注射用盐酸依拉环素

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注射用盐酸依拉环素说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：注射用盐酸依拉环素英文名称：Eravacycline Hydrochloride for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Yilahuansu

本品活性成份为盐酸依拉环素。化学名称： [(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(二甲基氨基 )-7-氟代-3,10,12,12a-四羟基 -1,11-二氧-9-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺]二盐酸盐

分子式：C27H31FN4O8·2HCl分子量：631.48辅料：甘露醇、氢氧化钠、盐酸。

本品为淡黄色至橙色冻干块状物。

本品适用于治疗由下列敏感菌株引起的复杂性腹腔感染（ cIAI）成人患者：

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大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、产酸克雷伯菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、咽峡炎链球菌群、产气荚膜梭菌、拟杆菌属和狄氏副拟杆菌（见

和

） 。为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性， 本品仅适用于治疗已确诊或高度怀疑由敏感细菌所致的感染。 如可获得细菌培养和药物敏感性结果， 应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。 在缺乏此类数据的情况下， 当地的流行病学资料和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。

50mg（按 C27H31FN4O8 计）

剂量本品推荐的给药方案为 1 mg/kg，每12 小时一次。 本品静脉输注持续时间约60 分钟。本品用于治疗复杂性腹腔感染时推荐的疗程为 4-14 天。应根据感染严重程度和部位以及患者临床应答情况选择疗程。

特殊人群肝功能损伤患者对于患有重度肝损伤 （Child Pugh C 级） 的患者， 在第1 天给予本品 1 mg/kg每 12 小时一次，然后从第 2 天开始给予本品 1 mg/kg 每 24 小时一次，总疗程为4-14 天。轻度至中度肝损伤（Child Pugh A 级和 Child Pugh B 级）患者无需调整剂量（见

） 。肾功能损伤患者肾损伤患者无需调整剂量（见

） 。与强效细胞色素 P450 同工酶（CYP）3A 诱导剂合用的患者与强效 CYP3A 诱导剂合用时，给予本品 1.5 mg/kg 每 12 小时一次，总疗程3

为 4-14 天。 与弱效或中效CYP3A 诱导剂合用时， 无需调整剂量 （见

和

）

给药方式本品仅用于静脉输注给药。每瓶均为一次性使用。本品是一种无菌黄色至橙色干粉， 以一次性小瓶包装， 在静脉输注前， 必须按下文所述复溶并进一步稀释。 本品不含防腐剂。 必须采用无菌技术进行复溶和稀释，如下所示：1. 应根据患者体重，按 1 mg/kg 实际体重的剂量计算本品的用量。取所需适量小瓶进行复溶，制备静脉输注所需剂量。以 5mL 无菌注射用水或5 mL 注射用氯化钠溶液（0.9%）复溶每支本品小瓶，复溶后将得到 50mg（10 mg/mL）依拉环素（按游离碱计） 。2. 轻轻涡旋小瓶， 直至粉末完全溶解。 应避免振摇或快速移动， 以免产生泡沫。 本品复溶液应为澄清淡黄色至橙色溶液。 如果发现溶液中存在任何不溶性微粒或变浑浊， 请勿使用。 复溶液不能直接注射。 已证明复溶后小瓶中的溶液可在 25℃以下稳定保存 1 小时。如果小瓶中的复溶液未在 1 小时内置于输液袋中稀释，则必须丢弃复溶小瓶内容物。3. 在静脉输注前， 以注射用氯化钠溶液 （0.9%） 在输液袋中将本品复溶液进一步稀释至目标浓度 0.3 mg/mL 进行静脉输注。 稀释复溶液时， 从每瓶中抽取全部或部分复溶液并将其加至输液袋中，得到目标浓度为 0.3mg/mL（范围：0.2-0.6 mg/mL）的输注液。请勿振摇输液袋。4. 稀释液必须在 24 小时内（25℃以下）或者在 10 天内（2-8℃）输注。复溶及稀释后的本品输注液不得冷冻。5. 使用前目视检查本品稀释液是否存在不溶性微粒以及是否变色 （本品输注液应为澄清淡黄色至橙色溶液） 。将未使用的复溶和稀释液丢弃。本品稀释液在大约 60 分钟内经静脉输注给药。本品可经专用通道或 Y 型留置针静脉输注。如果使用相同静脉通道连续输注多种药物，在输注本品前后应以注射用氯化钠溶液（0.9%）冲洗静脉通道。

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配伍本品可与注射用氯化钠溶液 （0.9%） 相容。 尚未确定本品与其他药物和输注液的相容性。本品不得与其他药物混合，也不得添加至含其他药物的溶液中。

以下具有临床意义的不良反应的详细讨论见

● 超敏反应（见

）● 牙齿变色（见

）● 抑制骨骼生长（见

）● 艰难梭菌相关性腹泻（见

）● 四环素类不良反应（见

）临床试验由于临床试验是在差异很大的不同条件下开展的， 所以不能将不同药物在临床试验中的不良反应发生率直接进行比较， 且临床试验中的发生率也不能反映临床实践中的发生率。在成人复杂性腹腔感染 （cIAI） 中开展的3 项阳性对照临床试验对本品进行了评价。 这些试验包括两项III 期试验和一项 II 期试验。III 期试验入组了 520 例接受本品治疗的患者和 517 例接受对照抗菌药物 （厄他培南或美罗培南） 治疗的患者。本品治疗患者的中位年龄为 56 岁，年龄范围为 18-93 岁；≥65 岁患者占30%。本品治疗患者以男性（57%）和白人（98%）为主。本品治疗人群中肥胖患者（BMI≥30 kg/m2）占 31%，基线时存在中度至重度肾损伤（肌酐清除率计算值为 15 至<60 mL/min ）的患者占 8%。在这些试验中基线时有 66 例（13%）患有中度肝损伤（Child Pugh B级） ；将发生重度肝损伤（Child Pugh C级）的患者排除在试验之外。导致停药的不良反应2%（11/520）接受本品治疗的患者和 2%（11/517）接受对照药物治疗的患者因不良反应导致治疗中止。 导致本品停药的最常见的不良反应与胃肠系统疾病5

有关。最常见的不良反应在接受本品的患者中发生率≥3%的不良反应包括输液部位反应、恶心和呕吐。表 1 列出了在复杂性腹腔感染 （cIAI）III 期临床试验中， 接受本品治疗的患者中，发生率≥1%且高于对照组的不良反应。在 II 期 cIAI 临床试验中观察到了相似的不良反应特征。6

表 1. III 期 cIAI 试验中接受本品治疗患者报告的发生率≥1%的不良反应不良反应本品 aN = 520n（%）对照药 bN = 517n（%）输液部位反应 c 40 (7.7) 10 (1.9)恶心 34 (6.5) 3 (0.6)呕吐 19 (3.7) 13 (2.5)腹泻 12 (2.3) 8 (1.5)低血压 7 (1.3) 2 (0.4)伤口裂开 7 (1.3) 1 (0.2)a 本品剂量为每 12 小时静脉输注 1 mg/kg。b 对照药包括厄他培南 1 g 每 24 小时静脉给药一次和美罗培南 1 g 每 8 小时静脉给药一次。c 输液部位反应包括： 导管/血管穿刺部位疼痛、 输液部位渗出、 输液部位感觉减退、输液/注射部位静脉炎、输液部位血栓形成、注射部位/血管穿刺部位红斑、静脉炎、浅表静脉炎、血栓性静脉炎和血管穿刺部位肿胀。本品的其他不良反应在 III 期临床试验中，接受本品治疗的患者报告了以下发生率低于 1%的不

心脏疾病：心悸胃肠系统：急性胰腺炎、胰腺坏死全身性疾病及给药部位各种反应：胸痛免疫系统疾病：超敏反应实验室检查： 淀粉酶升高、 脂肪酶升高、 丙氨酸氨基转移酶升高、 活化部分凝血活酶时间延长、肾脏肌酐清除率降低、γ-谷氨酰转移酶升高、白细胞计数降低、中性粒细胞减少症代谢及营养类疾病：低钙血症神经系统疾病：头晕、味觉障碍精神病类：焦虑、失眠、抑郁呼吸系统、胸及纵隔：胸腔积液、呼吸困难皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、多汗症

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已知对依拉环素、 四环素类抗菌药物、 或本品中任何辅料过敏者禁用 （见

） 。

超敏反应本品治疗患者曾报告危及生命的超敏反应（速发过敏反应） 。本品是其他四环素类抗菌药物的结构类似物， 故应禁用于已知对四环素类抗菌药物过敏者。 如果发生过敏反应，应停用本品。牙齿变色和齿釉质发育不全牙齿发育期 （妊娠晚期， 婴儿期和8 岁以下儿童） 使用本品可能导致永久性牙齿变色（黄灰棕色） 。在长期使用四环素类药物时该不良反应更为常见，但在重复短期用药后也观察到了该不良反应。 四环素类药物也曾报告牙釉质发育不全。应告知患者如在妊娠中期或妊娠晚期使用本品会对胎儿造成潜在风险 （见

和

） 。抑制骨骼生长在妊娠中期和妊娠晚期、 婴儿期和8 岁以下儿童中使用本品可能导致可逆性骨骼生长抑制。 所有四环素均可在任何骨形成组织中形成稳定的钙络合物。 在每6 小时口服 25 mg/kg 四环素的早产儿中观察到腓骨生长速率下降。上述反应在停药后显示可逆。 应告知患者如在妊娠中期或妊娠晚期使用本品会对胎儿造成潜在风险（见

和

） 。8

艰难梭菌相关性腹泻几乎在所有抗菌药物治疗期间均曾报告艰难梭菌相关性腹泻（ CDAD） ，其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，从而导致艰难梭菌过度生长。艰难梭菌可产生毒素 A 和毒素 B，进而导致发展为 CDAD。产剧毒艰难梭菌菌株可导致发病率和死亡率增加， 此类感染通常对抗菌治疗无效， 可能需要行结肠切除术。 对于使用抗菌药物后发生腹泻的患者， 必须考虑CDAD 的可能性。由于曾有抗菌药物治疗后 2 个月发生 CDAD 的病例报告，故需要详细病史。若疑似或确诊为 CDAD， 可能需要停用目前正在使用的不针对艰难梭菌的抗菌药物。 应根据临床指征进行适当的补液、维持电解质平衡和补充蛋白质， 给予针对难辨梭菌的抗菌药物治疗，并进行外科手术评估。四环素类不良反应本品是四环菌素类抗菌药物的结构类似物， 可能产生相似的不良反应。 其他四环菌素类抗菌药物治疗患者中曾报告的不良反应包括光敏感性、 假性脑瘤以及抗同化作用（导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒、高磷血症、胰腺炎和肝功能检查异常） ；本品治疗期间也可能发生上述反应。如果怀疑发生任何上述不良反应，应停用本品。输液部位反应本品通过静脉输注给药， 输注时间约为1 小时， 以最大限度降低输液部位反应风险。 在临床试验中， 本品静脉给药后观察到输液部位红斑、 疼痛/压痛、 静脉炎和血栓性静脉炎。 若发生严重反应， 应停用本品， 直至建立新的静脉通路部位。为减少输液部位反应并降低其严重程度而采取的其他措施包括降低本品输注速率和/或浓度。胰腺炎本品和其他四环素类抗生素曾报告胰腺炎， 部分病例为重度。 如怀疑出现胰腺炎，应停用本品。9

与强效CYP3A4诱导剂合用诱导CYP3A4的药物预期会增加依拉环素的代谢速率和程度。 CYP3A4诱导剂的效应具有时间依赖性， 在用药后可能需要至少2周才能达到最大效应。 相反，在停药后CYP3A4诱导作用可能需要至少2周时间才会下降。 与强效CYP3A4诱导剂（如苯巴比妥、利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草）合用预期会降低依拉环素的作用。重度肝损伤患者在重度肝损伤 （Child-Pugh C 级） 患者中暴露量可能增加， 因此应监测此类患者的不良反应， 特别是当这些患者肥胖和/或还正在接受强效 CYP3A 抑制剂治疗时，此时的暴露量可能进一步增加。临床数据的局限性在本品复杂性腹腔感染的临床试验中未入组免疫力受损患者，大多数患者（80%） 在基线时的APACHE II 评分<10；5.4%患者在基线时并发菌血症；34%患者患有复杂性阑尾炎。微生物过度生长的可能使用本品可能会导致非敏感生物 （包括真菌） 的过度生长。 如发生此类感染应停用本品并给予适当治疗。耐药菌产生在未证实或强烈怀疑细菌感染的条件下处方本品不太可能为患者提供获益，反而会增加耐药菌产生风险。尿路感染使用限制本品境外开展的两项随机、 双盲、 阳性对照临床试验未能证明本品治疗复杂性尿路感染的有效性。因此，本品不适用于治疗复杂性尿路感染。10

对驾驶和操作机器能力的影响服用本品可能出现头晕， 这可能稍微影响驾驶和使用机器的能力 （见

） 。

孕妇与其他四环素类抗菌药物相同， 当在人类妊娠中期和妊娠晚期使用本品时可引起乳牙变色和可逆性的骨骼生长抑制（见

和

） 。本品在孕妇中的用药数据有限， 不足以确定是否存在药物相关性重大出生缺陷和流产风险。 动物研究表明依拉环素可穿过胎盘并出现在胎仔血中； 当在器官发生期分别对大鼠和兔给予大约是临床暴露量 （基于AUC）3 倍和 2.8 倍的剂量时引起骨化减少、胎儿体重下降和/或着床后丢失增加。尚不清楚目标人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险估计值。 所有妊娠均有出生缺陷、 流产或其他不良结局的背景风险。 在美国普通人群中， 临床上认定的孕妇重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为 2-4%和 15-20%。哺乳尚不清楚本品是否会排泄至人乳汁中。 依拉环素 （及其代谢物） 可通过哺乳期大鼠乳汁分泌。 四环素类抗生素可排泄至人乳汁中； 但母乳喂养婴儿对四环素类抗生素 （包括依拉环素） 的吸收程度尚不明确。 没有关于本品对母乳喂养婴儿或产奶量影响的数据。 还有其他抗菌药物可用于治疗哺乳期妇女的复杂性腹腔感染，且使用本品发生严重不良反应（包括牙齿变色和抑制骨骼生长）的可能性，因此建议患者在本品治疗期间和末次给药后 4 天 （基于半衰期） 不要进行母乳喂养。生育力根据动物研究结果， 本品可能导致排精减少和精子成熟受损， 从而造成精子形态异常和活力降低。 在大鼠中， 上述影响可逆。 尚未研究本品对男性生育力的长期影响（见

） 。

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尚未确立在18岁以下儿童及青少年中的有效性和安全性。考虑到四环素类药物的不良反应 （包括本品对牙齿发育和骨骼生长的不良影响） ，不建议将本品用于8岁以下的儿童患者（见

）。

在III期临床试验中接受本品治疗的所有复杂性腹腔感染患者（n = 520）中，158例患者≥65岁，其中59例≥75岁。上述患者与较年轻患者相比，在总体安全性或有效性上未见差异。在依拉环素群体PK分析中，没有发现依拉环素的药代动力学特征存在基于年龄的有临床意义的差异（见

） 。

强效 CYP3A 诱导剂对本品的影响与强效 CYP3A 诱导剂合用会降低依拉环素的暴露量，这可能会降低本品的有效性（见

） 。在与强效CYP3A 诱导剂合用的患者中应增加本品剂量（见

） 。抗凝血药已有研究显示四环素会抑制血浆凝血酶原活性， 因此接受抗凝治疗的患者可能需要下调抗凝剂剂量。

临床试验中尚未报告用药过量事件。 若怀疑发生用药过量， 应停用本品， 并监测不良反应。预计血液透析不能显著清除本品（见

） 。12

复杂性腹腔感染

共有 1041 例复杂性腹腔感染（cIAI）住院成人患者入组两项 III 期、随机、双 盲 、 阳 性 对 照 、 多 国 、 多 中 心 试 验 （ 试 验 1[NCT01844856] 和 试 验 2[NCT02784704]） 。上述研究对本品（1 mg/kg，q12h 静脉输注）与阳性对照药厄他培南（1 g，q24h）或美罗培南（1 g，q8h）进行了比较，疗程为4-14 天。复杂性腹腔感染包括： 阑尾炎、 胆囊炎、 憩室炎、 胃/十二指肠穿孔、 腹腔内脓肿、 肠穿孔和腹膜炎。两项试验的微生物学意向性治疗 （micro-ITT） 人群包括846 例患者， 均为至少具有 1 种基线腹腔内病原菌的患者。 试验1 和试验 2 中的人群相似。 中位年龄为 56 岁，56%的受试者为男性。大多数患者（95%）来自欧洲、5%来自美国。最常见的原发 cIAI 诊断为腹腔内脓肿，出现在 60%的患者中。8%的患者基线存在菌血症。临床治愈定义为在随机化后 25 至 31 天的疗效判定 （TOC） 访视中目标感染的体征或症状完全消退或显著改善。 外科裁定委员会将对选定的临床反应进行审核。表 2 列出了 micro-ITT 人群的临床治愈率。在 TOC 访视时选定的病原体的临床治愈率见表 3。表 2. III 期 cIAI 临床试验中的 TOC 时临床治愈率，Micro-ITT 人群试验 1 试验 2本品 aN = 220n (%)厄他培南 bN = 226n (%)本品 aN = 195n (%)美罗培南 cN = 205n (%)临床治愈 191 (86.8) 198 (87.6) 177 (90.8) 187 (91.2)差异（95% CI）d -0.80 (-7.1, 5.5) -0.5 (-6.3, 5.3)缩略语：CI = 置信区间；IV = 静脉内；micro-ITT = 至少有 1 种引起 cIAI 的基线细菌性病原体， 并且试验药物对其中至少1 种病原体具有体外抗菌活性的所有随机化受试者；N = micro-ITT 人群中的受试者人数；n = 根据外科裁定委员会的评估结果（如适用）确定为临床治愈特定类别的受试者人数；TOC =疗13

效判定。a 本品剂量为 1 mg/kg IV 输注 每 12 小时一次。b 厄他培南剂量为 1 g IV 输注每 24 小时一次。c 美罗培南剂量为 1 g IV 输注每 8 小时一次。d 治疗差异 = 临床治愈率差异（依拉环素组-厄他培南或美罗培南组） 。使用非校正 Miettinen-Nurminen 法计算置信区间。

表 3. 合并的 III 期 cIAI 临床试验中按照选定的基线病原体列出 TOC 时临床治愈率，Micro-ITT 人群病原体本品 aN = 415n/N1（%）对照药 bN = 431n/N1（%）肠杆菌科 271/314 (86.3) 289/325 (88.9)弗劳地枸橼酸杆菌 19/22 (86.4) 8/10 (80.0)阴沟肠杆菌复合菌 17/21 (81.0) 23/24 (95.8)大肠埃希菌 220/253 (87.0) 237/266 (89.1)产酸克雷伯菌 14/15 (93.3) 16/19 (84.2)肺炎克雷伯菌 37/39 (94.9) 42/50 (84.0)粪肠球菌 45/54 (83.3) 47/54 (87.0)屎肠球菌 38/45 (84.4) 48/53 (90.6)金黄色葡萄球菌 24/24 (100.0) 12/14 (85.7)咽峡炎链球菌群 c 79/92 (85.9) 50/59 (84.7)厌氧菌 d 186/215 (86.5) 194/214 (90.7)缩略语：IV =静脉内；N = micro-ITT 人群中的受试者人数；N1 =具有特定病原体的受试者人数；n =在 TOC 访视中判断为临床治愈的受试者人数。百分比计算方法为：100×（n/N1）；TOC = 治愈检查。a 本品剂量为 1 mg/kg IV 输注 每 12 小时一次。b 对照药包括厄他培南 1 g IV 给药 每 24 小时一次和美罗培南 1 g IV 给药每 8 小时一次。c 包括咽峡炎链球菌、星座链球菌和中间链球菌d 包括粪拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭状杆菌和狄氏副拟杆菌。

心脏电生理学在60例健康成人受试者中开展的I期随机、 安慰剂和阳性对照、 双盲、 单次给药、 交叉全面QTc研究评价了本品对QTc间期的影响。 在以1.5 mg/kg单次给药 （1.5倍最大批准推荐剂量）时，本品未导致QT间期发生任何有临床意义的延长。

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药理作用作用机制依拉环素是一种氟环素类抗菌药物，属于四环素类抗菌药物。依拉环素通过与 30S 核糖体亚基结合，阻止氨基酸残基整合入正在延长的肽链，从而干扰细菌蛋白质的合成。通常，依拉环素对革兰阳性菌（例如金黄色葡萄球菌和粪肠球菌）具有抑菌作用；但已证实其对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的某些菌株也具有体外杀菌活性。耐药性依拉环素在某些细菌中的耐药性与上调、 非特异性的内在多重耐药 （MDR）外排， 以及对靶点[例如 16s rRNA 或某些 30S 核糖体蛋白 （例如S10）]的修饰相关。依拉环素的 C7 和 C9 取代在天然或半合成四环素类抗生素中并不存在，该取代方式可影响微生物学活性，包括对表达某些四环素类特异性耐药机制 [即tet(A)、tet(B)和 tet(K)介导的外排，tet(M)和 tet(Q)介导的核糖体保护]的革兰阳性菌株和革兰阴性菌株的体外抗菌活性。已有研究证明，依拉环素对存在特定 β-内酰胺酶的肠杆菌科具有体外抗菌活性，包括超广谱 β-内酰胺酶和 AmpC。然而，有些产 β-内酰胺酶的分离菌株可能通过其他耐药机制对依拉环素产生耐药。在 4 倍依拉环素最低抑菌浓度 （MIC） 水平，受试革兰阳性菌的总体自发突变率为 10-10 至 10-9。 对革兰阴性菌进行多步传代选择， 分别使依拉环素对1 株大肠埃希菌分离株和 1 株肺炎克雷伯菌分离株的 MIC 增加 16 至 32 倍。在 4 倍依拉环素 MIC 水平，肺炎克雷伯菌的自发突变率为 10-8 至 10-7。与其他抗菌药物的相互作用在体外研究中， 尚未证明依拉环素与其他常用于适应症相关病原体的抗菌药物之间具有拮抗作用。抗菌活性在体外试验和临床感染中，依拉环素已显示对下列细菌的大多数分离株有15

需氧菌革兰阳性菌● 粪肠球菌● 屎肠球菌● 金黄色葡萄球菌● 咽峡炎链球菌群革兰阴性菌● 弗劳地枸橼酸杆菌● 阴沟肠杆菌● 大肠埃希菌● 产酸克雷伯菌● 肺炎克雷伯菌厌氧菌革兰阳性菌● 产气荚膜梭菌革兰阴性菌● 粪拟杆菌● 脆弱拟杆菌● 卵形拟杆菌● 多形拟杆菌● 单形拟杆菌● 普通拟杆菌● 狄氏副拟杆菌已有以下体外研究数据，但其临床意义尚不清楚。这些细菌中至少 90%菌株的体外 MIC 低于或等于依拉环素对类似菌属或微生物群的敏感性折点。但是，尚未在充分和严格对照的临床试验中验证依拉环素治疗这些细菌引起感染的临床有效性。需氧菌16

革兰阳性菌● 唾液链球菌组革兰阴性菌● 克氏枸橼酸杆菌● 产气肠杆菌药代动力学/药效关系研究表明 AUC/MIC 是依拉环素活性的最佳预测指标。 基于在临床研究中观察到的平缓的暴露-效应关系，推荐剂量方案下依拉环素的暴露量似乎处于暴露-效应曲线的平台期。药敏试验方法在可能时，临床微生物学实验室应该为临床医生提供关于医院获得性及社区获得性病原菌的药敏概况的定期报告，此报告应当是当地医院及执业地区所用抗菌药物体外药敏试验结果的总结。这些报告有助于临床医生选择用于治疗的抗菌药物。稀释法通常采用定量方法测定抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）值。MIC 值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准化测试方法（肉汤稀释法和/或琼脂稀释法或微量稀释法）确定 MIC 值。MIC 值应该根据表 4 中的标准进行判读。扩散法也可采用测量抑菌圈直径的定量法重复估算细菌对抗菌药物的敏感性。通过抑菌圈直径可估算细菌对抗菌药物的敏感性。应采用标准化测试方法测定抑菌圈尺寸。此操作使用 20 μg 依拉环素浸渍纸片以检测微生物对依拉环素的敏感性。纸片法判读标准见表 4。厌氧菌由于肉汤稀释法的质控参数尚未确立，依拉环素厌氧菌药敏试验应该采用琼脂稀释法进行。表 4. 依拉环素药敏试验结果判读标准致病菌 最低抑菌浓度（µg/mL） 纸片扩散法直径（mm）S I R S I R17

肠杆菌科细菌 a ≤0.5 - - ≥15 - -金黄色葡萄球菌 ≤0.06 - - - - -粪肠球菌和屎肠球菌 ≤0.06 - - - - -咽峡炎链球菌群 b ≤0.06 - - - - -厌氧菌 c ≤0.5 - - - - -S=敏感；I=中介；R=耐药a 研究证明对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌和肺炎克雷伯菌有临床疗效。b 研究证明对咽峡炎链球菌、星座链球菌和中间链球菌有临床疗效。c 研究证明对产气荚膜梭菌、狄氏副拟杆菌、粪拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌和普通拟杆菌有临床疗效。报告结果为 “敏感 （S）” 时， 表示如果抗菌药物在感染部位达到通常浓度时，可能会抑制病原体的生长。报告结果为“中介（I）”时，表示细菌引起的感染仅在应用高剂量抗菌药物时有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩的部位或体液（如尿、胆汁、肠腔等）中时才被抑制，这种细菌对抗菌药物仅呈中度敏感。报告结果为 “耐药 （R）” 时， 表示即使抗菌药物在感染部位达到通常浓度， 也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。质量控制标准化药敏试验程序需要采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用材料和试剂的准确性和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准依拉环素粉末应能提供以下表 5 所示的 MIC 值范围。采用 20μg 依拉环素纸片的扩散法应该达到表 5 所示的标准。表 5. 依拉环素药敏试验可接受的质量控制范围质控菌株 MIC（μg/ml） 纸片扩散抑菌圈直径（mm）大肠埃希菌 ATCC 25922 0.016-0.12 16-23金黄色葡萄球菌 ATCC 25923 - 19-26金黄色葡萄球菌 ATCC 29213 0.016-0.12 -肺炎链球菌 ATCC 49619 0.004-0.03a 23-30b铜绿假单胞菌 ATCC 27853 2-16 -粪肠球菌 ATCC 29212 0.016-0.06 -流感嗜血杆菌 ATCC 49247 0.06-0.5 a -脆弱拟杆菌 ATCC 25285c 0.06-0.25 -多形拟杆菌 ATCC 29741c 0.12-1 -艰难梭菌 ATCC 700057c 0.06-0.25 -18

A TCC = 美国标准菌库a 肉汤稀释法b 肺炎链球菌 A TCC 49619用于所有链球菌属的纸片扩散法质控c 琼脂稀释法毒理研究遗传毒性依拉环素体外哺乳动物细胞突变试验、 体外染色体断裂试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性在静脉给予接近临床剂量 0.65mg/kg/天 （基于一项单独试验中确定的AUC，约为临床暴露量的 1.5 倍）的依拉环素后，未见对雄性大鼠的交配或生育力产生影响；但在更高剂量下可见对雄性生育力和精子发生的不良影响，在 70 天恢复期（1 个生精周期）后至少部分可逆。在睾丸影响（排精和精子成熟受损）的同时观察到精子计数降低、精子形态异常和精子活力降低 。在静脉给予接近临床剂量 3.2 mg/kg/天 （基于在未交配雌性动物中进行的一项单独试验中确定的AUC，约为临床暴露量的 18 倍）的依拉环素后，未见对雌性大鼠的交配或生育力产生不良影响。在大鼠一般毒理学试验中可见精子计数下降， 以及睾丸和附睾中与依拉环素相关的损伤，这些变化均是可逆的。这些发现是四环素类化合物的预期效应。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔于器官发生期（大鼠妊娠第 7-17 天和兔妊娠第 7-19 天） 分别给予依拉环素约为临床暴露量的3 倍和 2.8 倍时， 未见与给药相关的影响。 在更高剂量[大鼠和兔的暴露量 （以AUC 计） 分别约为临床暴露量的 8.6 倍和 6.3 倍]下， 在两种动物种属中均观察到对胎仔的影响， 包括着床后丢失增加、胎仔体重降低和骨骼骨化延迟，在兔中还观察到胎仔吸收。大鼠围产期毒性试验中， 母鼠静脉给药后， 依拉环素可透过胎盘并进入胎仔血浆中。 该项试验中大体解剖未见畸形， 但幼仔体重在早期出现降低， 随后则与对照组相当， 且死产或在哺乳期间幼仔死亡未见明显增加。 产自10mg/kg/天剂量组母鼠并继续进行生育力研究的 F1 代雄鼠在出生后大约 111 天可见睾丸和附睾重量下降，这可能至少部分与该组体重较低有关。四环素可透过胎盘进入胎仔组织中， 可能对发育中的胎仔产生毒性作用 （通19

吸收在单次静脉给药后，在 1-3 mg/kg（批准剂量的 3 倍）剂量范围内，依拉环素的 AUC 和 Cmax 随剂量近似成比例增加。健康成人中， 依拉环素1 mg/kg 静脉输注 （大约60 分钟） 每12 小时单次或多次给药后的平均暴露量见表 6。以 1 mg/kg 的剂量每 12 小时一次接受静脉给药后，蓄积率约为 45%。表 6. 健康成人接受单次和多次静脉给药后的平均 （%CV） 依拉环素血浆暴露量暴露量[算术平均值（%CV）]Cmax（ng/mL） AUC0-12（ng∙h/mL）第 1 天 2125 (15) 4305 (14)a第 10 天 1825 (16) 6309 (15)b缩略语：Cmax =观测血浆峰浓度，CV =变异系数；AUC0-12 =0-12 小时的血浆浓度-时间曲线下面积。a 第 1 天 AUC 等于依拉环素首次给药后的 AUC0-12。b 第10天AUC等于稳态AUC0-12。分布20

依拉环素与人血浆蛋白的结合率随血浆浓度升高而增加，在 100-10,000ng/mL 的浓度范围内，结合率为 79%-90%。稳态分布容积约为 321 L。代谢依拉环素主要通过 CYP3A4 和 FMO 介导的氧化进行代谢。排泄平均消除半衰期为 20 小时。在放射性标记依拉环素 60 mg 单次静脉给药后分别约有 34%和 47%剂量以原形依拉环素（尿液中 20%和粪便中 17%）及代谢物形式经尿液和粪便排出。特殊人群肾功能损伤患者与健康受试者相比，终末期肾病（ESRD）受试者依拉环素 Cmax 几何最小二乘平均值增加 8.8%（90% CI ：-19.4，45.2），AUC0-inf 几何最小二乘平均值减少4.0%（90% CI：-14.0，12.3）。肝功能损伤患者与健康受试者相比，轻度（Child-Pugh A 级） 、中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤受试者的依拉环素 Cmax 分别升高 13.9%、16.3%和19.7%， AUC0-inf 分别升高 22.9%、37.9%和 110.3%。年龄、性别或种族对药代动力学的作用未观察到基于年龄 （18-86 岁） 、 性别或种族因素所致的具有临床意义的依拉环素药代动力学差异。药物相互作用研究临床研究与利福平 （强效CYP3A4/3A5 诱导剂） 合用时， 依拉环素的AUC 降低 35%，清除率升高 54%。与伊曲康唑 （强效CYP3A 抑制剂） 合用时， 依拉环素的Cmax 升高 5%，AUC升高 32%，以及依拉环素的清除率降低 32%。体外研究依拉环素并非 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 或 3A4/5 的抑制剂。依拉环素不是 CYP1A2、2B6 或 3A4 的诱导剂。21

依拉环素不是 P-糖蛋白（P-gp） 、乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 、胆盐输出泵（BSEP） 、 有机阴离子转运肽 （OA TP）1B1、OATP1B3、 有机离子转运体 （OA T）1、OA T3、OCT1、OCT2、多药及毒素外排转运（蛋白） （MA TE）1 或 MA TE2-K 转运蛋白的底物。依拉环素并非 BCRP、BSEP、OA TP1B1、OA TP1B3、OA T1、OA T3、OCT1、OCT2、MA TE1或 MA TE2-K 等转运体的抑制剂。

2～8℃保存。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、 注射制剂用氯化丁基橡胶塞；1 瓶/盒，12 瓶/盒。

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JX20230013

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名称：云顶新耀医药科技有限公司22

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