临床试验经验总结以下数据反映了一项中国开展的 128 例复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者接受注射用盐酸伊吡诺司他推荐剂量治疗[18.5mg/m2（按 C23H25N9O3S 计），每周期第 1、3、5、8、10、12 天给药， 以21 天为一个周期]的临床试验情况。 这些患者均为至少经 2 种系统治疗的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者，也包括在上述 303 例患者的安全性分析中。所有 128 例患者的中位治疗时间为3.5 个周期，69 例（53.9%）患者接受治疗≥3 个周期，27 例（21.1%）患者接受治疗>6 个周期。最常见（发生率≥20%）的不良反应为血小板计数降低（96.9%）、中性粒细胞计数降低（75.0%）、白细胞计数降低（73.4%）、贫血（64.1%）、淋巴细胞计数降低 （39.8%） 、 低钾血症 （34.4%） 、 恶心 （24.2%） 、 高甘油三酯血症 （21.9%）、发热（20.3%）和呕吐（20.3%）。严重不良反应发生率为 31.3%，以血小板计数降低（21.1%）最为常见。11 例（8.6%） 发生导致永久停药的不良反应， 最常见 （发生率≥2%） 的为血小板计数降低。特别关注不良反应血小板减少：在接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的 303 例患者中，223 例（73.6%） 发生血小板减少，159 例（52.5%） 发生≥3 级的血小板减少。13 例（4.3%）患者因血小板减少终止用药，7 例（2.3%） 因血小板减少剂量下调，16 例（5.3%）因血小板减少延迟给药。32 例（10.6%） 发生出血事件， 均为1-2 级，9 例（3.0%）进行合并用药，1 例（0.3%）支持性输注血小板。白细胞减少：在接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的 303 例患者中，175 例（57.8%） 发生白细胞减少，54 例（17.8%） 发生≥3 级的白细胞减少。2 例（0.6%）患者因白细胞减少终止用药，4 例（1.3%） 因白细胞减少剂量下调，7 例（2.3%）因白细胞减少延迟给药。未发生发热性中性粒细胞减少症。

对本说明书

项下的活性成份或辅料成份过敏的患者禁用。

血液学毒性在接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者（N=128）中，97 例（75.8%）患者发生了≥3 级血小板计数降低，29 例（22.7%）患者发生了≥3 级白细胞计数降低，43 例（33.6%） 患者发生了≥3 级中性粒细胞计数降低，21 例（16.4%） 发生了≥3 级淋巴细胞计数降低，16 例（12.5%） 患者发生≥3 级贫血。血小板计数降低发生的中位时间为 71 天，持续的中位时间为 12 天。有 40例（31.3%）患者因血小板计数降低导致暂停给药或剂量调整，有 6 例（4.7%）因血小板计数降低而终止给药。 血小板减少发生的可能机制：盐酸伊吡诺司他作为 HDAC/PI3Kα 双靶点抑制剂，可通过对 HDAC 的靶点抑制对巨核细胞分化、成熟过程产生抑制作用， 使巨核细胞释放的血小板减少。 对于正在接受抗血小板或抗凝治疗或先前存在凝血功能障碍病史或血象不佳的患者， 同时接受本品治疗可能会增加出血风险。 所有接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者至少每周期进行 2 次血常规检查，关注血小板计数水平。在治疗的前三个月应更频繁地监测，出现临床指征时增加测定频率。 根据患者血小板减少的情况针对性地进行血小板输注和/或其他临床辅助治疗。出现 3-4 级血小板减少或者伴随出血既往病史患者出现 2 级血小板减少时， 可给予促血小板生长素 （TPO） 或白细胞介素11（IL-11） 治疗， 必要时输注血小板。 同时观察并及时评估患者的出血体征和症状 （可考虑使用预防出血药物） ， 根据严重程度可中断或降低剂量或永久停止本品的使用。 当发生出血事件时可给予酚磺乙胺或白眉蛇毒血凝酶等止血药物。 见

。白细胞减少（白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、发热性中性粒细胞减少症） 发生的中位时间为60.5 天，持续的中位时间为 8 天。因中性粒细胞计数降低、 淋巴细胞计数降低、 白细胞计数降低而延迟给药的患者例数分别为 2 例（1.6%）、2 例（1.6%）、2 例（1.6%）。盐酸伊吡诺司他作为HDAC/PI3Kα 双靶点抑制剂，可能通过对 PI3K 的抑制，阻断 TREM-1 信号通路的传导，从而引起中性粒细胞产生的功能受损；可能通过对 HDAC 的抑制导致淋巴细胞计数减少， 进而导致白细胞计数降低。 对于既往或正在合并使用可导致白细胞减少的药物或先前存在骨髓抑制病史或血象不佳的患者， 同时接受本品治疗时可能会增加感染风险。 所有接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者至少每周期进行 2 次血常规检查，关注白细胞（包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）的计数水平。在治疗的前三个月应更频繁地监测，出现临床指征时增加测定频率。根据患者白细胞 （包括白细胞、中性粒细胞、 淋巴细胞） 减少的情况针对性地进行治疗， 同时观察并及时评估患者是否有继发感染风险。 当出现3-4 级白细胞 （包括白细胞、中性粒细胞、 淋巴细胞） 减少时， 给予粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。如伴有发热，需要预防性给予广谱抗生素， 同时查找感染灶、 血液或体液标本送微生物培养和药敏试验， 确定病原菌后再调整用药。 根据严重程度可中断或降低剂量或永久停止本品的使用。见

。贫血发生的中位时间为 57 天， 持续的中位时间为18 天。 有1 例（0.8%）因贫血导致延迟给药。盐酸伊吡诺司他作为 HDAC/PI3Kα 双靶点抑制剂，可能通过对 HDAC 的抑制，导致 GATA-1 基因的表达下调，继而使红细胞成熟延迟，最终导致贫血。 先前存在贫血病史的患者同时接受本品治疗时可能会增加贫血风险。所有接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者至少每周期进行 2 次血常规检查， 关注红细胞计数、 血红蛋白浓度、 红细胞平均体积等血常规指标。 在治疗的前三个月应更频繁地监测， 出现临床指征时增加测定频率。 根据患者贫血的情况针对性地进行治疗。当出现 3-4 级贫血时，给予重组人促红素注射液治疗，必要时采取输血治疗。 根据严重程度可中断或降低剂量或永久停止本品的使用。见

。低钾血症在接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者（N=128）中，44 例（34.4%）患者发生低钾血症不良反应，11 例（8.6%）发生了≥3 级低钾血症，2 例（1.6%）患者因低钾血症而延迟给药，2 例受试者发生 1 级窦性心动过速和 1 级心电图 ST段异常， 均已痊愈。存在控制不佳的电解质紊乱或存在慢性肾性疾病病史或合并使用已知具有血钾降低作用药物的患者， 同时接受本品治疗时可能会增加低钾血症风险。 所有接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者至少每周期检查 1 次血生化和心电图， 关注血钾水平和心律情况。 在治疗的前三个月应更频繁地监测， 出现临床指征 （如四肢麻木、 乏力、 发作性软瘫、 心电图显示心律异常或传导阻滞等）时应增加测定频率。 根据患者血钾减少的情况针对性地进行补钾治疗。 当出现3-4 级低钾血症时，应立即考虑静脉补钾，同时密切监测心电图和血清钾和其他电解质水平， 积极纠正碱中毒和补镁补钙。 根据严重程度可中断或降低剂量或永久停止本品的使用。见

。肺炎肺炎（包括感染性肺炎、肺部炎症的汇总）发生的中位时间为 39 天，持续的中位时间为 29 天。 在接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者 （N=128） 中， 感染性肺炎的不良反应发生率为 7 例（5.5%），2 例（1.6%） 发生了≥3 级感染性肺炎，因肺炎而终止给药或延迟给药的患者分别有 1 例（0.8%）、1 例（0.8%）。存在肺病史或存在白细胞降低和 /或中性粒细胞计数降低病史或自身免疫性病史或过敏性肺病易感或合并使用已知具有肺毒性作用药物的患者， 同时接受本品治疗时可能会增加肺炎风险。 所有接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者至少每周期进行 2 次血常规检查， 关注白细胞 （包括中性粒细胞、 淋巴细胞） 的计数水平。每周期至少检查一次血生化， 关注C 反应蛋白等感染指标水平。 在治疗的前三个月应更频繁地监测， 出现临床指征时增加测定频率。 无论是否伴有发热， 应迅速识别新的或加重的咳嗽、 缺氧症、 呼吸困难，最大限度降低肺炎的严重程度。 根据患者肺炎症状针对性地进行抗菌、吸氧和 /或其他临床指征的对症治疗。根据严重程度可中断或降低剂量或永久停止本品的使用。见

。糖尿病患者用药由于本品需与 5%的葡萄糖注射液配伍使用，对血糖控制不佳的糖尿病患者可能会产生不利影响。在接受注射用盐酸伊吡诺司他治疗的患者（N=128）中，有13 例（10.2%）患者发生1-2 级高血糖症不良反应。存在血糖控制不佳的糖尿病患者同时接受本品治疗时可能会增加高血糖症风险，在用药过程中需密切监测血糖指标， 出现血糖异常升高时， 根据严重程度可中断或降低剂量或永久停止本品的使用。见

。

避孕育龄女性在接受本品治疗期间以及末次用药后 1 个月内应采取有效避孕措施。 有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后1 个月内应采取有效避孕措施。孕妇尚无妊娠女性使用过本品。 动物实验表明盐酸伊吡诺司他具有胚胎胎儿毒性及致畸胎生殖毒性（参见

）。如果在使用本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在危害。除非经医生评估临床获益大于风险，否则妊娠期间不应使用本品。生育力尚无本品对人类生育力影响的相关数据。 动物实验表明盐酸伊吡诺司他可能会损害雄性生育力（参见

）。除非经医生评估临床获益大于风险，不建议在备孕期间使用本品治疗。哺乳期妇女目前尚不清楚盐酸伊吡诺司他是否会经人乳分泌， 以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。 不能排除本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 2 个月内停止哺乳。

尚未确认盐酸伊吡诺司他在 18 岁以下患者中的安全性与有效性。

本品目前临床试验中≥60 岁老年患者占所有患者数的 39.3%（119/303） 。在<60 岁患者与≥60 岁患者之间，其疗效和安全性未见明显差异。

尚未进行临床药物相互作用研究。其他药物对盐酸伊吡诺司他的影响盐酸伊吡诺司他主要通过肝脏 CYP3A4 酶代谢，主要以代谢物的形式从粪便排出。 在临床上盐酸伊吡诺司他与CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂药物合用时，应当仔细评估联合治疗的获益与风险， 并密切监测不良反应， 必要时适当调整合并用药剂量。盐酸伊吡诺司他是 P-gp 的底物，在临床上盐酸伊吡诺司他与 P-gp转运体强抑制剂或强诱导剂药物合用时，应当仔细评估联合治疗的获益与风险，并密切监测不良反应，必要时适当调整合并用药剂量。盐酸伊吡诺司他对其他药物的影响在临床相关浓度下， 体外代谢试验未见盐酸伊吡诺司他对 CYP1A2、CYP2B6和 CYP3A4 的诱导作用，未见盐酸伊吡诺司他对 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 的明显抑制作用。盐酸伊吡诺司他对多药及毒性化合物外排转运体 MATE2K 有抑制作用，对外排转运体 P-糖蛋白（P-gp） 、 多药及毒性化合物外排转运体MATE1、 外排转运体乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1 和 OATP1B3） 、有机阴离子转运体（OAT1 和OAT3）和有机阳离子转运体 OCT2 无明显抑制作用，在临床上盐酸伊吡诺司他与 MATE2K 底物药物合用时，应当仔细评估联合治疗的获益与风险，并密切监测不良反应，必要时适当调整合并用药剂量。

本品在临床研究中应用的最高剂量为 37mg/m2（按 C23H25N9O3S 计） ，尚未报告过药物过量的病例。 若出现药物过量， 必须立即停止药物的过量使用， 密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学以 18.5mg/m2（按 C23H25N9O3S 计）剂量给药 1 小时后，患者外周血单核细胞（PBMC）中可见乙酰组蛋白 3（AcH3）升高，磷酸化 AKT（pAKT）降低；给药 16 小时后，AKT 和 pAKT 持续降低。提示盐酸伊吡诺司他通过 HDAC 对基因调控，能快速和较持久抑制 HDAC 和 PI3K 活性。在 18.5mg/m2（按 C23H25N9O3S 计）推荐用药剂量下，接受本品单药治疗的肿瘤患者（N=200）中，有 6 例（3.0%）患者出现 1-2 级 QT 间期延长，大多为一过性事件，未经干预治疗均已痊愈。药代动力学盐酸伊吡诺司他在晚期血液肿瘤患者单次给药后，消除半衰期约 1.4-3.1 小时，体内的分布容积大于 100L。在 8.2mg/m2~27.8mg/m2（按 C23H25N9O3S 计）的剂量范围内，盐酸伊吡诺司他体内暴露量随剂量增加而升高， 给药剂量与体内暴露量呈现近似线性关系， 多次给药后无明显的药物蓄积； 在目标治疗剂量下稳态的分布容积为 277.2L，半衰期为 1.88h，最大血药浓度为 723.8ng/mL，暴露量AUC 为 374.5h· ng/mL。盐酸伊吡诺司他在晚期实体瘤患者单次给药后，在目标治疗剂量下盐酸伊吡诺司他的半衰期约 1.4h， 多次给药几乎不存在药物蓄积。 血浆中主要代谢产物为酰胺键水解产物 M1、 脱羟基产物M2、 葡萄糖醛酸结合物M3 和甲基化产物 M11，稳态血浆暴露量分别相当于伊吡诺司他相关总暴露量的 17.8%、13.5%、16.4%和9.0%。尿液中，盐酸伊吡诺司他原形药物和主要代谢物的总占比约为 1%；粪便中，盐酸伊吡诺司他原形药物和主要代谢物的总占比约为 13%。遗传药理学未进行遗传药理学研究。

GBMT-908-P02 研究为一项盐酸 伊吡诺司他 在既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中开展的开放、 多中心、 单臂、II 期中国临床研究。入组的患者为病理证实的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶。 研究排除了原发性中枢神经系统淋巴瘤、 有严重的内科疾病合并有大出血风险、存在活动期严重感染的患者。IIa 期共 35 例患者纳入主要有效性分析， 中位年龄为58 岁 （范围：26-73 岁） ，54.3%为男性，45.7%为女性。74.3%患者的 ECOG 评分为 1 或 2，82.9%患者疾病的临床分期为 III-IV 期，74.3%患者 B 细胞表型为 non-GCB 型。54.3%患者接受过≥3 线治疗，82.9%患者存在≥1 个淋巴结外受累部位，既往治疗表现为难治的患者比率为 94.3%。 关键IIb 期共 80 例患者纳入主要有效性分析， 中位年龄为57 岁（范围：30-75 岁） ，48.8%为男性，51.3%为女性。91.3%患者的 ECOG 评分为 1 或 2，75.0%患者疾病的临床分期为 III-IV 期，67.5%患者 B 细胞表型为non-GCB 型。41.3%患者接受过≥3 线治疗，61.3%患者存在≥1 个淋巴结外受累部位，既往治疗表现为难治的患者比率为 91.3%。IIa 期进行有效性分析的 35 例患者的中位治疗时间为 4 个周期（范围：1-29周期） ，57.1%患者接受了≥3 个周期的药物治疗，25.7%患者接受了6 个周期的药物治疗。IIb 期进行有效性分析的 80 例患者的中位治疗时间为 4 个周期（范围：1-34 周期） ，58.8%患者接受了≥3 个周期的药物治疗，22.5%患者接受了6 个周期的药物治疗。截至 2023 年 07 月 17 日，中位随访持续时间为 19.6 个月。基于独立评估委员会（IRC）评估的关键有效性结果总结见表 4。

表 4：GBMT-908-P02 研究有效性结果（IRC 评估，参照 Lugano 2014 疗效评价标准）有效性结果 IIa 期（N=35）关键 IIb 期（N=80）客观缓解率（ORR）n（%） 15（42.9） 27（33.8）（95%CI） （26.3，60.7） （23.6，45.2）完全缓解 n（%） 4（11.4） 9（11.3）部分缓解 n（%） 11（31.4） 18（22.5）缓解持续时间（DoR）*中位值（月）（95%CI） 14.5（2.9，NA） 4.8（2.8，13.5）6 个月的持续缓解率（ % ）（95%CI） 64.3（29.6，85.2） 43.3（22.7，62.3）12 个 月 的 持 续 缓 解 率 （% ）（95%CI） 64.3（29.6，85.2） 33.0（14.6，52.7）18 个 月 的 持 续 缓 解 率 （% ）（95%CI） 42.9（8.2，75.1） 26.4（9.6，46.9）无进展生存期（PFS）中位值（月）（95%CI） 4.0（1.3，15.8） 2.7（1.5，4.0）6 个月 PFS 率（%）（95%CI） 37.3（19.4，55.3） 23.5（14.1，34.3）总生存期（OS）中位值（月）（95%CI） 19.3（8.0，NA） 8.8（6.5，12.7）12 个月 OS 率（%）（95%CI） 60.2（41.4，74.6） 40.3（29.2，51.0）*基于 Kaplan-Meier 方法估计中位值和生存率。NA：未达到。本研究在新冠疫情期间开展， 作为注射用药品需在医院给药和观察， 受试者停药、退出和评估超窗等因素对研究结果造成一定程度影响，尤其对关键 IIb 期临床试验影响较大。对关键 IIb 期临床试验排除疫情防控最严时段入组受试者后进行敏感性分析，结果总结见表 5。表 5：关键 IIb 期研究排除疫情防控最严时段入组受试者后有效性结果（IRC 评估，参照 Lugano 2014 疗效评价标准）有效性结果 关键 IIb 期（N=44）客观缓解率（ORR）n（%） 24（54.6）（95%CI） （38.9，69.6）完全缓解 n（%） 6（13.6）部分缓解 n（%） 18（40.9）有效性结果 关键 IIb 期（N=44）缓解持续时间（DoR）*中位值（月）（95%CI） 5.9（2.8，14.0）6 个月的持续缓解率（%）（95%CI） 50.0（29.1，67.8）12 个月的持续缓解率（%）（95%CI） 33.3（15.9，51.9）无进展生存期（PFS）中位值（月）（95%CI） 4.1（2.7，6.1）6 个月 PFS 率（%）（95%CI） 37.4（23.3，51.5）总生存期（OS）中位值（月）（95%CI） 12.7（8.5，18.0）12 个月 OS 率（%）（95%CI） 52.1（35.9，66.0）* 基于 Kaplan-Meier 方法估计中位值和生存率。基于单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

药理作用盐酸伊吡诺司他为 HDAC/PI3Kα 双靶点抑制剂，可选择性抑制具有协同作用肿瘤细胞信号传导核心蛋白激酶靶点 PI3K 和表观遗传调控因子 HDAC，破坏肿瘤细胞信号传导和调控网络，从而抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。毒理研究遗传毒性盐酸伊吡诺司他 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性盐酸伊吡诺司他尚未开展生育力与早期胚胎发育试验和围产期毒性试验。在 SD 大鼠和比格犬重复静脉注射给药 14 周的毒性试验中可见生殖系统毒性， 包括睾丸、 附睾、前列腺和精囊腺等多种生殖器官改变。盐酸伊吡诺司他不利于精子生成， 表现为雄性动物的睾丸、 附睾、 前列腺和精囊腺的脏器重量降低，睾丸生精小管萎缩/间质水肿、附睾精液减少和前列腺腺泡扩张，停药 4 周后未见恢复。此外在大鼠静脉注射重复给药 4 周毒性试验中，雌性大鼠给药剂量≥10mg/kg（以体表面积剂量计，约为临床推荐剂量的 16.6 倍）时，可见卵巢变色（与囊肿性黄体出血相关）、重量降低、卵泡变性及阴道上皮浅表空泡化；给药剂量≥25mg/kg（以体表面积剂量计，约为临床推荐剂量的 41.5 倍）时，上述卵巢病变停药后不能完全恢复。大鼠胚胎-胎仔发育毒性探索试验中，SD 大鼠分别于妊娠第 6~17 天每两天 1次静脉注射盐酸伊吡诺司他 4 和 40mg/kg 后， 给药剂量为40mg/kg（以体表面积剂量计， 约为临床推荐剂量的66.7 倍） 时， 可导致母体子宫连胎重、 活胎数、 活胎率降低， 着床后丢失率、 吸收胎数、 吸收胎率、 早期吸收胎数和早期吸收胎率均升高，且早期吸收胎率为 100%，无存活胎仔；给药剂量为4mg/kg（以体表面积剂量计，约为临床推荐剂量的 6.7 倍）时，可导致母体子宫连胎重降低，着床后丢失率、 吸收胎数、 吸收胎率、 早期吸收胎数和早期吸收胎率均升高， 胎仔体重降低，骨骼发育缓慢，骨骼异常率（腰椎分裂、肋骨融合和胸椎分裂发生率）和骨骼变异率 （额外肋长/短、 颈椎不完全骨化、 腰椎多余、 骨盆带不完全骨化、颅骨不完全骨化和胸椎不完全骨化/未骨化发生率）升高。致癌性盐酸伊吡诺司他尚未开展致癌性试验。

遮光，密闭，2~8℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶及注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞， 外加抗生素瓶用铝塑组合盖。1 瓶/小盒× 10小盒/中盒× 48中盒/箱。

24 个月

YBH14692025

国药准字 H202500xx附条件批准上市

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